Cáncer de pulmón

ClasificaciónArriba

Clasificación de neoplasias pulmonares primarias según las formas morfológicas, características biológicas, curso clínico y métodos de tratamiento:

1) carcinomas no microcíticos (80-85 %)

a) epidermoide

b) adenocarcinoma

c) de células grandes

2) carcinoma microcítico (15 %)

3) neoplasias pulmonares raras (<5 %).

Los carcinomas no microcíticos y el carcinoma microcítico varían en cuanto al curso clínico y la susceptibilidad a la quimioterapia. Los carcinomas no microcíticos se desarrollan más lentamente y se caracterizan por una sensibilidad a la quimioterapia limitada. En estos casos, el tratamiento de elección incluye métodos locales: cirugía o radioterapia. El carcinoma microcítico se caracteriza por un crecimiento particularmente rápido, tendencia a la formación precoz de metástasis y una alta susceptibilidad a la quimioterapia.

EpidemiologíaArriba

El cáncer de pulmón constituye ~95 % de todas las neoplasias pulmonares primarias y es la neoplasia maligna más frecuente a nivel mundial.

En 2018, el número de casos registrados de cáncer de pulmón en Polonia fue de 21 226, entre los cuales 13 425 afectaron a hombres y 7801 a mujeres. Desde el principio de la década de los noventa del siglo XX se observa en Polonia una disminución gradual de la incidencia de cáncer de pulmón en hombres y un aumento de la misma en mujeres.

La edad promedio de aparición es de ~60 años.

En la actualidad, el cáncer de pulmón causa en Polonia ~29 % de todas las muertes por neoplasias malignas en hombres y ~17 % en mujeres. En ambos grupos es la causa más frecuente de muerte debida a una neoplasia. En 2018, las tasas de mortalidad estandarizadas por cáncer pulmonar en Polonia en hombres y mujeres fueron de 39,2/100 000 y 18,1/100 000, respectivamente.

Etiología y patogeniaArriba

El factor etiológico dominante en el desarrollo de cáncer de pulmón son las sustancias cancerígenas del humo de tabaco. Se estima que el tabaquismo activo es la causa de ~90 % de los casos en hombres y de ~80 % de los casos en mujeres. Existe una relación estricta entre el grado de exposición al humo de tabaco y el riesgo de padecer cáncer de pulmón. El abandono del hábito tabáquico causa una disminución gradual del riesgo de enfermedad, que dura hasta más de diez años, pero nunca baja a los niveles de las personas que no han fumado.

El riesgo aumenta también en caso de tabaquismo pasivo, es decir la exposición debida a una estancia prolongada en espacios con humo de tabaco. Se estima que el tabaquismo pasivo es la causa de ~1/3 de los casos de cáncer de pulmón en no fumadores que viven con personas que fuman y de ~1/4 de los casos en los demás no fumadores.

También la contaminación alta puede ser un importante factor etiológico de cáncer de pulmón en Polonia. El riesgo aumenta con la exposición a radón en casas. La concentración de este gas depende de las condiciones geológicas locales (niveles de radón en las capas superficiales del suelo) y de la estructura del edificio. La concentración de radón en los edificios no debe superar 300 Bq/m3. Se atribuye una importancia mucho menor a tales factores, como la predisposición genética, radiación ionizante o exposición profesional a asbesto, metales pesados y algunas sustancias químicas. Algunos de estos factores pueden aumentar el efecto cancerígeno de las sustancias presentes en el humo de tabaco.

El cáncer de pulmón probablemente se desarrolla a partir de una célula madre con capacidad de diferenciarse en múltiples linajes. En condiciones normales esta célula puede diferenciarse hacia las células que recubren las vías respiratorias, es decir neumocitos tipo I o II. Bajo la influencia de agentes carcinógenos, estas células sufren hiperplasia, metaplasia o transformación neoplásica.

El desarrollo y la progresión del cáncer de pulmón se asocian a numerosas alteraciones moleculares, especialmente a mutaciones en los protooncogenes y en los genes supresores. Es particularmente frecuente el aumento de la actividad de los protooncogenes (p. ej. KRAS y EGFR) y la disminución de la actividad de los genes supresores (p. ej. TP53, RB y LRP1B). También es típica del cáncer de pulmón la pérdida de heterocigosidad (loss of heterozygosity, LOH) de los cromosomas 1p, 3p, 5q, 8p, 9p, 10q, 13q y 17p.

Historia naturalArriba

1. Adenocarcinoma

En Polonia constituye ~40 % de las neoplasias pulmonares primarias. Con mayor frecuencia se localiza en las vías respiratorias de pequeño calibre, es decir en las partes periféricas de los pulmones. Las lesiones que preceden el desarrollo de adenocarcinoma incluyen, consecutivamente: hiperplasia adenomatosa atípica (HAA) y adenocarcinoma in situ (AIS). El adenocarcinoma tiene varios subtipos de distinto curso clínico (con predominio del componente lepídico, vesicular, papilar, micropapilar o sólido).

El adenocarcinoma guarda una menor relación con la exposición al humo de tabaco que el cáncer epidermoide y es relativamente frecuente en mujeres. En muchos países se observa un aumento gradual de la proporción de adenocarcinomas en neoplasias pulmonares primarias.

2. Carcinoma epidermoide (lat. carcinoma planoepitheliale, ing. squamous cell carcinoma)

En Polonia constituye ~30% de todas las neoplasias pulmonares primarias. Con mayor frecuencia se localiza en los bronquios de mayor calibre, lo que se corresponde con la imagen radiológica de tumor parahiliar. Guarda una fuerte relación con la exposición al humo de tabaco. Es mucho más frecuente en hombres que en mujeres. Se produce a consecuencia de una metaplasia escamosa del epitelio glandular que recubre los bronquios. El desarrollo del cáncer infiltrante es precedido por una displasia del epitelio bronquial y luego por una neoplasia intraepitelial (carcinoma in situ). Es una neoplasia de desarrollo relativamente lento. En su curso se produce un estrechamiento de la luz bronquial con atelectasia y alteraciones inflamatorias en el parénquima pulmonar. A menudo aparece necrosis central del tumor que se asemeja al absceso pulmonar.

