Dislipidemia aterogénica

lat. dyslipidaemia atherogenes

en. atherogenic dyslipidemia

DefiniciónArriba

La dislipidemia aterogénica se caracteriza por la coexistencia de niveles elevados de TG, niveles bajos de C-HDL y partículas LDL anormales (las llamadas LDL pequeñas y densas), por lo que también se le denomina tríada lipídica. El nivel de TG aumenta de moderado a alto (1,7-5,6 mmol/l [200-500 mg/dl]), a expensas del aumento del nivel de VLDL–TG.

Según las guías europeas, el aumento del riesgo cardiovascular está asociado a:

1) niveles de TG ≥1,7 mmol/l (150 mg/dl)

2) niveles de C-HDL <1,0 mmol/l (40 mg/dl) en hombres  y <1,2 mmol/l (45 mg/dl) en mujeres.

En la definición de síndrome metabólico, en mujeres se asume como baja la concentración de C-HDL <1,3 mmol/l (50 mg/dl).

EpidemiologíaArriba

La dislipidemia aterogénica se incluye dentro de los transtornos lipídicos frecuentes. Sin embargo, no hay datos sobre su frecuencia de aparición en la población polaca. Se constata más a menudo en personas con síndrome metabólico o diabetes mellitus tipo 2. En Polonia (estudio NATPOL 2011) la hipertrigliceridemia (nivel de TG ≥1,7 mmol/l [150 mg/dl]) se produce en el 21,1 % de los adultos (edad: 18-79 años), el 28,4 % en el caso de los hombres y el 14 % en las mujeres; mientras que los niveles bajos de C-HDL se producen en el 35,2 % de los hombres y el 22,8 % de las mujeres.

Etiología y patogeniaArriba

La insulinorresistencia de los músculos esqueléticos y el hígado es determinante (cap. IV.L y cap. XVI.G) en el desarrollo de la dislipidemia aterogénica en las personas obesas con síndrome metabólico y en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.   La hipertrigliceridemia se desarrolla debido a las siguientes causas:

1) aumento de la síntesis de TG en el hígado y secreción de VLD a la circulación

2) deterioro del catabolismo de VLDL, asociado con la reducción de la actividad de LPL debido a insulinorresistencia

3) acumulación en la sangre de remanentes de quilomicrones (aumento de la lipemia postprandial) y de remanentes de VLDL, debido al retraso en su eliminación por los hepatocitos.

La principal causa del bajo nivel de C-HDL en la dislipidemia aterogénica es el aumento de la transferencia de colesterol del HDL a las lipoproteínas ricas en TG, a cambio de TG, transferidos al HDL. En la transferencia de lípidos entre estas lipoproteínas participa la CETP, cuya actividad se ve incrementada. Las partículas de HDL enriquecidas en TG son un buen sustrato para la lipasa hepática y se eliminan rápidamente de la sangre. La actividad de esta enzima se incrementa en el síndrome metabólico y en la diabetes mellitus tipo 2. Como consecuencia del bajo nivel de HDL se produce el deterioro del transporte reverso del colesterol desde los tejidos periféricos (incluida la pared de las arterias) hasta el hígado. Estas partículas anormales de HDL presentan capacidad antioxidante deteriorada y efecto proinflamatorio, lo que también afecta negativamente a sus propiedades antiateroescleróticas.

La presencia de numerosas partículas pequeñas y densas de LDL en la sangre se debe al aumento del intercambio de ésteres de colesterol de las moléculas de LDL a TG que proceden de las lipoproteínas ricas en TG , como resultado del aumento de la actividad de CETP. Como resultado del aumento de la actividad de la lipasa hepática, las partículas de LDL, enriquecidas en TG, son hidrolizadas a LDL pequeñas y densas, que se consideran más aterogénicas que las partículas LDL normales. Las LDL pequeñas y densas presentan poca afinidad con el receptor fisiológico de LDL en los hepatocitos, y penetran en la membrana interna de las arterias más fácilmente que las LDL normales. El aumento de la modificación oxidativa de las LDL pequeñas y densas (contienen menos antioxidantes que las lipoproteínas normales) es la causa de su alta afinidad por el receptor basurero (scavenger) en los macrófagos de la pared vascular, lo que promueve la transformación de los macrófagos en células espumosas, ya que el receptor basurero no está sujeto a retroalimentación.

Cuadro clínicoArriba

En la dislipidemia aterogénica, no se encuentran síntomas característicos al realizar la exploración física.

