Elżbieta Wiatr
DefiniciónArriba
La definición de reacción adversa a medicamentos formulada por la OMS incluye cualquier respuesta nociva y no intencionada producida tras administrar un medicamento a las dosis normalmente utilizadas en seres humanos para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de la enfermedad, independientemente de la vía de administración.
EpidemiologíaArriba
Las reacciones adversas en el aparato respiratorio constituyen ~7 % de todas las reacciones adversas a medicamentos registradas. La lista de fármacos que provocan respuesta en el aparato respiratorio incluye casi 350 sustancias. En la tabla II.Ł-1 y tabla II.Ł-2 se enumeran los fármacos que provocaron alguna reacción adversa descrita en ≥10 enfermos. Entre las reacciones más frecuentes se encuentran las provocadas por citostáticos, amiodarona, antinflamatorios no esteroideos (AINE), β-bloqueantes y fármacos biológicos.
Etiología y patogeniaArriba
Estas reacciones, normalmente inesperadas, son provocadas por una alergia, reacción bioquímica (p. ej. en caso de hipersensibilidad a AINE o a inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina [IECA]) u otro mecanismo (→tabla II.Ł-1); a menudo es difícil o imposible determinar el mecanismo.
Cuadro clínicoArriba
A continuación, se describen los síndromes más importantes a partir de los criterios clínicos, radiológicos y morfológicos.
1. Broncoespasmo y tos
Los fármacos que provocan broncoespasmo y tos se enumeran, junto con el mecanismo patológico de la reacción, en la tabla II.Ł-1. Están provocados con mayor frecuencia por AINE y β-bloqueantes. Todos los fármacos que provocan broncoespasmo pueden ocasionar tos. Algunos fármacos (IECA, amiodarona, daratumumab, fentanilo, insulina inhalada, interferón α/β, linagliptina, omapatrilato, estatinas) pueden provocar tos sin broncoespasmo. La tos aparece en un 5-15 % de los enfermos que reciben IECA y por lo general se resuelve unos días o unas semanas tras retirar el fármaco. Algunos medicamentos causan broncoespasmo solo en enfermos con asma.
2. Bronquiolitis obliterante (→cap. II.C.11.1)
Es muy rara. Se han descrito casos asociados a la administración de penicilamina y sales de oro. También puede ser una complicación del trasplante alogénico de células hematopoyéticas o de órgano sólido. Las lesiones no se resuelven tras retirar el fármaco causante y no responden al tratamiento broncodilatador y corticoterapia. En estadios avanzados puede ser necesario el trasplante pulmonar.
3. Las lesiones intersticiales son bastante frecuentes. Se producen por infiltración del parénquima pulmonar por las células inflamatorias y provocan las siguientes manifestaciones (los fármacos que causan >1 síntoma se enumeran en la tabla II.Ł-2).
1) Inflamación alveolar aguda, a menudo con daño alveolar difuso (DAD) y cuadro clínico de SDRA. Los fármacos que principalmente causan esta reacción son la amitriptilina, bortezomib, 5-fluorouracilo, gonadotropina, idelalisib, oxaliplatino, temsirolimus y oxigenoterapia. El SDRA por embolismo graso es una complicación rara de la quimioembolización transarterial (TACE); también puede aparecer después de la pleurodesis con talco.
2) Alveolitis subaguda, provocada principalmente por todos los inhibidores de la tirosina-cinasa (p. ej. dasatinib, imatinib, crizotinib, lenvatinib), todos los inhibidores de mTOR (ridaforolimus y temsirolimus), antagonistas androgénicos (bicalutamida y nilutamida), fluoxetina, hidroxiurea, TACE, trastuzumab y ustekinumab; mientras que los infiltrados subagudos con formación de granulomas están causados por interferones α y β.
3) Infiltrados eosinofílicos. Se asocian con mayor frecuencia con los antiepilépticos (carbamacepina), antidepresivos, antibióticos (daptomicina y minociclina), naproxeno, sulfasalazina, mesalazina y cloroquina.
