Fibrosis quística

lat. mucoviscidosis, fibrosis cystica

ing. cystic fibrosis (CF)

Cronología

1938 : descripción de lesiones en  el páncreas e introducción del término cystic fibrosis of pancreas (Andersen) 1945 : identificación de lesiones en las glándulas exocrinas e introducción del término mucoviscidosis (Faber) 1953 : descripción del síndrome de pérdida de sal en el curso de fibrosis quística (di Sant’Agnese) 1959 : introducción de la iontoforesis con pilocarpina en el diagnóstico de fibrosis quística (Gibson y Cooke) 1981 : descripción de alteraciones en el transporte del cloro y  sodio en  el epitelio respiratorio y  en las glándulas sudoríparas (Knowles y cols.) 1989 : localización e e identificación de la estructura del gen CFTR (Riordan y cols.) 1989 : identificación de la mutación más frecuente del gen CFTR delF508 (Kerem y cols.) 2012 : registro del primer fármaco que corrige la función de la proteína CFTR

DefiniciónArriba

La fibrosis quística es una enfermedad genética que provoca una alteración de la función secretoria de las glándulas exocrinas sobre todo del aparato respiratorio y digestivo.

EpidemiologíaArriba

La fibrosis quística es la enfermedad autosómica recesiva más frecuente en personas de raza blanca. En Europa la prevalencia varía desde 1/1353 (Irlanda) a 1/25000 (Finlandia) nacimientos. En Polonia es de ~1/5000. Los portadores asintomáticos con un alelo mutado del gen constituyen un 2-5 % de las personas de raza blanca. Las mutaciones del gen de fibrosis quística son más frecuentes en las poblaciones de Europa noroccidental y central. En Polonia viven >1500 enfermos con fibrosis quística, y >500 de ellos tienen >18 años.

Etiología y patogeniaArriba

La fibrosis quística está causada por mutaciones en el gen localizado en el brazo largo del cromosoma 7 que codifica la proteína de membrana CFTR (cystic fibrosis transmembrane [conductance] regulator). Constituye un canal para el cloro en las membranas epiteliales, y es un regulador de otros canales iónicos de exo- y endocitosis. También es responsable del transporte de bicarbonato. Las mutaciones de ambos alelos del gen CFTR provocan una falta de síntesis, reducción de la producción y/o producción defectuosa de la proteína, lo que bloquea o altera el transporte celular de cloruro y aumenta el paso de sodio a la célula. Esto produce una disminución de la secreción de la cantidad de agua por las glándulas exocrinas (exocrinopatía generalizada). En función del mecanismo que conduce a la disminución de la cantidad y/o función de la proteína, las mutaciones del gen CFTR se clasifican en 6 clases. La anomalía más frecuente del gen CFTR (~66 % de los alelos mutados), entre las 2090 descritas hasta el 15 de junio de 2020, es la deleción de tres nucleótidos que provoca la pérdida de una fenilalanina en la posición 508: F508del (Phe508del, también denominada 1653delCTT o c.1521_1523delCTT), que pertenece a la clase II. Se han descrito hasta ahora el significado de 431 mutaciones (base de datos de referencia www.cftr2.org), de las cuales 351 sin duda conducen al desarrollo de la enfermedad. Las demás son raras, siendo en su mayoría mutaciones de consecuencias clínicas variables o inciertas, en cuyo caso es necesario observar a los enfermos durante un tiempo prolongado. Las mutaciones conocidas del gen CFTR que provocan la enfermedad pueden detectarse en >90 % de los enfermos con fibrosis quística. En los casos con mutaciones raras y “leves” (clase IV-VI) la función de la proteína CFTR está parcialmente preservada y las manifestaciones pueden ser más discretas y limitadas. La variabilidad del cuadro clínico también depende de la influencia simultánea de otros genes modificadores y de factores ambientales (p. ej. exposición a infecciones y humo del tabaco).

1. Alteraciones respiratorias

Pueden deberse a:

1) reducido volumen de líquido periciliar en el epitelio respiratorio que impide la correcta limpieza mucociliar

2) niveles elevados de NaCl en el líquido superficial y cambios en su pH; esto disminuye la actividad de los péptidos antibacterianos, como β-defensina, lisozima y lactoferrina, favoreciendo las infecciones.

El edema de las mucosas, aumento de la secreción de moco por estas células y eventualmente la hiperplasia de las células epiteliales provocan obstrucción de los bronquiolos.