3. Carcinoma de células grandes (lat. carcinoma macrocellulare, ing. large cell carcinoma)

Es el menos frecuente (<10 %) de todos los principales tipos de cáncer de pulmón. Se compone de células grandes, a veces con características de diferenciación neuroendocrina. Se localiza en los bronquios de mayor o mediano calibre, aunque a menudo aparece también en las partes periféricas de los pulmones. El curso clínico es similar al del adenocarcinoma.

4. Carcinoma microcítico (lat. carcinoma microcellulare, ing. small cell lung cancer)

Constituye ~15 % de todas las neoplasias pulmonares. Entre todos los tipos de cáncer de pulmón, este guarda mayor relación con el hábito tabáquico. En la mayoría de los casos tiene características microscópicas de diferenciación neuroendocrina. Posee características biológicas y clínicas que lo diferencian fuertemente de los demás cánceres de pulmón. Tiene muy alto índice de proliferación celular, lo que clínicamente se manifiesta con el crecimiento agresivo y la diseminación precoz a los ganglios linfáticos y órganos distantes. Con mayor frecuencia, el foco primario se localiza en las zonas parahiliares de los pulmones. Generalmente se acompaña de metástasis en los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos. Además, en la mayoría de los enfermos ya en el momento de diagnóstico se observan lesiones metastásicas por vía sanguínea. Con mayor frecuencia, las metástasis se localizan en: hígado, huesos, médula ósea, sistema nervioso central (SNC), glándulas suprarrenales, piel y tejidos blandos. Relativamente a menudo aparecen síntomas paraneoplásicos, especialmente de carácter endocrino y neurológico. Debido a su rápido crecimiento, este carcinoma raras veces se diagnostica en su etapa asintomática. Guarda una relación muy fuerte con el tabaquismo.

5. Neoplasias pulmonares epiteliales raras

1) carcinoma adenoescamoso (lat. carcinoma adenosquamosum)

2) carcinosarcoma

3) carcinoma del tipo de glándulas salivales (carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoide quístico)

4) carcinoide (carcinoid; →cap. IV.J.2.4).

6. Neoplasias malignas no epiteliales

Los tumores mesenquimales, embrionarios o del sistema linfático son muy raros.

Cuadro clínicoArriba

1. Síntomas

El cáncer de pulmón en la fase inicial generalmente cursa de forma asintomática. Los síntomas que aparecen durante el desarrollo de la neoplasia pueden clasificarse en 3 grupos principales: relacionados con progresión local del tumor, relacionados con las metástasis a distancia y síndromes paraneoplásicos. La demacración y debilidad progresivas son los síntomas generales predominantes en un cáncer de pulmón avanzado.

Síntomas relacionados con progresión local:

1) tos, que es el síntoma más frecuente (>50 % de los enfermos); en fumadores a menudo se observa un cambio en las características de la tos

2) disnea (30-40 %)

3) dolor torácico (25-35 %)

4) hemoptisis (15-30 %)

5) neumonías recurrentes, que son el primer síntoma en un 15-20 % de los enfermos

6) manifestaciones de la expansión del tumor a los órganos vecinos en el tórax

a) síndrome de vena cava superior (en afectación masiva del mediastino)

b) dolor pleurítico (en afectación pleural)

c) dolor torácico local (en infiltración de la pleura o de la pared torácica)

d) dolor del hombro y síndrome de Horner (tumor del vértice pulmonar)

e) alteraciones del ritmo cardíaco (en infiltración del corazón y del pericardio)

f) ronquera (a consecuencia de la parálisis del nervio laríngeo recurrente) 

g) disfagia (a consecuencia de la acalasia secundaria o de la afectación masiva del mediastino superior).

Síntomas relacionados con las metástasis a distancia:

1) dolores óseos, más raramente fracturas patológicas o síntomas de compresión (metástasis óseas)

2) cefalea, síntomas focales y otros síntomas neurológicos (p. ej. crisis convulsivas, trastornos del equilibrio), cambios de comportamiento y trastornos de personalidad (metástasis en el SNC)

3) dolor en epigastrio, náuseas, pérdida de masa corporal, ictericia en estadio terminal (metástasis hepáticas).

Los síndromes paraneoplásicos se asocian a la función secretora de las células neoplásicas (→tabla II.G.1-1). Son relativamente raros, pero pueden ser intensos.

2. Signos

Dependen del estadio y la localización de focos neoplásicos.

En estadios avanzados de la enfermedad pueden aparecer signos del síndrome de la vena cava superior, derrame pleural o pericárdico, atelectasia o neumonía, adenopatías regionales (supraclaviculares) y a distancia (cervicales, axilares), hepatomegalia, signos focales del SNC, neuropatía periférica o dolor óseo a la palpación. La denominada acropaquia (→cap. II.B.2.1) es un signo relativamente frecuente.

3. Estado funcional

El estado funcional del enfermo es un elemento importante para la selección del método terapéutico. En Polonia se utiliza con mayor frecuencia la escala de estado funcional propuesta por Zubrod y aprobada por la OMS (→tabla II.G.1-2).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de imagen

1) Radiografía de tórax

El examen debe realizarse en todos los enfermos con sospecha de cáncer de pulmón, siempre en proyecciones PA y lateral. En la mayoría de los casos permite visualizar lesiones patológicas, evaluar de manera preliminar su extensión y planificar los siguientes pasos diagnósticos (→fig. II.G.1-1). Hallazgos radiológicos típicos de cáncer de pulmón:

a) tumor en el parénquima pulmonar

b) atelectasia asociada a la estenosis de las vías respiratorias

c) adenopatía hiliar o mediastínica

d) derrame pleural

e) elevación de diafragma debida a su parálisis

f) lesiones que indican una infiltración directa o metástasis en los huesos.

