Sarcoidosis

lat., ing. sarcoidosis

DefiniciónArriba

La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa generalizada de etiología desconocida que afecta principalmente a los adultos jóvenes. Suele manifestarse en forma de una linfadenopatía hiliar y lesiones parenquimatosas pulmonares, pero también puede afectar a muchos otros órganos.

EpidemiologíaArriba

La prevalencia global de sarcoidosis se estima en 4,2-64/100 000. En Polonia se registran ~10/100 000 casos anuales. Es más frecuente en mujeres y afroamericanos, y menos en asiáticos. Normalmente, la enfermedad afecta a personas de 20-40 años. En algunos países, se observa un segundo pico de enfermedades en mujeres de 50-69 años y hombres de 30-50 años.

Etiología y patogeniaArriba

La causa de la sarcoidosis es desconocida. Probablemente sea una reacción a un antígeno (o antígenos) sin identificar en personas con predisposición genética. Es probable que la patogenia de la sarcoidosis esté asociada a trastornos de las vías de activación de los linfocitos causados por un polimorfismo en varios genes distintos. Algunos de estos trastornos son comunes a la sarcoidosis y otras enfermedades de carácter inflamatorio e inmunológico. Los familiares del paciente con sarcoidosis tienen un riesgo de desarrollar la enfermedad ~4 veces mayor que la población general.

En la sarcoidosis, el rasgo característico de las alteraciones morfológicas consiste en una acumulación de linfocitos Th1 y macrófagos, que se transforman en células epiteliales y forman granulomas no caseificantes, en las zonas con un proceso patológico activo (principalmente en los ganglios linfáticos y las regiones con alto contenido en tejido linfático). El granuloma sarcoideo suele tener una forma bien delimitada. Está compuesto por células epiteliales y gigantes rodeadas de linfocitos y fibroblastos. En la sarcoidosis, el interferón (IFN) γ segregado por los linfocitos Th1 y Th17.1 es uno de los factores que estimulan la inflamación e inhiben la apoptosis de los linfocitos T. El desarrollo brusco de la sarcoidosis tras el tratamiento de la hepatitis C con IFN-α y su incidencia en los infectados por VIH como síndrome de reconstitución inmune tras el tratamiento antirretroviral ponen de manifiesto el papel del IFN en esta enfermedad. En la mayoría de los pacientes, la inflamación y la formación de granulomas se autolimitan. Sin embargo, en algunos enfermos las lesiones y las fibrosis progresan de manera incontrolada. El TNF-α es uno de los factores que influyen en este desarrollo. Por esa razón, las sarcoidosis graves y resistentes, sobre todo las extrapleurales, se intentan tratar con inhibidores de esta citocina.

Cuadro clínicoArriba

La sarcoidosis puede tener un curso asintomático. ~⅓ de los pacientes presentan síntomas sistémicos: cansancio, debilidad, pérdida de apetito, pérdida de peso y temperatura corporal elevada (por lo general el incremento es leve, pero puede llegar a 40 °C).

En algunos pacientes, la sarcoidosis debuta de forma aguda con fiebre, artralgia, eritema nudoso y linfadenopatía hiliar bilateral. Este conjunto de síntomas, conocido como síndrome de Löfgren, afecta al 20-30 % de los pacientes de raza blanca, con más frecuencia a mujeres.

El cuadro clínico depende de los órganos afectados (→tabla II.E.2-1).

1) Disnea, tos y dolor torácico (por lo general, opresión retroesternal que esporádicamente recuerda a un dolor anginoso): solo inciden en un 30 % de los enfermos con afectación pulmonar; en <20 % de los enfermos se aprecian crepitaciones sobre los campos pulmonares. Las lesiones pleurales (derrame pleural o enfisema) son muy poco frecuentes.

2) Artralgia en <40 % de los enfermos; normalmente afecta a las rodillas, los tobillos, los codos, las muñecas y las articulaciones pequeñas de manos y pies; la mialgia también incide con frecuencia.

3) Linfadenopatía periférica perceptible mediante palpación (ganglios móviles e indoloros) que suele afectar a los ganglios linfáticos cervicales, axilares e inguinales en ~30 % de los pacientes.