El aumento del volumen de moco, la retención de secreciones, disminución del pH y disfunción de los neutrófilos favorecen las infecciones bacterianas crónicas. Inicialmente, la infección de las vías respiratorias bajas está causada por Haemophilus influenzae o Staphylococcus aureus. Con la progresión de la enfermedad, en la mayoría de los pacientes se aísla Pseudomonas aeruginosa, que en estadios avanzados suele ser la única bacteria aislada en las secreciones. Con cada vez mayor frecuencia se aíslan también otras bacterias gramnegativas (p. ej. Achromobacter xylosoxidans, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia), por lo general resistentes a numerosos antibióticos. Aspergillus fumigatus puede causar aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA). En ~20 % de los enfermos se presenta colonización en la vía respiratoria por bacilos no tuberculosos. Con mayor frecuencia, las bacterias crecen formando un biofilm, que constituye una barrera para las células fagocíticas y los fármacos. El ácido desoxirribonucleico, liberado de numerosos neutrófilos muertos, aumenta adicionalmente la viscosidad de las secreciones. Se producen lesiones en la pared bronquial (principalmente por la elastasa neutrofílica) y aparecen bronquiectasias, que en la etapa terminal de la enfermedad ocupan ~50 % del volumen pulmonar. Los quistes subpleurales pueden romperse y causar neumotórax. Alrededor de los bronquios se produce una fibrosis intensa. La ruptura de los capilares dilatados y tortuosos de la mucosa provocan hemoptisis.

La rinosinusitis crónica aparece en >90 % de los enfermos y provoca edema e hipertrofia de la mucosa. Los pólipos se observan en un 15-48 % de los enfermos.

2. Alteraciones en el aparato digestivo

Afectan principalmente al páncreas. La estasis y reducción del pH del jugo pancreático activan las enzimas proteolíticas y el estado inflamatorio. Posteriormente se produce una dilatación quística de los conductos y lóbulos, así como fibrosis. En ~90 % de los enfermos se desarrolla insuficiencia pancreática exocrina con trastornos de la digestión y absorción de las grasas (y las vitaminas liposolubles) y proteínas. Al principio, los islotes pancreáticos se respetan, pero transcurridos >10 años suele desarrollarse diabetes mellitus (→Complicaciones).

En el hígado aparecen focos de esteatosis (~70 % de los adultos) y de cirrosis biliar (10-20 %). La vesícula biliar es pequeña (~25 %) y en un 10 % de los enfermos aparecen cálculos.

En los enfermos adultos las secreciones viscosas del intestino delgado ocasionan dolor asociado a las alteraciones del tránsito intestinal.

3. Alteraciones en otros órganos

En niños varones, obstrucción del lumen y agenesia de los conductos deferentes ya en el período fetal.

El trastorno de la reabsorción de cloruros y por lo tanto también de sodio en los conductos excretores de las glándulas sudoríparas aumenta el contenido de NaCl del sudor.

Cuadro clínicoArriba

Por lo general, la enfermedad se manifiesta en la infancia temprana, aunque en casos de curso “leve” puede no diagnosticarse hasta los 20-30 años, o incluso más tarde, debido a que los síntomas son menos pronunciados o atípicos (→más adelante).

1. Síntomas

1) tos: es generalmente el primer síntoma, al principio es esporádica (solo nocturna), y luego aparece a diario con expectoración densa purulenta (a menudo al despertarse)

2) infecciones respiratorias bajas (bronquios y/o pulmones) recurrentes y prolongadas

3) hemoptisis

4) disnea y taquipnea: a menudo después del ejercicio físico

5) obstrucción nasal y rinitis purulenta crónica

6) deposiciones abundantes y malolientes

7) meteorismo y dolor abdominal con episodios del síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID): equivalente al íleo meconial en neonatos (signo patognomónico de fibrosis quística)

8) pérdida de peso: a consecuencia de los déficits nutricionales

9) pancreatitis aguda recurrente

2. Signos

1) cambios en la auscultación: roncus, estertores, sibilancias (inicialmente en los lóbulos superiores, sobre todo en el lado derecho)

2) cianosis y acropaquias: por insuficiencia respiratoria crónica

3) tórax en tonel

4) aumento del perímetro abdominal, a menudo con hepatoesplenomegalia

3. Cuadros clínicos atípicos

Las formas más leves de fibrosis quística pueden manifestarse con:

1) bronquitis crónica, bronquiectasias

2) asma (con frecuencia de curso atípico o grave)