Una radiografía de tórax normal no descarta la presencia de una neoplasia, especialmente en caso de tumores pequeños y localizados cerca del mediastino.

2) TC de tórax

La TC (→fig. II.G.1-2) es la prueba básica en la evaluación de lesiones neoplásicas en el tórax (tanto el foco primario, como metástasis ganglionares).  No obstante, la TC de tórax no siempre permite diagnosticar infiltración limitada del mediastino o pared torácica, o identificar el foco neoplásico en el parénquima pulmonar con atelectasia. El valor de la TC también es limitado en cuanto a la evaluación de metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos, ya que dicha valoración se basa principalmente en su tamaño. El comúnmente aceptado criterio de diámetro de ganglio >1 cm como sospechoso de presencia de metástasis se relaciona con un gran porcentaje de diagnósticos falsos positivos y falsos negativos.

3) PET

En la actualidad, la PET (normalmente con 18F-FDG) combinada con TC se utiliza en el diagnóstico con cada vez mayor frecuencia (→fig. II.G.1-3). Permite detectar pequeñas metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos, determinar la extensión de la neoplasia en la zona de atelectasia y detectar focos neoplásicos extratorácicos. Este examen facilita una clasificación óptima de los enfermos para un tratamiento quirúrgico radical o radioterapia radical, y en caso de esta última (en combinación con la TC) adicionalmente permite señalar con precisión el área de radiación. En enfermos con gran probabilidad o sospecha de afectación de los ganglios linfáticos mediastínicos en la PET, se debe realizar biopsia bajo control ecográfico a través de la pared bronquial (EBUS) o esofágica (EUS), y en caso de resultado negativo de la misma, la mediastinoscopia (→cap. II.B.7.2). Esto permite planificar el tratamiento en enfermos con metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales (característica N2) y renunciar a la toracotomía en caso de observar metástasis en los ganglios mediastínicos contralaterales (característica N3 →tabla II.G.1-3).

4) RMN

Es una prueba raramente realizada en el diagnóstico de cáncer de pulmón, ya que no tiene mayor sensibilidad ni especifidad que la TC. No obstante, es útil para evaluar algunas localizaciones del tumor, p. ej. en la columna vertebral o en su proximidad, y en el vértice pulmonar (tumor de Pancoast).

2. Estudios morfológicos

1) Examen citológico de esputo

En la actualidad se realiza menos frecuentemente. Tiene mayor valor en caso de tumores localizados en los bronquios de mayor calibre. La obtención múltiple de las muestras (normalmente triple) aumenta significativamente la posibilidad de establecer el diagnóstico.

2) Examen del líquido de la cavidad pleural

El líquido de la cavidad pleural puede ser un material para el examen citológico.

3) Fibrobroncoscopia

Permite la evaluación macroscópica de la extensión local de las lesiones endobronquiales y la toma de material para el estudio histológico. Durante la fibrobroncoscopia también se obtiene lavado bronquial, lo que a veces permite establecer el diagnóstico en caso de lesiones invisibles en el estudio radiológico.

4) Biopsia transtorácica

En caso de tumores localizados en las partes periféricas de los pulmones es más útil la biopsia transtorácica con aguja fina o gruesa, guiada por la TC.

5) Biopsia guiada por ecografía endoscópica

En la evaluación de los ganglios mediastínicos se utiliza la biopsia transbronquial o transesofágica guiada por, respectivamente, ecografía endobronquial (EBUS) o esofágica (EUS).

6) Otros métodos de obtención de muestras

Raramente, el material para la evaluación morfológica se obtiene por métodos quirúrgicos: mediastinoscopia o mediastinotomía, biopsia de los ganglios linfáticos periféricos (supraclaviculares, en el surco interescalénico) o videotoracoscopia. En casos muy raros, en los cuales los métodos mencionados no permiten establecer el diagnóstico de manera inequívoca, es necesario realizar la toracotomía. Si se confirma la presencia de neoplasia maligna, en la segunda etapa del procedimiento (siempre y cuando se cumplan otras condiciones) se realiza la resección del parénquima pulmonar.

3. Pruebas de laboratorio

El panel de las pruebas de laboratorio preliminares incluye hemograma con recuento diferencial de leucocitos, examen general de orina y pruebas bioquímicas básicas para evaluar la función hepática y renal. Si se detectan desviaciones de la normalidad, se realizan exploraciones adicionales.

En algunos enfermos con cáncer de pulmón se observa un aumento de la concentración de marcadores tumorales en suero, tales como, entre otros:

1) antígeno carcinoembrionario (CEA) que se presenta en todas las formas de cáncer

2) fragmento de citoqueratina 19 (CYFRA 21-1), típico de carcinoma epidermoide

3) enolasa neuroespecífica (NSE), característica de carcinoma microcítico.

La concentración de estas sustancias se relaciona con la masa del tumor, pero su determinación no tiene importancia clínica.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico de cáncer de pulmón se basa en el estudio histológico (preferiblemente) o citológico de las muestras obtenidas del tumor. Secuencia de pruebas diagnósticas para el diagnóstico morfológico de cáncer de pulmón →fig. II.G.1-4.

Diagnóstico diferencial

Los tumores periféricos causan mayores problemas diagnósticos. Requieren diferenciación con, sobre todo:

1) foco de metástasis

2) neoplasias benignas

3) tuberculosis (tuberculoma)

4) absceso pulmonar

5) lesiones micóticas

6) teratoma

7) hamartoma.

En el diagnóstico se toman en cuenta las características radiológicas típicas de cáncer (bordes irregulares, signos de infiltración, lisis), aunque siempre el diagnóstico definitivo se basa en el resultado del estudio microscópico.

En el diagnóstico diferencial de adenopatías mediastínicas en el curso de cáncer deben incluirse:

1) neoplasias linfoproliferativas (linfoma de Hodgkin, linfomas no Hodgkin)

2) tuberculosis (más raramente).