4) Hepatomegalia en <20 % de los enfermos, a veces también esplenomegalia.

5) Alteraciones cutáneas en ~20 % de los pacientes, de las cuales las más características son

a) eritema nudoso: infiltrados grandes, dolorosos y enrojecidos en el tejido subcutáneo, generalmente localizados en la parte delantera de la pierna, característicos de la sarcoidosis aguda

b) lupus pernio: infiltrados endurecidos y deformantes acompañados de una hiperpigmentación de nariz, pómulos, labios y orejas; se desarrolla en la sarcoidosis crónica

c) erupciones papulares, maculopapulares, nódulos subcutáneos, ulceraciones pequeñas, despigmentaciones o enrojecimientos, lesiones ictiósicas, alopecia y lesiones sarcoideas en cicatrices antiguas.

6) Las lesiones cardíacas pueden ocurrir en cualquier fase de la sarcoidosis, también en los pacientes sin lesiones en otros órganos. Normalmente se localizan en la pared libre del ventrículo izquierdo. Puede producirse un derrame pericárdico. Los síntomas de afectación cardíaca afectan a un 2-7 % de los pacientes, mientras que en ~20 % se detectan lesiones asintomáticas. Pueden quedar sin diagnosticar de por vida y causar la muerte súbita en el mecanismo de los trastornos del ritmo o de la conducción. En las autopsias, se detectan lesiones cardíacas en ~50 % de los casos.

7) Las lesiones oculares afectan a la mayoría de los pacientes, pero no siempre se manifiestan clínicamente. En ~30 % de los casos aparecen ≥1 año antes que los demás síntomas de la enfermedad. La uveítis anterior se manifiesta por medio de enrojecimiento y dolor, mientras que las uveítis media y posterior pueden cursar sin esos síntomas, pero causan trastornos visuales. La dacrioadenitis y la conjuntivitis pueden provocar síntomas de "ojo seco" (queratoconjuntivitis seca). La afectación del nervio visual suele desembocar en ceguera.

8) Lesiones en el sistema nervioso: suele haber afectación de nervios craneales, principalmente una parálisis del nervio facial, con menos frecuencia de los nervios visual y oculomotor. En ocasiones se aprecian síntomas de tumor intracraneal. También pueden producirse una meningitis subaguda o crónica, lesiones en la médula espinal (por lo general, en el segmento cervical y en la parte superior del segmento torácico) o trastornos del eje hipotalamohipofisario. ~14 % de los pacientes desarrollan una neuropatía de fibras pequeñas que consiste en una pérdida de la vaina de mielina sin lesiones granulomatosas. Las lesiones se manifiestan por medio de un dolor intenso y trastornos en el sistema vegetativo.

9) Agrandamiento uni- o bilateral de la parótida, con dolor y tumefacción de la glándula en <6 % de los pacientes; la concomitancia del agrandamiento de parótidas, fiebre, parálisis del nervio facial y uveítis anterior se define como síndrome de Heerfordt.

Historia naturalArriba

En ~85 % de los pacientes se produce una remisión espontánea en un período de 2 años desde el diagnóstico de la enfermedad, pero en 10-30 % de los casos la enfermedad es crónica o progresiva. El curso clínico se correlaciona con el cuadro inicial y la extensión de la enfermedad. Un inicio agudo con eritema nudoso o linfadenopatía hiliar bilateral asintomática suele indicar un buen pronóstico. La enfermedad remite sin tratamiento en >80 % de los pacientes con síndrome de Löfgren: el eritema nudoso y la fiebre suelen remitir en un período de 6 semanas, y la linfadenopatía en un año o más tarde. En 10-15 % de los pacientes en etapa I, la enfermedad no progresa o pasa muy lentamente a la etapa II. Las lesiones solo remiten en el 60 % de los pacientes en etapa II, y en 10-20 % de los pacientes en etapa III. Los síntomas de hipertensión pulmonar se observan en 5-15 % de los pacientes, en el 50 % de los casos sintomáticos y en el 70 % de los pacientes en espera de un trasplante de pulmón.