3) colonización crónica de las vías respiratorias por P. aeruginosa o S. aureus

4) neumonía estafilocócica

5) pólipos nasales, sinusitis crónica

6) infección por bacilos no tuberculosos

7) dolor abdominal recurrente

8) tumor recurrente en el cuadrante inferior derecho

9) cirrosis biliar con hipertensión portal

10) pancreatitis recurrente

11) diabetes mellitus

12) infertilidad (especialmente azoospermia)

4. Exacerbaciones

La exacerbación de una infección crónica o la aparición de una nueva provoca empeoramiento del estado general y de la tos, aumenta la cantidad o cambia el aspecto de la expectoración purulenta, y a veces provoca fiebre y aumento de la disnea. Otras manifestaciones: hemoptisis, pérdida de apetito, pérdida de peso, taquipnea, progresión de los ruidos respiratorios, alteraciones espirométricas o radiológicas, aparición de nuevos patógenos en el esputo, elevación de biomarcadores inflamatorios en sangre o empeoramiento de las alteraciones gasométricas.

Historia naturalArriba

La fibrosis quística presenta diferentes cursos: desde la muerte en los primeros días de la vida a consecuencia de las complicaciones de un íleo meconial o insuficiencia respiratoria grave, hasta la aparición de los primeros síntomas solo tras 10-20 años con una leve reducción de la supervivencia. Con mayor frecuencia se observa destrucción bronquial de progresión lenta con afectación del parénquima pulmonar, lo que conduce a la insuficiencia respiratoria y a la muerte prematura. La hipoxemia favorece el desarrollo de hipertensión pulmonar.

DiagnósticoArriba

Algoritmo diagnóstico →fig. II.C.10-1.

El tamizaje neonatal, introducido en Polonia en 2009, tiene una sensibilidad del 97,6 %. Por lo general, el diagnóstico se establece en la primera infancia basándose en los síntomas y signos. La fibrosis quística raramente (<4 % de los enfermos) se diagnostica después de los 18 años, siendo en estos casos una enfermedad leve. Una sospecha basada en los síntomas o en los antecedentes familiares debe confirmarse con las pruebas de laboratorio.

Exploraciones complementarias

1. Concentración de cloruro en el sudor

Estándar diagnóstico que confirma la disfunción de la proteína CFTR. Para realizar la prueba correctamente, se necesitan >50 mg de sudor (idealmente >100 mg) tras estimulación con pilocarpina. La prueba puede no ser fiable en caso de edemas por hipoproteinemia o por efecto de glucocorticoides. Una concentración elevada de cloruro en el sudor puede observarse también en a otras enfermedades (p. ej. insuficiencia corticosuprarrenal, anorexia nerviosa, dermatitis atópica, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, diabetes insípida renal, desnutrición, hipogammaglobulinemia), pero su cuadro clínico suele ser diferente al de la fibrosis quística. En algunos enfermos con sospecha de fibrosis quística la concentración de cloruro en el sudor se encuentra en el rango de 30-60 mmol/l o es normal (<30 mmol/l). En estos casos puede ser útil el estudio genético identificando 2 mutaciones del gen CFTR que provocan la enfermedad. En los enfermos con resultados no concluyentes de la prueba del sudor, puede ser útil un resultado anormal de la prueba de la diferencia de potencial nasal (no se realiza en Polonia).

2. Examen genético

Recomendado en todos los enfermos para identificar la mutación del gen CFTR.

3. Pruebas funcionales respiratorias

Al principio están reducidos solo los flujo con volumen pulmonar pequeño (FEM50, FEM25, FEMM) y VEF1/CVF. En la enfermedad avanzada se producen:

1) alteraciones ventilatorias de tipo obstructivo con hiperinsuflación pulmonar significativa (CRF y VR aumentados y, por consiguiente, CVF disminuido)

2) resistencia aumentada de las vías respiratorias

3) signos de hiperreactividad bronquial (~50 %).

Se debe realizar espirometría de control ≥1 ×/año, pero preferentemente cada 3 meses.

4. Pruebas de imagen

1) La radiografía de tórax (→fig. II.C.10-2) muestra en las etapas avanzadas de la enfermedad:

a) hiperinsuflación pulmonar (80 %), predominante en lóbulos inferiores

b) opacidades redondeadas y lineales de distribución periférica (en una etapa más temprana)

c) engrosamiento de la pared bronquial y bronquiectasias (~100 % de los enfermos), y a menudo secreciones retenidas en la luz bronquial

d) espacios quísticos (25-30 %), principalmente en los lóbulos superiores, que se corresponden con bronquiectasias saculares y bulas enfisematosas

e) condensaciones recurrentes y atelectasias segmentarias (50 %)

f) dilatación de los hilios pulmonares: nodular (30-50 %) o vascular (si se desarrolla hipertensión pulmonar)

g) enfisema (hasta 20 % de los enfermos).