El cuadro de adenopatías en el curso de sarcoidosis es diferente (afectación simétrica de los ganglios hiliares y mediastínicos), lo que generalmente permite establecer un diagnóstico preliminar correcto.

Valoración de la extensión

La clasificación de los enfermos con cáncer de pulmón para el tratamiento se basa en la determinación exacta de la extensión de la neoplasia.

1. Carcinoma no microcítico

En caso de enfermos en los cuales se valora la posibilidad de realizar resección completa del parénquima pulmonar, se presta especial atención a la evaluación detallada de la extensión local y regional de la neoplasia. Para ello, es necesario realizar la TC de tórax con administración del contraste. Este examen debe extenderse a la parte superior de abdomen, donde pueden localizarse las metástasis a distancia (hígado, glándulas suprarrenales, ganglios linfáticos). Otras exploraciones (RMN cerebral o gammagrafía ósea) se realizan en enfermos con alto riesgo de diseminación o con manifestaciones clínicas sospechosas de la presencia de metástasis en estos órganos. En la actualidad, en la clasificación para la resección completa del parénquima pulmonar o radioterapia radical se utiliza de manera rutinaria la PET-TC, la cual permite valorar la extensión en el tórax (p. ej. presencia de metástasis en los ganglios mediastínicos) o puede evidenciar focos de metástasis a distancia.

Sobre la base de las pruebas realizadas se determina la extensión anatómica del tumor. Se utiliza para ello la clasificación cTNM (tumor, nodes, metastases; →tabla II.G.1-3). La letra “c” se refiere a la extensión “clínica” del tumor, es decir aquella determinada antes de la cirugía, mientras que la letra “p” (pTNM), a la extensión “patológica” establecida a partir del examen microscópico de los tejidos extirpados durante la cirugía radical (→cap. X.C.3). Las características particulares de T, N y M se agrupan en estadios (→tabla II.G.1-4). En la actualidad se utiliza la 8.a edición de la clasificación TNM de 2017. Además de la valoración de la extensión de la neoplasia, sobre la base del estudio histológico se establece su grado de malignidad (característica G; →tabla II.G.1-5).

2. Carcinoma microcítico

Es especialmente importante la detección de los eventuales focos extratorácicos de la enfermedad. Antes de iniciar el tratamiento, es obligatorio realizar la TC de tórax y abdomen con la administración de contraste. En enfermos sin signos de diseminación se justifica realizar la PET-TC de cuerpo completo, y si esto es imposible, la gammagrafía ósea con una evaluación radiográfica adicional de los focos sospechosos. Si cualquiera de las pruebas mencionadas evidencia la presencia de metástasis a distancia, no se justifica buscar otros focos de la neoplasia, ya que esto no cambia la clasificación de la extensión de la enfermedad.

En la práctica clínica, en caso de enfermos con carcinoma microcítico se utiliza una clasificación simplificada de dos grados de la extensión de la neoplasia que incluye:

1) forma limitada (limited disease, LD), que incluye neoplasia limitada a un solo hemitórax, eventualmente con compromiso de los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales y de los ganglios linfáticos mediastínicos y supraclaviculares en ambos lados, y también con un eventual derrame neoplásico en cavidad pleural en el lado de tumor,

2) forma diseminada (extensive disease, ED), en la cual los focos de neoplasia están presentes fuera del área descrita en LD.

En la actualidad, en casos de carcinoma microcítico se recomienda utilizar la clasificación TNM (según su versión actual de 2017).

TratamientoArriba

El método de tratamiento de enfermos con cáncer de pulmón siempre se determina de manera individualizada, por una comisión médica interdisciplinaria con participación de especialistas de cirugía torácica, radioterapia oncológica, oncología clínica y diagnóstico por imagen. Antes de iniciar el tratamiento, todos los enfermos fumadores con cáncer de pulmón deben recibir consejería antitabáquica y ayuda para dejar de fumar (→cap. II.S). Los métodos de tratamiento de carcinoma no microcítico y microcítico pulmonar difieren de manera significativa, por lo se se comentarán por separado.

Tratamiento del carcinoma no microcítico pulmonar

El método terapéutico del carcinoma no microcítico pulmonar depende sobre todo de la extensión de la neoplasia en el momento del diagnóstico (→fig. II.G.1-5), pero también es importante la función de los distintos órganos y el estado general del paciente.

1. Tratamiento quirúrgico

El método principal utilizado en estadios tempranos de la neoplasia (estadio I y II) es la resección completa del parénquima pulmonar realizada con el método abierto (toracotomía) o por videotoracoscopia (video assisted thoracic surgery, VATS). En el momento de diagnóstico de la neoplasia, <20 % de todos los enfermos es apto para el tratamiento quirúrgico. El estadio III de cáncer de pulmón engloba un grupo heterogéneo de tumores, desde tumores resecables y resecables limítrofes (estadio IIIA en ambos casos) hasta tumores normalmente no resecables (estadio IIIB, especialmente con la presencia de metástasis en los ganglios mediastínicos contralaterales).

La resección comprende más frecuentemente un lóbulo (lobectomía) o raramente —en caso del pulmón derecho— 2 lóbulos (bilobectomía), eventualmente todo el pulmón (neumonectomía) y ganglios linfáticos regionales N1 y N2 (una alternativa es la extirpación selectiva de los ganglios linfáticos seleccionados de todos los grupos que drenan el área pulmonar afectada). Las resecciones menos extensas (segmentectomía) se realizan esporádicamente en enfermos con contraindicaciones para la lobectomía y con tumor de <2 cm de diámetro (T1a). La radicalidad quirúrgica es determinada por la característica R: R0 significa una radicalidad macro- y microscópica, R1 una falta de radicalidad microscópica y R2 una falta de radicalidad macroscópica. En enfermos con característica N2 (metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales) se utiliza radioterapia radical en combinación con quimioterapia o (en enfermos seleccionados) resección precedida de quimioterapia.