4) Neumonía organizada. Es bastante frecuente en mujeres tras radioterapia posterior a la cirugía del cáncer de mama (→fig. II.Ł-1), y relacionado también con numerosos fármacos (→tabla II.Ł-2). Responde bien a los glucocorticoides.
5) Fibrosis pulmonar. Puede ser causada por numerosos fármacos (p. ej. antidepresivos tricíclicos o antagonistas de la dopamina). Son un grupo especialmente importante los fármacos citotóxicos que pueden provocar tanto reacciones agudas graves como SDRA con el cuadro de DAD (p. ej. infliximab), como una fibrosis pulmonar de progresión insidiosa (→tabla II.Ł-2, fig. II.Ł-2). El riesgo de fibrosis pulmonar por citostáticos aumenta con dosis acumulada elevada (dosis total del citostático recibida durante la quimioterapia), uso previo o simultáneo de radioterapia, oxigenoterapia crónica u otros citostáticos, coexistencia de enfermedad pulmonar crónica y edad >70 años. En general, la discontinuación del fármaco no revierte las lesiones. La fibrosis pulmonar apical o fibroelastosis pleuroparenquimatosa pueden ser causadas por ciclofosfamida, carmustina, radioterapia y por el trasplante de células hematopoyéticas o de pulmón.
La neumopatía por amiodarona se manifiesta principalmente como una neumonía intersticial (→fig. II.Ł-3) que puede evolucionar a fibrosis, o como neumonía aguda u organizada o edema pulmonar no cardiogénico. A menudo se acompaña de manifestaciones generales con elevación de VHS, de la temperatura corporal y con pérdida de peso.
4. Edema pulmonar no cardiogénico
El edema pulmonar no cardiogénico es un estado de riesgo vital. Se produce por un aumento de la permeabilidad vascular, hiperhidratación, anafilaxia o reacción idiosincrásica. Puede aparecer como reacción adversa aislada, p. ej. tras consumir heroína o cocaína, por la administración iv. de agonista β2 u oxitocina durante el parto, y por el uso de amlodipina, β2-bloqueantes, buprenorfina, epoprostenol, interleucina-2, aminas simpaticomiméticas (adrenalina, anfetamina, fenilefrina), hidrocortisona, isoxsuprina, metadona, naloxona, prostaciclina, derivados de la tiazolidinediona y antidepresivos tricíclicos.
5. Lesiones vasculares pulmonares
Por lo general acompañan a otras reacciones pulmonares. Pueden tener las siguientes formas:
1) hemorragia alveolar a consecuencia de
a) una alteración en la formación del tapón hemostático por fármacos anticoagulantes, trombolíticos y antiagregantes
b) lesión endotelial capilar directa por algunos citostáticos, especialmente los que provocan fibrosis pulmonar (→tabla II.Ł-2), y también después de la radioterapia
c) capilaritis relacionada con el uso de amiodarona, propiltiouracilo, sirólimus, tras el trasplante de células hematopoyéticas, después del uso de triptófano y cocaína
2) vasculitis pulmonar por antagonistas del receptor de leucotrienos u omalizumab, descrita en la granulomatosis eosinofílica con poliangitis (la relación causa-efecto no está clara)
3) hipertensión pulmonar debida a
a) estenosis de las pequeñas arteriolas pulmonares por engrosamiento de sus paredes tras la administración de aminorex, benfluorex, buprenorfina, dasatinib, fenfluramina, IFN-α, IFN-β, metanfetamina, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, triptófano, y asociada con la pleurodesis con talco y hemodiálisis
b) proceso tromboembólico asociado a estrógenos, glucocorticoides, bevacizumab, cisplatino, ciproterona, eritropoyetina y sus derivados, heparina, clozapina, talidomida, undecanoato de testosterona y a consecuencia de la TACE.