Los cambios suelen detectarse más precozmente y son más marcados en los lóbulos superiores (sobre todo en el derecho). La radiografía de tórax no es muy útil para evaluar la eficacia del tratamiento de la exacerbación, ya que la mayoría de las lesiones son permanentes, y la reducción de la hiperinsuflación pulmonar con el tratamiento puede paradójicamente aumentar el número de lesiones patológicas visibles en la radiografía. Se recomienda repetir la radiografía cada 2-4 años (anualmente, según las guías del Cystic Fibrosis Trust).

2) La TC de alta resolución (→fig. II.C.10-3) confirma la presencia de bronquiectasias, y las pequeñas opacidades del lóbulo medio se corresponden con lesiones peribronquiales. Puede mostrar un patrón pulmonar en mosaico que se asocia a una vascularización irregular y al atrapamiento aéreo. En la región subpleural se observan bulas enfisematosas, a menudo en el área del mediastino.

5. Otras pruebas

1) Examen microbiológico del esputo y más raramente de muestras de broncoaspirado obtenidas mediante fibrobroncoscopio: evaluación microscópica de las muestras teñidas y cultivo con antibiograma. Es la técnica más importante para evaluar el estado inflamatorio y la presencia de infección. El cultivo de esputo suele realizarse cada 3-6 meses y durante las exacerbaciones. El examen directo y el cultivo del esputo (en enfermos con expectoración) para detectar micobacterias no tuberculosas debe hacerse anualmente. No es necesario en enfermos sin expectoración y sin otros síntomas que sugieran micobacteriosis.

2) La disminución de la actividad de las enzimas en heces (elastasa-1, tripsina y quimotripsina) y el aumento de la cantidad de grasas eliminadas con las heces (evaluada en heces de 72 h) confirman la insuficiencia pancreática exocrina.

3) Elevación de las enzimas hepáticas (en suero, sobre todo la fosfatasa alcalina y GGT).

4) Elevación de los marcadores inflamatorios (VHS, proteína C reactiva) y leucocitosis durante las exacerbaciones.

5) La prueba de tolerancia oral a la glucosa (se repite anualmente en pacientes >10 años) permite detectar precozmente la diabetes mellitus.

6) Oximetría de pulso y gasometría arterial: hipoxemia (inicialmente solo durante las exacerbaciones, el ejercicio físico o el sueño); hipercapnia (frecuente cuando VEF1 <30 % del valor de referencia).

7) Ecografía abdominal para valorar el hígado y el bazo (debe realizarse cada 2 años).

8) Densitometría ósea (repetida cada 1-3 años desde el primer resultado alterado).

9) Concentración sérica de vitaminas liposolubles (A, D, E y K).

Criterios diagnósticos

Los criterios diagnósticos de fibrosis quística en adultos son iguales que en niños. Se sospecha fibrosis quística a partir de síntomas clínicos típicos o al diagnosticarla en hermanos. Se confirma con ≥1 de las siguientes pruebas:

1) concentración de cloruro en sudor ≥60 mmol/l (aumenta con la edad, por lo que algunos proponen en adultos ≥70 mmol/l) en 2 determinaciones realizadas en días diferentes

2) confirmación de mutaciones conocidas de ambos alelos del gen CFTR que conducen a la enfermedad; es esencial para establecer el diagnóstico en caso de un resultado no diagnóstico del test de sudor

3) resultado anormal de la prueba de la diferencia de potencial nasal o del transporte de iones a través de la membrana en biopsia rectal, en caso de resultado no fiable de la prueba del sudor.

