Linfangioleiomiomatosis (LAM)

lat. lymphangioleiomyomatosis

ing. lymphangioleiomyomatosis

DefiniciónArriba

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad intersticial rara que consiste en una proliferación de células similares a los miocitos que rodean a los bronquios, los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos, lo cual produce una obstrucción de las vías respiratorias y lleva a una destrucción quística de los pulmones. La enfermedad está causada por alteraciones en el funcionamiento de los genes TSC1 y TSC2.

ClasificaciónArriba

En función de la etiología se distinguen

1) LAM en el curso de la esclerosis tuberosa (LAM-ET): el complejo de esclerosis tuberosa (CET) es una enfermedad genética de incidencia esporádica o de herencia autosómica dominante. Las mutaciones de los genes del complejo TSC1/TSC2 afectan a las células germinales. En el curso de la enfermedad se forman numerosos tumores de tipo de hamartoma (especialmente de origen neurogénico), angiofibromas en la piel de la cara y angiomiolipomas renales. Se caracteriza por unas lesiones de gravedad muy variable, y en los pacientes con epilepsia, por un trastorno de la función del SNC. Aproximadamente la mitad de las mujeres enfermas con ET tienen LAM, y la prevalencia de la LAM aumenta con la edad (>40 años en ~80 % de los pacientes).

2) LAM esporádica (LAM-E): se produce como consecuencia de una mutación somática del gen TSC2.

EpidemiologíaArriba

Generalmente enferman las mujeres jóvenes. La enfermedad tiene una prevalencia de ~7,5/mill.

Etiología y patogeniaArriba

La causa de la LAM es una disfunción o una deficiencia de tuberina y hamartina debido a una mutación de los genes TSC1 y TSC2. El complejo hamartina-tuberina se encuentra en numerosos tejidos y órganos. Su función es inhibir la actividad del complejo de la cinasa mTOR/p70S6, por lo que previene la proliferación celular, su capacidad de migración y la angiogénesis. Las células de LAM liberan sustancias de crecimiento, que principalmente estimulan la formación de vasos linfáticos y sanguíneos. En los pacientes con LAM se observa una concentración elevada de VEGF-D en suero, que se correlaciona con la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento con inhibidores de mTOR.

Otro factor importante son las alteraciones en la concentración de las hormonas sexuales, ya que las vías de proliferación en las que median los receptores de estrógenos y progesterona están ligadas a las vías de activación del complejo de la cinasa mTOR. Se han observado exacerbaciones de la enfermedad asociadas al embarazo, al ciclo menstrual y al uso de anticonceptivos hormonales.

El proceso de formación de quistes se produce debido a un trastorno del equilibrio entre las metaloproteinasas tisulares (MMP-2 y MMP-9) y el inhibidor tisular de las metaloproteinasas tipo 3.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Los primeros síntomas de la enfermedad pueden ser neumotórax (30 %), acumulación de linfa en las cavidades pleural y peritoneal (~20 %), disnea de esfuerzo progresiva, tos, y con menos frecuencia hemoptisis o expectoración de quilo. >80 % de los enfermos con LAM-ET y un 50 % de los enfermos con LAM-E presentan angiomiolipomas renales y quistes renales o hepáticos. Además, en un 20-30 % de los pacientes se forman linfangiomas en el espacio retroperitoneal o, con menos frecuencia, en el mediastino. La evolución clínica varía, la enfermedad progresa lentamente y la muerte se produce como consecuencia de la insuficiencia respiratoria.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de imagen

En la radiografía de tórax se suelen observar hiperinsuflación, alteraciones reticulares, alteraciones reticulonodulares y quistes. La TC de alta resolución muestra la presencia de quistes redondeados de pared fina, tamaño similar (normalmente <3 cm) y distribución pulmonar homogénea (→fig. II.E.6-2).

2. Pruebas funcionales

Se observan signos de obstrucción con un volumen residual aumentado. El parámetro de daño pulmonar más sensible es la TLCO, que suele estar reducida incluso en los pacientes con pequeñas alteraciones radiológicas.

3. Exámenes morfológicos

La imagen histopatológica se caracteriza por tener haces cortos de células proliferativas de músculos lisos que rodean a vasos, alvéolos y quistes (de 0,5-3 cm de diámetro). En las muestras se observa una hiperplasia celular de dos tipos: de miocitos pequeños fusiformes con presencia de α-actina, desmina y receptores de estrógenos y de progesterona, así como de células epiteliales polimorfas con presencia de antígeno HMB-45 (marcador de melanocitos). En las células de LAM aparece la molécula de adhesión CD44v6 al ácido hialurónico, responsable de la actividad metastásica. Estas células se caracterizan por un elevado índice nucleocitoplasmático, pero no tienen características de malignidad.

4. Otras pruebas

En los pacientes con alteraciones típicas en la TC de alta resolución, una concentración de VEGF-D en suero >800 pg/ml es patognomónica de la LAM. En los pacientes con LAM-E, la concentración de VEGF-D en suero se correlaciona con la actividad y la extensión de la enfermedad, y en todos los enfermos, con la respuesta al tratamiento.