Un trastorno lipídico eminentemente aterogénico muy poco frecuente es la hiperlipoproteinemia de tipo III de Fredrickson (tab. I.E.2-1), también conocida como disbetalipoproteinemia familiar o hiperlipidemia remanente (se asocia con el deterioro del catabolismo de los remanentes, lo que provoca su retención en el plasma). En este caso, es habitual la presencia de xantomas en las líneas de la superficie de las manos.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

El lipidograma plasmático revela niveles aumentados de TG y bajos de C-HDL. Los niveles de C-LDL aumentan moderadamente. En la hiperlipidemia mixta, los niveles de C-LDL pueden aumentar significativamente.

La dislipidemia aterogénica puede ir acompañada de glicemia en ayunas >5,6 mmol/l (100 mg/dl) (que constituye una parte del síndrome metabólico) y de aumento moderado de la actividad de la aminotransferasa sérica (generalmente debido a la esteatosis hepática).

En la hiperlipoproteinemia tipo III aumentan los niveles de colesterol total (retención en el plasma de los remanentes ricos en colesterol de quilomicrones y de VLDL) y de triglicéridos.

Poblaciones en las que se recomienda realizar las pruebas de dislipidemia según la ESC y la EAS (2016), cap. I.E.3

Criterios diagnósticos

El diagnóstico de la dislipidemia aterogénica se realiza en base al lipidograma (valores, véase Definición). En la práctica clínica no se determinan los niveles de LDL pequeñas y densas. Si la concentración de C-LDL se eleva significativamente, se emplea el término de hiperlipidemia mixta.

En la hiperlipoproteinemia tipo III, la electroforesis de lipoproteínas muestra la denominada franja ancha β característica de los remanentes; la concentración de C-LDL es baja.

Diagnóstico diferencial

Causas poco frecuentes de los bajos niveles de C-HD, cap. I.B.3.1.

TratamientoArriba

En primer lugar, se debe Intentar obtener los valores deseados de C-LDL (tab. I.D.2-1). Este es el objetivo principal de la terapia.

En las personas con niveles elevados de TG (>4,5 mmol/l [>400 mg/dl]), diabetes mellitus, obesidad, síndrome metabólico o niveles muy bajos de C-LDL, debido a la falta de exactitud en la valoración de los niveles de C-LDL, se recomienda estimar el contenido de colesterol en las lipoproteínas aterogénicas, es decir, no-C-HDL, y si es posible determinar los niveles de apolipoproteína B (apoB), es decir, la proteína presente en las lipoproteínas aterogénicas. Objetivos adicionales de la terapia (niveles objetivo no-C-HDL y apoB) según el riesgo, tab. I.D.2-1.

En las guías de la ESC y la EAS (2016) no se han establecido los valores objetivo para los niveles de TG y C-HDL; no obstante, se sugieren como deseados unos niveles de TG <1,7 mmol/l (150 mg/dl). La farmacoterapia está indicada en enfermos con riesgo alto, si el nivel de TG supera 2,3 mmol/l (200 mg/dl), a pesar del tratamiento no farmacológico. No se han dado valores deseados para C-HDL, aunque los niveles bajos de este lípido son, tal como muestran los análisis epidemiológicos, un factor de riesgo cardiovascular fuerte e independiente. Sin embargo, hasta ahora no hay pruebas claras que indiquen que este riesgo disminuya como resultado del aumento de los niveles plasmáticos de C-HDL.

Manejo no farmacológico

1. Reducción del peso corporal en personas con sobrepeso y obesidad mediante una alimentación adecuada y el aumento de la actividad física

2. Reducción del consumo de:

1) alcohol (o abstinencia total de alcohol) con el fin de reducir los niveles de TG

2) carbohidratos, en particular azúcares simples, que constituyen el sustrato para la síntesis de TG en el hígado. En la hiperinsulinemia asociada a la obesidad abdominal, la producción de TG a partir de los carbohidratos es mayor.

Debido a la necesidad de reducir la ingesta de carbohidratos en las personas con niveles elevados de TG , la ingesta global de grasas puede aumentarse hasta el 35 % de las necesidades calóricas mediante el incremento de la ingesta de ácidos grasos insaturados.

3. Sustitución de las grasas saturadas por las insaturadas con el fin de reducir los niveles de C-LDL o prevenir su aumento.