Diagnóstico diferencial

1) inmunodeficiencias, especialmente con la deficiencia de inmunoglobulinas

2) síndromes de malabsorción

3) asma y EPOC

4) bronquiectasias (posinfecciosas)

5) síndrome de discinesia ciliar primaria

6) tuberculosis

7) aspergilosis broncopulmonar alérgica

8) síndrome de Young (azoospermia, sinusitis crónica, bronquiectasias)

TratamientoArriba

Es fundamental el tratamiento sintomático, crónico y sistemático. Un tratamiento adecuado, realizado por un equipo multidisciplinar (neumólogo, fisioterapeuta, psicólogo, dietista y otros) en un centro especializado en el diagnóstico y tratamiento de la fibrosis quística prolonga la supervivencia. Los objetivos más importantes del tratamiento incluyen: facilitar la limpieza de las vías respiratorias, mantener la nutrición adecuada, prevenir y tratar infecciones bacterianas, limitar la inflamación, y prevenir y tratar complicaciones. En algunos enfermos es posible corregir el defecto primario (mediante los fármacos modificadores de la proteína CFTR), y en estadios avanzados se puede recurrir al trasplante pulmonar o, eventualmente, hepático.

Tratamiento crónico

1. Limpieza de las vías respiratorias

La rehabilitación respiratoria sistemática, realizada varias veces al día, es necesaria en todos los enfermos con manifestaciones respiratorias. El drenaje postural no es suficiente y es necesario combinarlo a diario con percusión o vibraciones del tórax. También son útiles las diversas técnicas de tos efectiva (→cap. II.P.1) y dispositivos auxiliares sencillos (p. ej. Flutter, Acapella).

2. Tratamiento dietético

Está indicada una dieta rica en proteínas y grasas (35-40 % de calorías procedentes de grasas) e hipercalórica (130-150 % del requerimiento normal), suplementada con preparados enzimáticos y vitaminas. En caso de necesidad se administran suplementos nutricionales orales.

3. Tratamiento farmacológico

1) Fármacos mucolíticos

a) La dornasa α (desoxirribonucleasa recombinante, DNasa) 2,5 mg 1 x d en inhalación disminuye la viscosidad de las secreciones purulentas por la degradación enzimática del ADN. Administrada de manera crónica a ≥30 min antes del drenaje bronquial aumenta el VEF1 (en un 6-15 % de promedio), disminuye la frecuencia de las exacerbaciones que requieren antibioticoterapia intravenosa y mejora la calidad de vida.

b) Las inhalaciones de NaCl hipertónico (al 3-7 %) mejoran la eliminación de las secreciones y la permeabilidad bronquial, y probablemente también aumentan el VEF1 (en ~3 % de promedio), disminuyen la frecuencia de exacerbaciones y mejoran la calidad de vida. Antes de la inhalación es imprescindible administrar un agonista β2.

c) El manitol de bajo peso molecular se basa en la acción osmótica, al igual que la solución de NaCl hipertónica. El corto tiempo de administración (inhalado como polvo seco) es menos molesto y produce una mejoría de la función pulmonar. Los efectos adversos más frecuentes son la tos, hemoptisis y broncoespasmo.

2) Sustitución de las enzimas pancreáticas y vitaminas liposolubles. Las enzimas pancreáticas se administran con cada comida en una dosis calculada de forma individual (una parte de la dosis al inicio, y otra al final de la comida). En adultos se empieza con 500 uds. de lipasa/kg por comida (con ingestas menores de comida se administra la mitad de esta dosis), y en caso de necesidad se aumenta en 150-200 uds./kg. La dosis recomendada de lipasa es de 500-4000 uds./g de grasas (no se debe exceder 2500 uds./kg por comida y 10 000-12 000 uds./d). Si persisten los síntomas de insuficiencia pancreática exocrina, se debe valorar un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista H2, puesto que el ácido gástrico ácido neutraliza las enzimas pancreáticas. Las vitaminas liposolubles pueden administrarse en forma de preparados multivitamínicos. La suplementación de vitamina D (800-2000 UI/d) disminuye el riesgo de los trastornos del metabolismo del calcio que pueden conducir a osteopenia y osteoporosis. La vitamina K se utiliza en pacientes con alteraciones de la función hepática, sobre todo en caso de hemorragia o para corregir un TP prolongado.

3) Antibióticos inhalados: en la infección crónica por P. aeruginosa se utilizan por vía inhalatoria tobramicina, aztreonam y colistina. La tobramicina a dosis de 300 mg 2 x d en inhalación, administrada en forma secuencial (ciclos terapéuticos de 28 días con descanso de otros 28) disminuye el riesgo de hospitalización y la necesidad de antibióticos intravenosos, mejorando la calidad de vida. En enfermos con fibrosis quística en etapa moderada o avanzada además mejora la función respiratoria. También se utiliza colistina (normalmente 1 mill. UI 2 x d), continuamente o de forma secuencial, pero no se dispone de datos sólidos sobre su eficacia. El aztreonam se administra a dosis de 75 mg 3 x d, de forma secuencial. Antes de la inhalación del antibiótico se debe administrar un agonista β2 inhalado.

