Histiocitosis pulmonar de células de Langerhans (HPCL)

lat. histiocytosis pulmonica (pulmonalis) Langerhansi

ing. pulmonary Langerhans cell histiocytosis

DefiniciónArriba

La histiocitosis pulmonar de células de Langerhans (HPCL) es una enfermedad en la que tiene lugar una proliferación descontrolada de células dendríticas de origen medular modificadas genotípica- y fenotípicamente que desemboca en infiltrados que deterioran los tejidos adyacentes. La histiocitosis de células de Langerhans puede afectar a cualquier órgano. En ~50 % de los pacientes adultos, la afectación pulmonar es la única manifestación de la enfermedad. Formas extrapleurales y multiorgánicas →cap. VI.H.2.

EpidemiologíaArriba

La HPCL representa el 3-6 % de todas las enfermedades pulmonares intersticiales. Por lo general, se desarrolla entre los 20 y los 40 años, casi únicamente en fumadores.

Etiología y patogeniaArriba

No se conoce del todo la patogenia de esta enfermedad. No existe relación entre la cantidad de tabaco que se fume y el riesgo de desarrollar HPCL. Inicialmente, la enfermedad tiene un carácter proliferativo y reactivo (derivado de la acumulación excesiva y los trastornos de la apoptosis de las células de Langerhans). En >80 % de los pacientes se observan mutaciones de los genes BRAF (V-600E), NRAS y KRAS y de la cinasa MAP2K1. Esto indica el carácter proliferativo de las lesiones, mientras que las recidivas espontáneas de la enfermedad apuntan a un origen reactivo. En las personas sensibles, las citocinas segregadas por un epitelio bronquial modificado bajo la influencia del humo del tabaco (TNF-α, GM-CSF, TGF-β, osteopontina y quimiocina de células dendríticas [CCL20]) pueden causar el flujo y la maduración local de las células de Langerhans, lo cual desemboca en una estimulación local de linfocitos. La proliferación de células de Langerhans y de las células estimuladas por ellas provoca la formación de nódulos compuestos por plasmocitos, linfocitos, fibroblastos, macrófagos y eosinófilos. Estos nódulos se localizan alrededor de los bronquiolos distales e infiltran sus paredes; también pueden ocupar los vasos pulmonares. El proceso de remodelación tisular asociado a la actividad excesiva de las metaloproteinasas 2 y 9 desempeña una función adicional en la patogenia de las lesiones pulmonares.

Cuadro clínicoArriba

Los pacientes pueden ser asintomáticos, pero la mayoría presentan tos y disnea de esfuerzo. Algunos sufren síntomas sistémicos como aumento de la temperatura corporal, pérdida de masa corporal, sudoración y dolor torácico. El primer signo característico de esta enfermedad puede ser el neumotórax (20-30 % de los casos), a menudo recurrente. En la exploración física no suelen apreciarse anomalías.

También pueden observarse síntomas de afectación de otros órganos, como dolor óseo (sobre todo en los adultos), síntomas de diabetes insípida o lesiones cutáneas.

Historia naturalArriba

En algunos enfermos, las lesiones pulmonares se estabilizan o incluso remiten, especialmente después de dejar de fumar. En los demás, la enfermedad progresa y puede desembocar en insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca. La hipertensión pulmonar puede ser desproporcionada respecto a la gravedad de las lesiones pulmonares, y empeora el pronóstico considerablemente. El riesgo de desarrollar neoplasias del sistema linfático y hematopoyético y de origen epitelial es elevado.

La HPCL puede preceder incluso varios años a la aparición de las lesiones sistémicas.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de imagen

La radiografía de tórax suele mostrar lesiones nodulares o reticulonodulares, con mayor frecuencia simétricas y diseminadas sin que ocupen las regiones supradiafragmáticas. En algunos casos, sobre todo en el estadio inicial de la enfermedad, la imagen de la radiografía puede ser normal. En la TC de alta resolución se observan nódulos y quistes de distintas formas y generalmente de paredes finas en los campos pulmonares superiores y medios que, al combinarse, pueden adquirir una forma de hoja de trébol (→fig. II.E.6-1). A menudo, además de las lesiones características de la HPCL, en las personas mayores y en los fumadores compulsivos pueden observarse bulas enfisematosas.