4. Aumento de la actividad física.

Tratamiento farmacológico

Las estatinas se utilizan como fármacos de primera elección en la dislipidemia aterogénica. Si la monoterapia con estatina no proporciona un control satisfactorio de todos los trastornos lipídicos, se debe considerar la posibilidad de un tratamiento combinado (tab. I.E.3-4) de estatina y un preparado de ácidos grasos polinsaturados n-3 (éster etílico de ácido icosapentaenoico [EPA]) en caso de que en el paciente con riesgo cardiovascular alto o muy alto los niveles de TG sean de 1,5-5,6 mmol/l (135-499 mg/dl). Si los niveles de TG son elevados (≥5,6 mmol/l), el tratamiento se inicia con un fibrato (prevención de la pancreatitis aguda), también en combinación con éster etílico EPA, seguido de estatina.

1. Estatinas

En los pacientes con niveles aumentados de TG (>2,3 mmol/l) y C-LDL, el tratamiento comienza con estatina.

2. Los ácidos grasos polinsaturados n-3 reducen la síntesis de TG en el hígado. Se debe valorar añadir a la estatina éster etílico EPA a una dosis de 2 g 2 × d, ya que en los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares se redujo el riesgo en un 25 % en 4,9 años; por esta razón, en las directrices de la ESC y la EAS (2019) este fármaco sustituyó al fibrato como fármaco que se debe añadir a la estatina en primer lugar. La combinación de fibrato y estatina es una terapia de segunda elección.

3. Fibratos

En la prevención primaria, se puede considerar la adición de fenofibrato a la estatina si los niveles de TG son >2,3 mmol/l. En el núcleo celular, los fibratos activan los receptores activados por los proliferadores de los peroxisomas, llamados PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor α), que participan en la síntesis de enzimas y proteínas cruciales para el metabolismo de las lipoproteínas. El resultado final de esta acción es:

1) la inhibición de la síntesis de las partículas de VLDL en el hígado (actividad aumentada de las enzimas de β-oxidación de los ácidos grasos) y el aumento del catabolismo de VLDL (actividad aumentada de la LPL), lo que conduce a una disminución de los niveles plasmáticos de TG

2) el aumento de la síntesis de Apo A-I y Apo A-II, las principales apolipoproteínas en las HDL, lo que conduce a un aumento de sus niveles plasmáticos

3) la normalización del tamaño y la composición de las partículas de LDL, lo que promueve la formación de partículas más grandes y menos aterogénicas.

Los fibratos también tienen efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antitrombóticos y de aumento de la sensibilidad a la insulina, pero la relevancia clínica de estos efectos no está clara.

Los fibratos reducen la frecuencia de los incidentes cardiovasculares en las personas con dislipidemia aterogénica, pero no afectan al riesgo de muerte.

Contraindicaciones:

1) enfermedad renal crónica grave (no utilizar fenofibrato si la TFG <50 ml/min/1,73 m2, o gemfibrozilo si la TFG <15 ml/min/1,73 m2) en este caso puede utilizarse un preparado de ácidos grasos polinsaturados n-3

2) insuficiencia hepática

3) colelitiasis

4) embarazo.

Reaccione adversas:

1) molestias digestivas, como dispepsia, dolor abdominal, diarrea, distensión abdominal (en la mayoría de los casos)

2) incremento de la actividad sérica de ALT o AST

3) aumento de la concentración de creatinina (esporádicamente)

4) aumento de la concentración de homocisteína

5) miopatía (muy poco frecuente)

6) colelitiasis (esporádicamente, se aplica principalmente al gemfibrozilo).

Durante el tratamiento con fibrato, al igual que con las estatinas, el incremento de la actividad de ALT o AST >3 × LSN es una indicación para la suspensión inmediata del fármaco.

El riesgo de complicaciones severas, sobre todo de miopatía, es más alto en caso de tratamiento combinado con fibrato y estatina. Se recomienda el uso del fenofibrato por el bajo riesgo de esta complicación. Sin embargo, durante el tratamiento se debe ser cauto y advertir al paciente de la posibilidad de que aparezcan síntomas musculares y, en caso de aparecer, recomendar la suspensión inmediata de los fármacos y consultar a un médico con el fin de determinar el nivel de la CK. Un aumento de la actividad de CK >4 × LSN es una indicación para suspender la terapia En caso de situaciones que aumenten el riesgo de efectos adversos de las estatinas (véase arriba), la adición de fenofibrato está contraindicada. No asociar el gemfibrozilo con estatinas.