En el momento de diagnóstico, hasta un 20 % de los enfermos es apto para la cirugía. En los demás, el cáncer está demasiado avanzado o existen otras contraindicaciones para el procedimiento.

Clasificación para la cirugía: además de una evaluación detallada de la extensión de la enfermedad (TC de tórax obligatoria que incluye la parte superior de abdomen, broncoscopia, en la mayoría de los enfermos PET-TC), es necesario realizar pruebas funcionales respiratorias. Estas permiten valorar el riesgo operatorio y prever la calidad de vida ulterior. Las pruebas funcionales incluyen:

1) pruebas de esfuerzo simples (caminar por escaleras, marcha rápida)

2) evaluación de la presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono en sangre arterial en reposo y después de un esfuerzo (p. ej. test de marcha de 6 minutos)

3) espirometría (principalmente valoración del VEF1 y CV). También se recomienda realizar pruebas de la función pulmonar para clasificar a los enfermos a la radioterapia radical.

También es importante la evaluación del sistema cardiovascular (→cap. I.Z).

Complicaciones posquirúrgicas: afectan sobre todo al sistema respiratorio (insuficiencia respiratoria, entre otros) y cardiovascular. La mortalidad perioperatoria tras la lobectomía es de <3 %, y tras la neumonectomía de ~5 %.

En más de la mitad de los enfermos sometidos al tratamiento quirúrgico se produce una recurrencia de la neoplasia en el tórax o metástasis a distancia. Estas últimas constituyen ~70 % de los fracasos.

2. Tratamiento quirúrgico combinado con métodos conservadores

La radioterapia preoperatoria permite lograr la regresión de la neoplasia en la mayoría de los enfermos, pero no influye de manera significativa en la supervivencia y además aumenta el riesgo de complicaciones perioperatorias. En la actualidad, este método (generalmente en combinación con quimioterapia) se utiliza de manera rutinaria solo en los enfermos con tumor localizado en el vértice pulmonar (tumor de Pancoast).

La radioterapia posoperatoria no prolonga la supervivencia de los enfermos en los estadios I y II. En los enfermos con metástasis en los ganglios mediastínicos (característica N2, IIIA) reduce el riesgo de recurrencia local de la neoplasia, aunque no se ha comprobado su influencia en la supervivencia. Es un método utilizado en los enfermos después de una resección subtotal (característica R1 y R2).

La radioterapia posoperatoria combinada con quimioterapia no aumenta la eficacia del tratamiento y tiene mayor toxicidad en comparación con la radioterapia posoperatoria sola.

Se utiliza la quimioterapia preoperatoria en potenciales candidatos a la resección, a condición de obtener una regresión inicial de la neoplasia. Con mayor frecuencia, son los enfermos en estadio IIIA con la denominada afectación mínima de los ganglios de nivel 2 (N2).

La quimioterapia posoperatoria permite conseguir una pequeña —aunque significativa— prolongación de la supervivencia. Se utiliza este método en los enfermos después de una resección total del parénquima pulmonar en grado II y IIIA, sin enfermedades concomitantes graves, en buen estado general y tras una convalecencia completa después de la cirugía. La quimioterapia, que con mayor frecuencia consiste en 3 o 4 ciclos de esquema de 2 fármacos con cisplatino con vinorelbina, debe iniciarse a las 6-8 semanas de la cirugía. Más raramente se utilizan los esquemas con cisplatino o carboplatino en combinación con taxoides, gemcitabina o pemetrexed.

3. Radioterapia

Se realiza de rutina en los enfermos que no tienen indicación para el tratamiento quirúrgico debido a la extensión local de la neoplasia (estadio IIIB y la mayoría de los enfermos en estadio IIIA) u otras contraindicaciones.

La radioterapia radical se aplica en los enfermos sin metástasis a distancia, sin derrame pleural y con función pulmonar adecuada. En estos casos es necesario realizar una detallada evaluación preliminar de la extensión de la neoplasia (normalmente con PET-TC) y las pruebas funcionales respiratorias, al igual que en la clasificación para la cirugía. La dosis total de radiación es de 60-66 Gy, en fracciones 2,0-2,5 Gy, administradas 5 días a la semana. Para proteger las estructuras radiosensibles adyacentes al tumor —parénquima pulmonar sano, médula espinal, esófago, corazón y grandes vasos— se utiliza de manera rutinaria la denominada radiación conformada, es decir aquella basada en sistemas computarizados de planificación tridimensional (3-dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT). Este método permite un “ajuste” muy preciso de los tejidos irradiados al tamaño y la forma espacial del tumor, y la administración de dosis mayores en esta área. También se aplica la radioterapia de intensidad modulada del haz de radiación (intensity modulated radiation therapy, IMRT) y las técnicas que toman en cuenta la movilidad respiratoria del tumor y de los tejidos adyacentes. En caso de tumores más pequeños sin características de metástasis ganglionares se utiliza la radioterapia estereotáctica, cuya eficacia local se asemeja a la de la cirugía. Esta técnica es especialmente útil en los enfermos no aptos para la resección debido a la edad avanzada, función respiratoria baja u otras contraindicaciones.

La combinación de radioterapia con quimioterapia permite conseguir mayor porcentaje de supervivencias a largo plazo, aunque a costa del riesgo aumentado de reacciones agudas a la radiación. En enfermos no aptos para un tratamiento tan agresivo, se puede utilizar de forma alternativa la secuencia de quimioterapia y radioterapia, manteniendo el intervalo más corto posible entre la aplicación de ambos métodos.