2. Pruebas funcionales

Predominan las lesiones obstructivas con signos de hiperinsuflación que, con relativa frecuencia, son parcialmente reversibles. En las personas que hayan sufrido varios episodios de enfisema o pleurodesis, a veces se observa una reducción de la CVF y la CPT. En un 70-90 % de los casos la TLCO está disminuida. En la prueba de marcha de 6 minutos se registra una reducción de la saturación de oxígeno (medida con un pulsioxímetro), y en los estadios avanzados de la enfermedad, la distancia recorrida también disminuye.

3. Exámenes morfológicos

Las células de Langerhans se identifican por medio de anticuerpos dirigidos contra la proteína S100, el antígeno CD1a y la languerina (antígeno CD207).

El rasgo característico (que solo se observa en un 10-20 % de los enfermos) es la presencia de >5 % de células de Langerhans en el líquido obtenido del LBA.

El diagnóstico de la HPCL se puede establecer incluso en el 50 % de los casos sobre la base del estudio histológico del material de la biopsia pulmonar transbronquial, pero el estándar de oro sigue siendo la biopsia abierta. En las muestras se observan nódulos constituidos por células de Langerhans, rodeados por un infiltrado inflamatorio polimórfico y principalmente localizados en los espacios peribronquiales. En el microscopio electrónico se aprecian los característicos gránulos de Birbeck en las células de Langerhans. La evolución de los nódulos conduce a la creación de una cavidad en su parte central que aumenta de tamaño progresivamente, lo cual desemboca en la formación de quistes.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico seguro se basa en el cuadro clínico y en la presencia de células de Langerhans en el material analizado. El diagnóstico probable se basa en el cuadro clínico y las pruebas radiológicas (TC de alta resolución →más arriba).

Se debe intentar confirmar el diagnóstico por medio de un estudio histológico.

Diagnóstico diferencial

1) linfangioleiomiomatosis (se debe tener en cuenta en las mujeres en edad reproductiva)

2) enfisema, déficit de α1-antitripsina

3) neumonía intersticial linfocítica

4) síndrome de Birt-Hogg-Dubé (provocado por mutaciones del gen codificador de la foliculina)

5) enfermedad por depósito de cadenas ligeras

TratamientoArriba

1. Dejar de fumar es fundamental.

2. Todos los pacientes deben someterse a observación y pruebas funcionales del aparato respiratorio, inicialmente cada 3 meses y después cada 6-12 meses. Si los síntomas sistémicos persisten o los resultados de las pruebas funcionales pulmonares empeoran, se recomienda intentar tratar con prednisona a dosis de 1 mg/kg/d durante un mes. En los 5 meses siguientes, se debe ir reduciendo la dosis del fármaco hasta descontinuarlo por completo. No obstante, la eficacia de la corticoterapia es limitada. Además, incrementa el número de infecciones.

3. En caso de que empeoren los parámetros de la función pulmonar o tengan lugar episodios recurrentes de neumotórax, se recomienda administrar quimioterapia con cladribina en 6 ciclos de 6 mg/m2 en infusión iv. durante 5 días cada 4 semanas. Si la enfermedad progresa, el tratamiento de rescate consiste en administrar citarabina a dosis de 100 mg/m2 durante 5 días seguidos cada 4 semanas, hasta un máximo de 6 ciclos (en función de los efectos). Se están llevando a cabo ensayos clínicos sobre el uso de los inhibidores de BRAF, MAP2K y AKT, especialmente en los pacientes que no responden al tratamiento citostático y que presentan síntomas de daño en el sistema nervioso central. Tratamiento de la enfermedad multiorgánica →cap. VI.H.2.

Las lesiones extensas limitadas a los pulmones que cursen con insuficiencia respiratoria constituyen una indicación para el trasplante pulmonar.

4. Tratamiento de la hipertensión pulmonar →cap. I.N y cap. II.E.7.