Criterios diagnósticos

Diagnóstico seguro:

1) alteraciones en la TC de alta resolución características o compatibles con la LAM e imagen histológica que cumple los criterios de diagnóstico de la LAM

o

2) alteraciones características en la TC de alta resolución y 1 de los siguientes criterios:

a) angiomiolipomas renales bilaterales

b) linforrea en la cavidad pleural o en la cavidad peritoneal

c) angiomiomas linfáticos o lesiones tipo LAM en los ganglios linfáticos

d) ET segura o probable.

Diagnóstico probable:

1) alteraciones características en la TC de alta resolución y cuadro clínico compatible con la LAM (sexo femenino, episodios recurrentes de neumotórax a menudo bilaterales, o anomalías en las pruebas funcionales pulmonares).

o

2) alteraciones en la TC de alta resolución compatibles con la LAM y 1 de los siguientes criterios:

a) angiomiolipomas renales bilaterales

b) linfa en la cavidad pleural o en la cavidad peritoneal.

Diagnóstico posible: alteraciones en la TC de alta resolución características o compatibles con la LAM.

El diagnóstico probable o posible se vuelve seguro cuando la concentración de VEGF-D en suero supera los 800 pg/ml.

Criterios de la TC de alta resolución

1) imagen de la TC de alta resolución característica de la LAM: numerosos quistes bilaterales de pared fina y bien delimitados; volumen pulmonar normal o elevado; sin signos de otras enfermedades intersticiales más allá de la hiperplasia micronodular neumocitaria multifocal en los pacientes con ET

2) imagen de la TC de alta resolución compatible con la LAM: varios (≥2, pero <10) quistes de pared fina y bien delimitados de <30 mm de diámetro; volumen pulmonar normal o elevado; sin signos de otras enfermedades intersticiales más allá de la hiperplasia micronodular neumocitaria multifocal en los pacientes con ET

Diagnóstico diferencial

1) enfisema, déficit de α1-antitripsina

2) histiocitosis pulmonar de células de Langerhans

3) síndrome de Birt-Hogg-Dubé

4) enfermedad por depósito de cadenas ligeras

5) neumonía intersticial linfocítica

TratamientoArriba

1. El único fármaco registrado para tratar la LAM es el sirólimus, que se administra a una dosis que garantice que su concentración en suero se mantenga entre 5-10 ng/ml. Este fármaco estabiliza los parámetros de la función pulmonar, reduce los síntomas y mejora la calidad de vida.

En el tratamiento de los angiomiomas renales en los pacientes con LAM-ET o LAM-E se administra otro inhibidor de la mTOR: everólimus. El tratamiento con inhibidores de la mTOR se tolera relativamente bien. Los efectos adversos más comunes son: aftas, mucositis oral, trastornos dispépticos, hipercolesterolemia, acné, trastornos de la menstruación y quistes ováricos.

Indicaciones para el tratamiento de los pacientes con LAM:

1) progreso rápido de la enfermedad (disminución de la VEF1 en 200 ml o de la TLCO de un 10 % en un año) y concentración elevada y creciente de VEGF-D en suero

2) angiomiolipomas renales de >3 cm de diámetro

3) angiomiomas linfáticos grandes y linforrea en la cavidad pleural o en la cavidad peritoneal.

No existen datos que demuestren la eficacia de la progesterona, los antagonistas de la LHRH, la extirpación de ovarios, las estatinas, la doxiciclina ni la hidroxicloroquina.

2. Los angiomiolipomas asintomáticos solo requieren un control periódico. Las lesiones de >4 cm de diámetro están ligadas a un alto riesgo de hemorragia; en caso de hemorragia, el tratamiento de elección es una embolización endovascular del tumor o una resección conservadora, y como último recurso, una nefrectomía.

3. En caso de neumotórax recurrente, la pleurodesis es una opción conveniente. Si se produjera una linforrea considerable, se recomienda una dieta sin grasas con suplementación de triglicéridos de cadena media o la nutrición parenteral.

4. En los pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias se pueden administrar broncodilatadores.

5. Se recomienda que las pacientes no se queden embarazadas ni tomen anticonceptivos orales.

6. Protocolo en los pacientes con hipertensión pulmonar →cap. II.E.7.

7. Las pacientes con LAM y signos de insuficiencia respiratoria (hipoxemia en reposo y VO2máx <50 % del valor de referencia) son aptas para el trasplante pulmonar. Los pacientes con ambos pulmones trasplantados presentan mejor pronóstico y experimentan menos complicaciones. ~60 % de los enfermos sobrevive a los 5 años, mientras que ~30 % sobrevive a los 10 años.

8. Debido al riesgo de neumotórax o hemoptisis, las enfermas, sobre todo aquellas con una enfermedad avanzada, deben evitar viajes en avión.

PronósticoArriba

Aproximadamente un 80 % de los enfermos sobrevive a los 10 años desde el diagnóstico.