4) Antibióticos orales: sobre todo en la infección por Pseudomonas aeruginosa se utiliza azitromicina de manera crónica a dosis de 250 o 500 mg/d (pacientes de ≥36 kg) 3 x semana, lo que mejora levemente la función pulmonar (aumento de VEF1 en ~4 % a los 6 meses) y disminuye la frecuencia de exacerbaciones. Este resultado puede deberse a un efecto antinflamatorio de los macrólidos. Antes de iniciar el tratamiento crónico con macrólidos, y luego cada 6 meses, está indicado el examen del esputo para descartar infección por micobacterias no tuberculosas (riesgo de desarrollar la resistencia). El efecto de la azitromicina puede estar disminuido si se utiliza simultáneamente tobramicina.

5) Broncodilatadores: los agonistas β2 pueden estar justificados en enfermos con mejoría objetivada en las pruebas funcionales o con mejoría subjetiva evidente. Los broncodilatadores de acción corta suelen ser necesarios antes de la inhalación de mucolíticos (especialmente de la solución de NaCl hipertónica) o de antibióticos, o antes de iniciar fisioterapia o actividad física.

6) Antinflamatorios

a) Glucocorticoides: administrados por inhalación pueden mejorar la permeabilidad bronquial en algunos enfermos con asma, atopia e hiperreactividad bronquial, pero no se recomiendan rutinariamente. Debido a los efectos adversos, no se recomiendan los glucocorticoides sistémicos crónicos.

b) Ibuprofeno: utilizado en altas dosis para mantener una concentración sérica de 50-100 µg/ml puede ralentizar el empeoramiento de la función pulmonar en pacientes de 6-17 años.

7) Los antifibrinolíticos (etamsilato, ácido aminocaproico o ácido tranexámico) se utilizan en caso de hemoptisis (durante la hospitalización o en ámbito ambulatorio). En caso de hemoptisis recurrente, el tratamiento con ácido aminocaproico o ácido tranexámico en ámbito ambulatorio disminuye el riesgo de hospitalización.

8) Moduladores: grupo de fármacos que corrigen la función de la proteína CFTR, aumentando su capacidad o el número de moléculas activas

a) Los denominados potenciadores: fármacos que aumentan el transporte de cloro a través de la proteína CFTR. El ivacaftor está indicado en enfermos con ≥1 mutación de clase III (G551D [p.Gly551Asp, c.1652G>A] y alguna otra, denominadas mutaciones de apertura del canal), en los que se produce una disminución de la concentración de cloro en el sudor (en ~60 mmol/l), mejoría de la función pulmonar (aumento de VEF1 >10 % del valor de referencia a los 6-12 meses) y de la calidad de vida, aumento de peso y disminución de la frecuencia de exacerbaciones de la enfermedad (en ~40 %). El uso prolongado se asocia a una menor frecuencia de infección por P. aeruginosa y ralentización del deterioro funcional, lo que puede alargar la supervivencia y disminuir la necesidad de trasplante. El fármaco está registrado también para adultos con mutación R117H (p.Arg117His, c.350G>A; clase IV), pero en este caso la eficacia es menor y variable.

b) Los denominados correctores: fármacos que influyen en la estructura espacial de la proteína CFTR, lo que agiliza su transporte dentro de las células. Se administran junto a ivacaftor.  El lumacaftor (con ivacaftor) en homocigotos F508del mejora la función pulmonar (aumento de VEF1 en ~3 % del valor de referencia a los 6 meses), aumenta el peso y disminuye la frecuencia de exacerbaciones (un 35 %). El tezacaftor (con ivacaftor) se utiliza en homocigotos F508del y heterocigotos con alelo F508del y una de las otras 14 mutaciones del gen CFTR. La eficacia es similar a la de lumacaftor, pero es mejor tolerado. En enfermos con ≥1 mutación F508del, la terapia triple (elexacaftor, corrector de nueva generación, en combinación con tezacaftor e ivacaftor) mejoró la función pulmonar (aumento de VEF1 en >10 % del valor de referencia) y la calidad de vida y disminuyó la concentración de cloro en el sudor.

4. Oxigenoterapia

En enfermos con insuficiencia respiratoria crónica está indicada la oxigenoterapia, al igual que en EPOC (→cap. II.O.4), y en enfermos seleccionados también soporte ventilatorio no invasivo.