La mortalidad es del 1-5 %; la causa de muerte por sarcoidosis suele ser la insuficiencia respiratoria progresiva, la afectación del sistema nervioso central o la afectación cardíaca.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) anemia en <20 % de los pacientes, leucopenia en casi 40 % (a causa de la afectación de la médula ósea y el hiperesplenismo)

2) hipercalcemia en <10 % de los pacientes, hipercalciuria en casi 30 % (a causa de la producción de 1,25(OH)2D3 por parte de los macrófagos estimulados)

3) en la mayoría de los pacientes aumenta la actividad de la enzima convertidora de angiotensina en suero (enzima producida por macrófagos, supone un indicador de la masa de los granulomas y se caracteriza por su baja especificidad: puede producirse en otras enfermedades con presencia de granulomas, p. ej. en la tuberculosis)

4) hipergammaglobulinemia en algunos pacientes.

2. ECG

En los pacientes con afectación cardíaca se pueden apreciar trastornos del ritmo cardíaco (es posible que no se detecten mediante de ECG en reposo, pero sí en la prueba de Holter; los ventriculares son más frecuentes que los supraventriculares) o de la conducción.

3. Pruebas de imagen

1) Tórax

La radiografía de tórax (en proyección PA) permite distinguir 5 etapas de sarcoidosis:

0 — imagen normal

I — únicamente linfadenopatía hiliar y mediastínica (→fig. II.E.2-1)

II — linfadenopatía hiliar y mediastínica y lesiones parenquimatosas (→fig. II.E.2-2)

III — lesiones parenquimatosas sin linfadenopatía hiliar y mediastínica

IV — fibrosis pulmonar (→fig. II.E.2-3).

Normalmente (>85 % de los casos) se aprecia una linfadenopatía hiliar bilateral y una linfadenopatía paratraqueal, sobre todo en el lado derecho. En ocasiones también afecta a otros grupos en el mediastino medio, anterior (<10 % de los enfermos) o posterior (el menos común). Con el tiempo, pueden aparecer calcificaciones en los ganglios linfáticos (tras 10 años en el 20 % de los casos). Las lesiones parenquimatosas suelen presentar una forma de nódulos pequeños o grandes, lesiones reticulonodulares bilaterales predominantes en los campos medios y superiores, y en la etapa de fibrosis pulmonar, un patrón en panal de abeja. También pueden producirse lesiones atípicas, como nódulos sólidos, infiltrados y cavidades. En caso de afectación pleural, puede producirse un engrosamiento pleural y un derrame pleural leve o moderado.

La TC de tórax se caracteriza por una mayor sensibilidad a la hora de detectar la linfadenopatía hiliar y mediastínica que la radiografía de tórax. En la TC de alta resolución se observan lesiones micronodulares difusas de localización peribronquial, perivascular y subpleural a lo largo de las cisuras interlobulares; con menos frecuencia, un engrosamiento nodular de los septos interlobulillares, en la etapa de fibrosis se aprecian lesiones reticulares, áreas irregulares de consolidaciones correspondientes a conglomerados fibróticos que a menudo provocan una retracción hiliar, trastornos de la arquitectura parenquimatosa con bronquiectasia por tracción y, con menos frecuencia, un patrón en panal de abeja (→fig. II.E.2-4 y fig. II.E.2-5).

A pesar del preciso análisis de la morfología de las lesiones, la TC de alta resolución no permite evaluar su actividad. Para ello se realiza una PET con 18F-fluorodesoxiglucosa en combinación con una TC (PET-TC).

2) Lesiones extrapulmonares

Suele realizarse una PET-TC, raramente una gammagrafía del cuerpo entero con 67Ga. Estos métodos no determinan el diagnóstico, sino que tan solo permiten valorar la actividad de las lesiones.

Las lesiones en el SNC se detectan por medio de una RMN, y las lesiones cardíacas mediante una PET-TC con 18F-FDG y una RMN con gadolinio.

4. Pruebas funcionales

En un 20 % de los enfermos, los trastornos de la función pulmonar se detectan en la etapa I de la sarcoidosis, y en un 40-70 % en la etapa II, III o IV. Los trastornos restrictivos predominan, pero también los hay obstructivos (debido a la presencia de granulomas sarcoideos en la mucosa bronquial). Normalmente se observa una reducción de la TLCO y de la distensibilidad pulmonar.