En muchos enfermos con cáncer de pulmón localmente avanzado la radioterapia es de carácter exclusivamente paliativo. Es el procedimiento de elección en enfermos con síntomas relacionados con el tumor primario, tales como dolor, disnea asociada a la estenosis de las vías respiratorias grandes, disfagia, síntomas del síndrome de la vena cava superior o hemoptisis. En estos casos se aplican dosis menores de la radiación (20-30 Gy divididos en 5-10 fracciones) o altas dosis únicas (8-10 Gy), que en caso de necesidad se repiten en el intervalo de 1-2 semanas o 3 veces. La radioterapia es también el procedimiento de elección en enfermos con metástasis óseas dolorosas y con metástasis cerebrales sintomáticas no susceptibles de tratamiento quirúrgico.

4. Tratamiento endobronquial

En enfermos con carcinoma no microcítico avanzado se utilizan también los métodos endobronquiales.

1) Braquiterapia: consiste en una colocación breve de isótopo radiactivo (generalmente iridio) de alta tasa de dosis en el segmento afectado del bronquio a través del endoscopio. Normalmente permite lograr un buen efecto paliativo.

2) Terapia fotodinámica: utiliza la fotosensibilidad de las sustancias del grupo de porfirinas, las cuales tras la administración intravenosa se acumulan de manera selectiva en las células neoplásicas. Su destrucción se produce tras introducir una fuente de luz (normalmente láser) a través del endoscopio en las inmediaciones del tumor. No obstante, este método permite destruir solo las lesiones de ubicación superficial y que pueden accederse mediante el endoscopio.

3) Electrocoagulación, crioterapia y laseroterapia: se utilizan para inducir una necrosis local de la neoplasia de ubicación endobronquial.

4) Prótesis endobronquiales (stents): permiten una permeabilización paliativa de una compresión extrínseca del bronquio o de una estenosis del bronquio por un tumor que crece hacia su luz.

5. Quimioterapia

Se utiliza en enfermos con diseminación neoplásica. Aunque este método prolonga la supervivencia solo levemente, permite disminuir los síntomas en algunos enfermos. La quimioterapia se asocia a una alta toxicidad, por lo que se puede utilizar en enfermos en buen estado general, sin pérdida de masa corporal significativa y enfermedades concomitantes graves. Generalmente se utilizan 3-4 ciclos de quimioterapia, siempre y cuando no se haya producido anteriormente una toxicidad intensa o progresión de la neoplasia (se recomienda realizar pruebas de control después de 2 ciclos). En algunos enfermos con respuesta progresiva se puede considerar administrar 2 ciclos adicionales. El papel de la denominada quimioterapia de mantenimiento con un solo fármaco es discutible. En primera línea de quimioterapia se utilizan esquemas estándar de 2 fármacos que contienen cisplatino (fármaco de elección) o carboplatino en combinación con vinorelbina, taxoides (paclitaxel y docetaxel), gemcitabina o pemetrexed.

6. Terapia molecular dirigida (específica)

Es un método de tratamiento sistémico dirigido a los cambios moleculares en las células neoplásicas. En enfermos con cáncer pulmonar no microcítico avanzado (en la primera y las siguientes líneas de tratamiento) se utilizan los inhibidores de la tirosina-cinasa de bajo peso molecular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (epithelial growth factor receptor, EGFR): erlotinib, gefitinib, afatinib y osimertinib.  Estos fármacos se utilizan en enfermos con mutación del gen EGFR en las células neoplásicas, la cual se presenta en un 10-15 % de los casos de adenocarcinoma (mucho más raramente en carcinoma epidermoide). En este grupo son mucho más eficaces que la quimioterapia convencional, tanto en la primera, como en las siguientes líneas de tratamiento. En enfermos con reordenamiento de los genes ALK y ROS1 que se presentan, respectivamente, en un 4-7 % y un 1-2 % de los casos de cáncer pulmonar no microcítico (casi exclusivamente en casos de carcinoma epidermoide), demuestran una gran actividad los inhibidores orales de la cinasa ALK (alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib), mientras que en enfermos con mutación V600E del gen BRAF (1-1,5 % de los carcinomas no microcíticos, normalmente adenocarcinomas): una combinación de dabrafenib con trametinib. Como en grupos de pacientes seleccionados los fármacos dirigidos son más eficaces y menos tóxicos que la quimioterapia convencional, en todos los enfermos con cáncer pulmonar no epidermoide deben realizarse exámenes genéticos complementarios con el fin de detectar la mutación del gen EGFR y el reordenamiento de los genes ALK y ROS1. Se están llevando a cabo ensayos clínicos con nuevos fármacos dirigidos a otros objetivos moleculares específicos, identificados en el cáncer pulmonar no epidermoide.

7. Inmunoterapia

Es un método que utiliza anticuerpos monoclonales (atezolizumab, nivolumab pembrolizumab, durvalumab) que bloquean el receptor de muerte celular programada tipo 1 (PD-1), localizado en linfocitos T, o sus ligandos (PD-L1). Se consigue el efecto antineoplásico al fortalecer la respuesta inmune del organismo a través del aumento de la citotoxicidad de linfocitos T. Estos fármacos demuestran una actividad relativamente alta tanto en la primera, como en las siguientes líneas de tratamiento de cáncer de pulmón avanzado y con cada vez mayor frecuencia reemplazan la quimioterapia convencional. También se utilizan para complementar la radioterapia radical en enfermos con cáncer de extensión local o regional. La expresión de la proteína PD-L1 es el factor predictivo para el tratamiento con inhibidores de PD-1 y PD-L1.

Tratamiento de carcinoma microcítico pulmonar

El carcinoma microcítico es la forma más agresiva de cáncer de pulmón. El método principal de tratamiento de esta neoplasia es la quimioterapia (→fig. II.G.1-6). Generalmente, se utilizan 4-6 ciclos del esquema de 2 fármacos con cisplatino o carboplatino en combinación con etopósido. Durante la quimioterapia y tras finalizarla se evalúa su eficacia según el sistema Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). La desaparición de todas las lesiones neoplásicas significa una remisión completa, mientras que una disminución de ≥30 % de la suma de lesiones medibles que persiste ≥1 mes significa una remisión parcial. El aumento en ≥20 % de la suma de lesiones evaluadas, su aumento absoluto en ≥5 mm o aparición de nuevas lesiones significa una progresión. La respuesta que no cabe en la categoría de remisión o progresión significa una estabilización. Después de la quimioterapia se consigue una remisión en un 80-90 % de los enfermos.

En el caso de recidiva después del primer tratamiento existe posibilidad de utilizar la quimioterapia de nuevo. Si después del tratamiento anterior que se concluyó con >3 meses de anterioridad se produjo una remisión, se puede repetir el mismo esquema de quimioterapia. Si la remisión se produjo durante el tratamiento o poco después de su conclusión, se utilizan otros fármacos o solamente el tratamiento sintomático.

Los síntomas en el tórax y las metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central y en los huesos después de la quimioterapia son una indicación para la irradiación paliativa.

1. Tratamiento de la forma limitada (estadio I-III)

Además de la quimioterapia se utiliza la irradiación del foco primario de neoplasia en el tórax y de los ganglios linfáticos regionales. La radioterapia a dosis completa de 60-66 Gy fraccionada 1 × d o 60 Gy fraccionada 2 × d en combinación con quimioterapia disminuye el riesgo de recidiva local y permite conseguir un porcentaje un poco más alto de supervivencias a largo plazo. Lo más eficaz es iniciar la radioterapia simultáneamente con el 1.er o 2.o ciclo de quimioterapia. En enfermos con remisión de neoplasia en el tórax se utiliza adicionalmente la irradiación electiva del cerebro, generalmente a dosis de 25 Gy en 10 fracciones. Este procedimiento permite disminuir la frecuencia de metástasis cerebrales y prolonga la supervivencia.

El tratamiento quirúrgico es muy poco utilizado en el carcinoma microcítico (solamente en el estadio I) y siempre se combina con quimioterapia e irradiación electiva del cerebro.

2. Tratamiento de la forma diseminada (estadio IV)

Generalmente se utiliza la quimioterapia siguiendo las normas establecidas para la forma limitada. La combinación de quimioterapia con atezolizumab (inhibidor de PD-L1) prolonga el tiempo hasta la progresión y la supervivencia en comparación con quimioterapia sola. En enfermos con remisión de la neoplasia se utiliza de manera adicional la irradiación electiva del cerebro y, en enfermos seleccionados, también la irradiación del tórax.

Tratamiento del carcinoide pulmonar

En el carcinoide pulmonar se emplea el tratamiento quirúrgico: generalmente se realiza la lobectomía, y en caso de tumores más pequeños de localización periférica, la segmentectomía. En caso de tumores de localización endobronquial se pueden aplicar intervenciones ahorradoras. Los carcinoides atípicos (neoplasias neuroendocrinas del pulmón altamente diferenciadas en grado de malignidad G2) requieren una mayor extensión de la cirugía y extirpación de los ganglios linfáticos regionales según las normas aplicables para el cáncer de pulmón.

PronósticoArriba

El cáncer de pulmón es una de las neoplasias con el peor pronóstico: el porcentaje de supervivencia a los 5 años en toda la población de los enfermos es de un 10-15 % (→tabla II.G.1-6).

Carcinoma no microcítico

El factor pronóstico más importante es la estadificación inicial de la neoplasia, y en estadios avanzados, el estado funcional y la pérdida de la masa corporal. Entre los enfermos sometidos a la resección completa del parénquima pulmonar, solo un 40-50 % sobrevive los 5 años, lo que se ve afectado en una gran medida por otras causas de muerte (neoplasias secundarias, enfermedades del sistema cardiovascular, EPOC).  El porcentaje de supervivencia a los 5 años después del tratamiento quirúrgico en los estadios I, II y IIIA es de, respectivamente, un 60-80 %, un 40-50 % y un 15-25 %. En enfermos seleccionados en estadio I la radioterapia estereotáctica es un procedimiento equivalente y alternativo a la resección. En enfermos en estadio III que reciben radio(quimio)terapia el porcentaje de supervivencia a los 5 años es de ~30 %. En enfermos con diseminación (estadio IV) sometidos a la quimioterapia paliativa la mediana de supervivencia es de 10-12 meses y la supervivencia a los 2 años no llega al 20 %. Se consiguen unos resultados levemente mejores aplicando la terapia dirigida e inmunoterapia.

Carcinoma microcítico

En la mayoría de los enfermos la presencia de metástasis a distancia se observa ya en el momento de diagnóstico. Los resultados terapéuticos son malos: el porcentaje de supervivencia a 3 años en enfermos con una forma limitada es de ~20 %, y en aquellos con una forma diseminada un período largo de supervivencia es muy poco frecuente.

Los factores pronósticos más importantes incluyen la extensión de la neoplasia, estado funcional del enfermo, pérdida de masa corporal y concentración sérica de LDH.

PrevenciónArriba

El único método que permite disminuir de manera significativa el número de casos y muertes es la limitación de exposición activa o pasiva al humo de tabaco (→cap. II.S).

Se ha intentado una profilaxis farmacológica de cáncer de pulmón con retinoides, vitamina E y selenio, entre otras cosas, pero ha resultado ineficaz.