6. Lesiones pleurales
El derrame pleural a menudo acompaña a infiltrados pulmonares eosinofílicos inducidos por fármacos (p. ej. amiodarona, nitrofurantoína, ácido valproico). Puede acompañar al daño pulmonar agudo (después de GM-CSF, gonadotropina), alveolitis subaguda (inhibidores de la tirosina-cinasa, tales como dasatinib y bosutinib), edema pulmonar no cardiogénico (IL-2, dextrano y derivados de la tiazolidinediona, y tretinoína) y al embolismo pulmonar (clozapina y fenfluramina), y asociado a la radioterapia o hemodiálisis. La mayoría de los fármacos responsables de la aparición de derrame pleural también provoca engrosamiento pleural, y a menudo fibrosis pleural y fibrosis pulmonar. Estos medicamentos incluyen: amiodarona, ciclofosfamida, nitrofurantoína, agonistas de los receptores de la dopamina (bromocriptina, cabergolina), ergotamina y sus derivados, metisergida, procainamida y radiaciones ionizantes.
Las manifestaciones de fibrosis pleural progresan lentamente y pueden acompañarse de fibrosis de las válvulas cardíacas y del peritoneo. Tras retirar el fármaco, las manifestaciones clínicas se resuelven y las alteraciones funcionales se normalizan parcialmente, pero las alteraciones radiológicas persisten.
7. Síndrome pleuropulmonar lúpico
Algunos fármacos inducen manifestaciones clínicas y lesiones parenquimatosas y pleurales visibles en la radiografía de tórax que se asemejan a LES e inducen anticuerpos séricos antihistonas. Los fármacos más frecuentes (90 % de los casos) incluyen: hidralazina, isoniazida, procainamida, más raramente β-bloqueantes, amiodarona, estrógenos (anticonceptivos), etanercept, infliximab, carbamazepina, metildopa, minociclina, nitrofurantoína, sulfasalazina.
DiagnósticoArriba
Determinar que el conjunto de síntomas está inducido por un fármaco es difícil por las siguientes razones:
1) la reacción a medicamentos puede parecerse a los síntomas de la enfermedad por la cual se han utilizado (p. ej. la reacción adversa al metotrexato, ciclofosfamida o sales de oro en enfermos con artritis reumatoide puede imitar fibrosis pulmonar en el curso de la enfermedad primaria)
2) el enfermo a menudo recibe simultáneamente varios fármacos, a veces en combinación con radio- y quimioterapia
3) por lo general, el aumento de la reacción a medicamentos no depende de la dosis administrada puntualmente o durante varios días
4) la reacción a medicamentos puede presentarse incluso transcurridos 3-5 días desde la administración del fármaco.
Es necesario tomar en cuenta que:
1) la reacción adversa no puede parecerse al efecto farmacológico
2) a menudo es una reacción alérgica clásica
3) los síntomas agudos y subagudos se resuelven tras discontinuar el fármaco
4) la reacción adversa se repite tras volver a administrar el fármaco, incluso a dosis más bajas, pero en estos casos se da sin período de latencia.
Para confirmar el diagnóstico pueden realizarse pruebas de provocación, aunque solo cuando es absolutamente necesario utilizar el fármaco sospechoso de provocar la reacción adversa. Esta prueba debe realizarse bajo supervisión especializada.
TratamientoArriba
El tratamiento consiste en suspender el fármaco y, eventualmente, iniciar la corticoterapia. Además, se emplea el tratamiento sintomático.
PronósticoArriba
El pronóstico depende de la forma clínica. El broncoespasmo y edema pulmonar no cardiogénico implican un riesgo vital inminente. Es necesario informar al enfermo sobre la aparición de una reacción adversa a un fármaco determinado. Algunos síntomas remiten tras discontinuar el fármaco, mientras que la fibrosis pulmonar, fibrosis pleural y bronquiolitis obliterante provocan un daño permanente de las estructuras del sistema respiratorio a pesar de suprimir el fármaco.
tablasArriba
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