5. Vacunación preventiva

Se recomiendan las mismas vacunas que en la población general, especialmente contra la tosferina y sarampión. Los enfermos con alteraciones hepáticas deberían ser vacunados contra los virus de la hepatitis A y B. Todos los enfermos deben ser vacunados anualmente contra la gripe.

Tratamiento de la exacerbación

1. Tratamiento no farmacológico

Es necesaria la intensificación de la fisioterapia, sobre todo si aparecen atelectasias, excepto en caso de neumotórax o hemoptisis. No se recomienda realizar broncoscopia rutinaria con administración de mucolítico y lavado bronquial.

Está justificada la ventilación mecánica en la insuficiencia respiratoria aguda en enfermos en estado relativamente bueno antes de la exacerbación y que se produce por una causa reversible, o en aquellos que esperan trasplante pulmonar. En la insuficiencia respiratoria crónica raramente aporta beneficio.

En los centros terapéuticos para enfermos con fibrosis quística se recomienda respetar con rigor las normas de antisepsia, puesto que algunas cepas de P. aeruginosa, especialmente las del complejo B. cepacia pueden transmitirse a través del contacto con una persona infectada.

2. Tratamiento farmacológico

Se continúa con el tratamiento crónico. Es necesario administrar antibióticos precozmente y en combinación. Deben seleccionarse según la flora patológica determinada en el último cultivo y el antibiograma. Dependiendo de la gravedad de la exacerbación, se administran iv. durante ≥10 días (normalmente 14-21 días), por lo general a dosis mayores que la estándar (raramente VO o inhalados). Si no se dispone de resultados microbiológicos recientes, a la espera de los resultados actuales se comienza con tratamiento empírico que cubra H. influenzae y S. aureus (penicilinas semisintéticas o cefalosporinas resistentes a β-lactamasa o claritromicina) y P. aeruginosa (fluoroquinolona VO, eventualmente aminoglucósido inhalado). En exacerbaciones más graves, hasta obtener el resultado del cultivo, utilizar un β-lactámico iv. activo frente a P. aeruginosa (en dosis divididas; p. ej. ceftazidima, piperacilina, eventualmente con tazobactam) con aminoglucósido en única dosis diaria (normalmente tobramicina o amikacina). En pacientes alérgicos a penicilinas o cefalosporinas se utilizan carbapenémicos (meropenem, imipenem) o aztreonam. Tras obtener los resultados del cultivo de esputo puede ser necesario modificar el tratamiento (si no se observa mejoría). La mejoría clínica suele producirse a los 4-7 días de tratamiento.

Tras realizar el primer aislamiento de P. aeruginosa se debe intentar su erradicación para reducir el riesgo de infección crónica. La terapia de erradicación consiste en administrar un antibiótico inhalado activo frente a P. aeruginosa durante ≥1 mes (se recomienda tobramicina). Como alternativa durante los primeros 14-21 días asociada a un antibiótico sistémico (ciprofloxacino VO u otros antibióticos activos frente a P. aeruginosa iv.).

El uso de glucocorticoides sistémicos a corto plazo puede ser útil en una exacerbación grave, sobre todo en enfermos con obstrucción grave de los bronquios de pequeño calibre que no responde al tratamiento, y en enfermos con aspergilosis broncopulmonar alérgica.

Un episodio de obstrucción intestinal (SOID) detectado precozmente se resuelve tras la administración VO de 1-2 l de solución polielectrolítica o mediante enemas. A veces puede ser necesaria una colonoscopia o intervención quirúrgica.

Tratamiento quirúrgico

En pacientes con hemorragias masivas de las vías respiratorias se recomienda embolización de las arterias bronquiales o, con menor frecuencia, ligadura de la arteria pulmonar o resección lobular.

En enfermos con fibrosis limitada y con exacerbaciones graves o hemoptisis puede estar indicada la lobectomía.

En la insuficiencia respiratoria avanzada está indicado el trasplante pulmonar (mediana de supervivencia >7 años), y en la cirrosis hepática avanzada con hipertensión portal, el trasplante hepático.

El trasplante pulmonar está indicado en enfermos con enfermedad broncopulmonar avanzada, en los que la supervivencia estimada se asemeja al tiempo de espera para la intervención. Los criterios utilizados incluyen: VEF1 <30 % del valor de referencia (después del tratamiento) o disminución rápida de los parámetros espirométricos a pesar del tratamiento adecuado, PaCO2 >50 mm Hg o PaO2 <55 mm Hg.