5. Broncoscopia

El objetivo es principalmente realizar una biopsia de ganglios linfáticos (la ecografía endobronquial permite localizarlos), una biopsia de la mucosa bronquial, una biopsia pulmonar transbronquial o un LBA.

6. LBA

Aumento de la proporción de linfocitos (hasta un 40 %) y del cociente entre el recuento de linfocitos CD4+ y CD8+ (>3,5: alta especificidad para la sarcoidosis).

7. Exámenes morfológicos

En las muestras de mucosa bronquial, pulmón, ganglio linfático o piel se observa una imagen de granuloma sarcoide (→cap. II.B.9).

8. Otras pruebas

1) prueba oftalmológica en una lámpara de hendidura: se debe realizar en todos los pacientes

2) análisis de líquido cefalorraquídeo: en un 80 % de los casos de afectación del SNC revela linfocitosis y un aumento de la concentración de proteínas

3) reacciones cutáneas retardadas: suelen dar negativo, sobre todo la prueba cutánea de la tuberculina, aunque el paciente hubiera estado infectado previamente por bacilos tuberculosos.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se basa en comparar el cuadro clínico y radiológico típico con el resultado de la biopsia. Se debe confirmar la afectación de ≥2 órganos: la biopsia de un órgano es suficiente si las lesiones del segundo encajan con la sarcoidosis en la prueba de imagen. En un 40-60 % de los casos, se obtiene un resultado positivo en la biopsia por broncoscopia de la mucosa bronquial. La punción transbronquial guiada por ecobroncoscopia (PTB-EBUS) es el método más eficaz, pero para lograr resultados óptimos es necesario realizar adicionalmente una biopsia pulmonar transbronquial (BPTB). Se obtienen resultados similares si se combina la punción transbronquial convencional (PTBC) de los ganglios linfáticos con la biopsia pulmonar transbronquial (BPTB) y la biopsia de la mucosa bronquial.

Rara vez se necesita realizar una mediastinoscopia o una biopsia quirúrgica del pulmón. Si no se pudiera realizar la biopsia durante la broncoscopia (en caso de contraindicaciones o si el paciente no diera su consentimiento), el diagnóstico de sarcoidosis se puede establecer con fiabilidad alta sobre la base del cuadro clínico y radiológico en los pacientes en etapa I (fiabilidad del 98 %) o II (89 %).

Diagnóstico diferencial

1. Linfadenopatía hiliar y mediastínica: se debe diferenciar de las neoplasias malignas del sistema linfático y las metástasis de otras neoplasias (especialmente, de los cánceres de pulmón, mama, testículo y riñón).

2. Lesiones pulmonares difusas: se deben diferenciar prácticamente de todas las enfermedades pulmonares intersticiales.

3. Imagen típica de granuloma sarcoide en el material de la biopsia: se debe diferenciar de otras enfermedades en las que puedan producirse granulomas similares, como p. ej.:

1) tuberculosis

2) beriliosis

3) micobacteriosis

4) micosis (p. ej. aspergilosis)

5) alveolitis alérgica extrínseca

6) granulomatosis con vasculitis (de Wegener)

7) linfoma de Hodgkin y linfomas no Hodgkin

8) reacción sarcoidea en los ganglios linfáticos cercanos a una neoplasia maligna

9) enfermedad de Crohn

10) granulomatosis sarcoidea necrosante

11) neumonía intersticial linfocítica

12) exposición a polvos de circonio o aluminio

13) enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica (GLID, granulomatous lymphocytic interstitial lung disease) en los enfermos con inmunodeficiencia común variable.

4. Lesiones cutáneas: se deben diferenciar de las lesiones desarrolladas en el curso de enfermedades infecciosas (p. ej. tuberculosis), alérgicas y autoinmunes (p. ej. lupus eritematoso sistémico) y de otras lesiones granulomatosas de etiología indeterminada.

5. Las manifestaciones de afectación de otros órganos (corazón, SNC, articulaciones, etc.) se deben diferenciar de las demás enfermedades de estos órganos.