La profilaxis secundaria incluye la detección de lesiones preneoplásicas y neoplásicas en estadios muy tempranos mediante el tamizaje con TC a dosis bajas →cap. X.B.2.

tablasArriba

Tabla II.G.1-1. Algunos síndromes paraneoplásicos presentes en el cáncer de pulmón

Tipo de alteraciones	Síndromes
Endocrinas	– síndrome de Cushing – hipercalcemia – secreción aumentada de vasopresina (SIADH) – síndrome carcinoide
Neuromusculares	– neuropatías periféricas – encefalopatías – degeneración cerebelar – síndrome miasténico de Lambert-Eaton – polimiositis
Cutáneas	– acantosis nigricans – dermatomiositis – lupus eritematoso sistémico – esclerosis sistémica
Óseas	– osteoartropatía hipertrófica (acropaquia)
Vasculares	– tromboflebitis superficial migratoria – endocarditis trombótica no bacteriana
Hematológicas	– anemia – coagulación intravascular diseminada (CID)

Tabla II.G.1-2. Escala de actividad  de Zubrod

Grado de actividad	Definición
0	Actividad normal, capacidad conservada de realizar todas las actividades sin restricción
1	Presencia de síntomas de la enfermedad, capacidad de andar y realizar trabajos ligeros
2	Capacidad de cuidarse, incapacidad de trabajar, necesidad de permanecer en una cama o en un sillón durante ≤50 % del día
3	Capacidad limitada de cuidarse, necesidad de permanecer en una cama o en un sillón durante >50 % del día
4	Necesidad permanente de permanecer en una cama o en un sillón y necesidad de ayuda continua
5	Muerte

Tabla II.G.1-3. Clasificación TNM del cáncer de pulmón (8.ª edición de 2017)

Tumor primario (T)
Tx		No se puede evaluar el tumor primario o tumor diagnosticado a base de la detección de células neoplásicas en el lavado bronquial, pero no visible en pruebas radiológicas o en broncoscopia
T0		No existe evidencia de tumor primario
Tis		Carcinoma preinvasivo (in situ)
T1		Tumor con una dimensión máxima ≤3 cm, rodeado del parénquima pulmonar o pleura visceral, en la broncoscopia no invade el bronquio principala
T1(mi)		Adenocarcinoma mínimamente invasivob
	T1a	Tumor con una dimensión máxima ≤1 cma
	T1b	Tumor con una dimensión máxima >1 cm, pero ≤2 cma
	T1c	Tumor con una dimensión máxima >2 cm, pero ≤3 cma
T2		Tumor con una dimensión máxima >3 cm, pero ≤5 cm, o ≥1 de las siguientes característicasc: – invade bronquios principales sin incluir la bifurcación de la tráquea – invade la pleura visceral – tumor que produce atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende hasta el hilio, pero no se extiende a una parte o a todo el pulmón
	T2a	Tumor con una dimensión máxima >3 cm, pero ≤4 cm
	T2b	Tumor con una dimensión máxima >4 cm, pero ≤5 cm
T3		Tumor con dimensión máxima >5 cm, pero ≤7 cm o con ≥1 de las siguientes características: – invade directamente la pleura parietal, pared torácica (incluso el tumor del vértice pulmonar), nervio frénico o pericardio – tumor con varios focos del cáncer en el mismo lóbulo pulmonar
T4		Tumor con una dimensión máxima >7 cm o ≥1 de las siguientes características: – invade el diafragma, mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, carina o cuerpo vertebral – tumor con varios focos del cáncer en otro lóbulo pulmonar del mismo pulmón
Metástasis a los ganglios linfáticos regionales (N)
Nx		No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0		No se detectan metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1		Metástasis en los ganglios peribronquiales o hiliares ipsilaterales o invasión directa de dichos ganglios
N2		Metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales y/o en los ganglios subcarinales
N3		– metástasis en los ganglios hiliares o mediastínicos contralaterales – metástasis en los ganglios supraclaviculares
Metástasis a distancia (M)
Mx		No se puede evaluar la presencia de metástasis a distancia
M0		No se objetiva metástasis a distancia
M1a		Foco(s) de cáncer separado(s) en el pulmón contralateral, focos de cáncer en la pleura o pericardio, o derrame pleural/pericárdico c
M1b		Metástasis a distancia (fuera del tórax) aisladas d
M1c		Metástasis a distancia (fuera del tórax) múltiples en uno o varios órganos
a La infrecuente diseminación superficial de tumores de cualquier tamaño, con infiltración limitada a la pared bronquial (incluso de un bronquio principal) se clasifica también como T1a. b Adenocarcinoma solitario ≤3 cm, con patrón de crecimiento lepídico, con infiltración ≤ 5 mm en cualquier foco.  c  Generalmente la aparición de un derrame pleural o pericárdico en el transcurso del cáncer pulmonar tiene un carácter neoplásico. En una pequeña parte de los enfermos el examen microscópico del líquido pleural o pericárdico no evidencia células neoplásicas, no contiene sangre y no tiene características de exudado. Si no existen elementos clínicos que asocien los derrames con la neoplasia la presencia de derrames pleurales o pericárdicos no influye en la estadificación de la neoplasia.  d  Incluye también un ganglio linfático solitario, a distancia (no regional).

Tabla II.G.1-1. Algunos síndromes paraneoplásicos presentes en el cáncer de pulmón

Tipo de alteraciones	Síndromes
Endocrinas	– síndrome de Cushing – hipercalcemia – secreción aumentada de vasopresina (SIADH) – síndrome carcinoide
Neuromusculares	– neuropatías periféricas – encefalopatías – degeneración cerebelar – síndrome miasténico de Lambert-Eaton – polimiositis
Cutáneas	– acantosis nigricans – dermatomiositis – lupus eritematoso sistémico – esclerosis sistémica
Óseas	– osteoartropatía hipertrófica (acropaquia)
Vasculares	– tromboflebitis superficial migratoria – endocarditis trombótica no bacteriana
Hematológicas	– anemia – coagulación intravascular diseminada (CID)

Tabla II.G.1-5. Grados de malignidad del cáncer de pulmón

GX	No se puede evaluar el grado de malignidad
G1	Cáncer bien diferenciado
G2	Cáncer moderadamente diferenciado
G3	Cáncer pobremente diferenciado
G4	Cáncer no diferenciado

Tabla II.G.1-6. Resultados estimados del tratamiento de cáncer de pulmón en Polonia

Categoría	Proporción	Porcentaje de supervivencia a los 5 años
Carcinoma no microcítico
Operable	20 %	40-50 %
Inoperable	80 %	5-10 %
En total		~10-15 %
Carcinoma microcítico
Forma limitada	40 %	~20 %
Forma diseminada	60 %	<2 %
En total		5-8 %