Rehabilitación

El ejercicio físico complementa la fisioterapia, aumenta la tolerancia al esfuerzo, favorece el mantenimiento de los parámetros funcionales y mejora la calidad de vida. El fortalecimiento de los músculos abdominales y del tronco aumenta la eficacia de la tos. La actividad física está indicada en todos los enfermos, excepto en aquellos con alteraciones más avanzadas. Es importante la ayuda psicológica.

SeguimientoArriba

Cada ~3 meses debe valorarse el estado de nutrición, el estado funcional pulmonar (VEF1, CVF, SaO2) y realizar cultivo del esputo. ≥1 × año está indicado un control en un centro especializado en el tratamiento de la fibrosis quística y una valoración de la función hepática.

Si el paciente está estable, es suficiente realizar una radiografía de tórax cada 2-4 años. Este examen también debe realizarse en caso de exacerbación grave o de sospecha de complicaciones.

ComplicacionesArriba

1. Complicaciones respiratorias

1) atelectasia (~5 %)

2) neumotórax (<20 %)

3) hemoptisis (>50 %)

4) aspergilosis broncopulmonar alérgica (<15 %)

5) hipertensión pulmonar (en la enfermedad avanzada).

2. Complicaciones en otros órganos

1) hipertrofia y sobrecarga del ventrículo derecho (50-70 %)

2) diabetes mellitus (13 % a los 20 años; 50 % después de los 30 años)

3) colelitiasis o colangitis (5-15 %)

4) esteatosis hepática (30-60 %)

5) cirrosis hepática (5-10 %), hipertensión portal

6) pancreatitis aguda (1 %)

7) SOID (5-30 %)

8) reflujo gastroesofágico (25 %; 80 % según algunos informes)

9) osteoartropatía hipertrófica (~15 % en adultos)

10) osteopenia (50-75 %) u osteoporosis (20-25 %)

11) trastornos de la fertilidad

a) un 28-83 % de las mujeres experimenta trastornos de la menstruación, y ~20 % es infértil; la posibilidad de embarazo está disminuida debido al estado general y al aumento de la viscosidad del moco cervical

b) un 95-99 % de los hombres presenta azoospermia

12) alteraciones de la función renal.

Situaciones especialesArriba

Embarazo

El embarazo debe considerarse de alto riesgo, sobre todo para el aborto espontáneo. La posibilidad de llevar el embarazo a término y tener un parto normal depende del estado general, especialmente de la función respiratoria. Normalmente, el embarazo no altera la evolución de la fibrosis quística. No se ha observado un mayor riesgo de anomalías en el feto. A veces, durante el parto es necesario administrar oxígeno. No hay contraindicaciones para la lactancia.

PronósticoArriba

En la actualidad, en Polonia el promedio de edad en el momento de la muerte es de ~25 años (aunque los pacientes mayores tienen >40 años). En Polonia, los adultos suponen >33 % de los enfermos, mientras que en EE. UU. >48 %, y en Gran Bretaña >55 %.

Como la insuficiencia respiratoria es la causa más frecuente de muerte (~90 %), los parámetros funcionales respiratorios (especialmente VEF1) tienen el mayor valor pronóstico. Hasta hace muy poco, la mitad de los enfermos con VEF1 <30 % o PaCO2 >50 mm Hg, o PaO2 <55 mg Hg fallecía en los primeros 24 meses, pero los recursos terapéuticos disponibles en la actualidad han mejorado la supervivencia.

El pronóstico empeora por la colonización crónica por P. aeruginosa o SARM, infección por B. cepacia, hiperreactividad bronquial, diabetes mellitus, presencia de hemoptisis o neumotórax, o bien por el estatus socioeconómico bajo.

Las complicaciones en el tracto digestivo no empeoran el pronóstico si no conducen a desnutrición.

Influencia en la actividad vitalArriba

El empeoramiento progresivo de función respiratoria limita la actividad de los enfermos, incluida la capacidad para estudiar y trabajar, mientras que mantener esa actividad mejora la calidad de vida.

PrevenciónArriba

En familias con antecedentes de fibrosis quística es importante el asesoramiento genético y preconcepción. Es posible realizar una biopsia del trofoblasto (desde la 9.ª-12.ª semana de embarazo) o realizar la amniocentesis (en la semana 15.ª-18.ª de embarazo). Es imposible prevenir el desarrollo de la enfermedad en un niño con mutaciones de ambos alelos del gen.