TratamientoArriba

1. Como la etiología de la sarcoidosis se desconoce, no existe un tratamiento causal.

2. Los fármacos de elección son los glucocorticoides orales. No hay indicaciones de tratamiento en la etapa I (especialmente en el síndrome de Löfgren), a no ser que la función pulmonar se encuentre considerablemente alterada. En las etapas II y III, el tratamiento se inicia cuando progresan las lesiones o empeora la función pulmonar; sobre todo en los enfermos con signos clínicos de la enfermedad, y después de demostrar que la causa de los síntomas es una sarcoidosis activa. La corticoterapia es necesaria en caso de afectación cardíaca o del SNC, así como en la sarcoidosis ocular si el tratamiento local con glucocorticoides en gotas fracasara. La hipercalcemia también supone una indicación para la corticoterapia. La dosis inicial de prednisona debe ser de 0,5 mg/kg o 20-40 mg/d. Si el paciente mejora, se debe reducir la dosis de prednisona a 5-10 mg al día o cada dos días. El tratamiento se debe continuar durante ≥12 meses. Los pacientes suelen sufrir una recidiva (~50 %) después de que se les retire la prednisona. El tratamiento de cada recurrencia es similar al tratamiento inicial. Algunos pacientes requieren tratamiento continuo con prednisona. Si no se consiguiera reducir la dosis de prednisona a 10 mg/d, se debe intentar conseguirlo añadiendo un segundo fármaco. En estos casos se suelen administrar antimetabolitos, por lo general metotrexato, y en segundo lugar, azatioprina, leflunomida y micofenolato de mofetilo. En los pacientes cuya enfermedad progrese a pesar del tratamiento con glucocorticoides y antimetabolitos y que no toleren el tratamiento (sobre todo en enfermedad de curso grave), así como en caso de afectación de órganos vitales, se puede considerar la administración de anticuerpos anti-TNF-α (infliximab o adalimumab).

En caso de tos persistente, se puede considerar la administración de glucocorticoides inhalados. Los glucocorticoides son ineficaces en las neuropatías de fibras pequeñas.

3. En la insuficiencia respiratoria grave en el curso de una sarcoidosis pulmonar avanzada y en los casos de hipertensión pulmonar, se debe considerar el trasplante de pulmón. Antes, se debe evaluar el estado del corazón y el hígado y descartar la presencia de bronquiectasias o aspergiloma (en cuyo caso está indicado el trasplante de ambos pulmones). Un 62-75% de los enfermos sobrevive durante el año posterior al trasplante, mientras que el 55 % sobrevive a los 5 años.

SeguimientoArriba

Se deben realizar pruebas de control cada 3-6 meses durante los 2 primeros años desde el diagnóstico de la enfermedad, y después cada año (con más frecuencia si en caso de recidiva que no se ha producido de forma espontánea, sino tras la administración de glucocorticoides). La observación de todos los pacientes (independientemente de la etapa) debe durar ≥3 años desde la interrupción del tratamiento. Los pacientes en etapa II, III o IV y con lesiones persistentes deben someterse a observación durante un tiempo indefinido (independientemente de si han recibido tratamiento o no). Las pruebas de control recomendadas son la radiografía de tórax, la espirometría y la prueba de TLCO; en función de los órganos afectados, se pueden realizar otras pruebas.

ComplicacionesArriba

Las complicaciones dependen de los órganos afectados:

1) insuficiencia respiratoria

2) hipertensión pulmonar dependiente de lesiones cardíacas, pulmonares y/o vasculares pulmonares

3) insuficiencia cardíaca, muerte cardíaca súbita

4) las lesiones pulmonares pueden complicarse a causa de un aspergiloma

5) en caso de uveítis crónica, pueden formarse adherencias entre el iris y el cristalino que llevan a glaucoma, cataratas y pérdida de visión

6) pueden producirse calcinosis renal, nefrolitiasis e insuficiencia renal a consecuencia de la hipercalcemia y la hipercalciuria prolongadas

7) debido a la afectación del hipotálamo o la hipófisis, pueden desarrollarse diabetes insípida, hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal.