Enfermedad celíaca

lat. coeliakia, morbus visceralis

ing. celiac disease

DefiniciónArriba

La enfermedad celíaca (enteropatía dependiente del gluten, enteropatía sensible al gluten, esprúe no tropical) es una enfermedad crónica multiorgánica de base autoinmune, en la cual la ingestión de gluten en las personas con predisposición genética daña el intestino delgado.

EpidemiologíaArriba

La incidencia de la enfermedad celíaca está aumentando, lo que puede estar ligado a la realización de pruebas en la población que presenta mayor riesgo de aparición de esta enfermedad. En los países occidentales la enfermedad celíaca aparece en ~0,6 % de la población, y los anticuerpos se detectan en un 1 %. En más del 70 % de los casos, la enfermedad celíaca se diagnostica a una edad >20 años, aunque algunos de estos pacientes muestran síntomas desde la infancia. La incidencia en mujeres es 2 veces más alta que en hombres. El riesgo de aparición de la enfermedad es mayor en parientes de primer grado de los pacientes con enfermedad celíaca (5-10 %), diabetes tipo 1 u otras enfermedades autoinmunes. En el caso de hermanos gemelos, si la enfermedad celíaca aparece en uno de ellos, la probabilidad de aparición en el segundo hermano es del 70 % en los gemelos monocigóticos, y del 5 % en los gemelos dicigóticos.

Etiología y patogeniaArriba

Patomecanismo de la enfermedad celíaca →fig. III.E.2-1.

El gluten es la fracción proteica presente en las semillas de los cereales: trigo (gliadina), centeno (secalina), cebada (hordeína) e híbridos de cereales (como el triticale). El valor de cocción de la harina depende de su contenido en gluten. El fragmento de la molécula de gluten responsable de la activación del sistema inmunológico es un polipéptido compuesto por 33 aminoácidos (incluyendo la glutamina y la prolina), resistente a la acción del jugo gástrico y a todas las enzimas proteolíticas. En la forma activa de la enteropatía, este péptido es transportado a través de las células epiteliales a la lámina propia y, a continuación, es sometido a la acción de una enzima de localización subepitelial, la transglutaminasa tisular 2 (TG2). El papel de esta enzima clave en la patogenia de la enfermedad celíaca consiste en desamidar la glutamina cargada positivamente a ácido glutámico cargado negativamente, lo que facilita significativamente la unión del polipéptido a la hendidura de unión del antígeno de la molécula HLA-DQ2 o -DQ8. A continuación, el nuevo complejo creado es presentado en la lámina propia a los linfocitos colaboradores CD4+. Su activación conduce a la producción de citocinas (IFN-γ, IL-2, IL-4 y IL-10, TNF-α), que estimulan la reacción inflamatoria que conduce a la atrofia de las vellosidades de la mucosa del intestino delgado.

La forma activa de la enteropatía también muestra un aumento en el número de linfocitos intraepiteliales del fenotipo CD8+. Su función es probablemente estimular la producción de IL-15 por los enterocitos con un aumento simultáneo de la proliferación de linfocitos intraepiteliales. Estos linfocitos tienen un efecto citotóxico y producen IFN-γ.

En la enfermedad celíaca se observa también una respuesta de tipo humoral. Los linfocitos B producen anticuerpos antigliadina (AGA) y contra la transglutaminasa tisular 2 (anti-TG2). Se desconoce si estos anticuerpos juegan algún papel en el daño a las vellosidades.

La incidencia de la enfermedad celíaca se asocia con la predisposición genética causada por antígenos humanos del complejo principal de histocompatibilidad de clase II. En un 90-95 % de los pacientes se producen heterodímeros de subunidades del receptor HLA-DQ2.5 codificados por los alelos DQA1*05 y DQB1*02. Estas variantes genéticas pueden estar en el mismo cromosoma (configuración cis) o en 2 cromosomas homólogos (configuración trans). En el resto de los pacientes (5-10 %), se encuentran heterodímeros HLA-DQ8 codificados por DQA1*03 y DQB1*03:02 o HLA-DQ2.2. En <1 % de los pacientes, en los que no se presentan los heterodímeros mencionados, se constata la presencia del heterodímero DQ7.5. El mayor riesgo de aparición de la enfermedad celíaca se da en los portadores DQ2.5 homocigóticos (30 % vs. 3 % en los heterocigóticos).

No se considera que la duración de la lactancia materna, o el momento de la introducción del gluten en la dieta tengan algún efecto en la aparición de la enfermedad celíaca en las personas con predisposición a padecerla.

La pérdida de la tolerancia al gluten puede ocurrir a cualquier edad, y los factores desencadenantes pueden ser, entre otros, una infección gastrointestinal, fármacos o cirugía.

Cuadro clínicoArriba

Formas clínicas de la enfermedad celíaca →tabla III.E.2-1.

Los síntomas clínicos en los pacientes con enfermedad celíaca son variados. En la actualidad, en adultos y niños predominan generalmente los síntomas extraintestinales. Incluso en los niños, raramente aparecen los síntomas clásicos digestivos.

Síntomas digestivos: diarrea crónica, dolor abdominal, síntomas de reflujo gastroesofágico o esofagitis eosinofílica, desnutrición o disminución de la masa corporal, aftas recurrentes en la cavidad oral, vómitos, síntomas del síndrome del colon irritable, estreñimiento (raro), y manifestaciones de esteatohepatitis no alcohólica.

Manifestaciones cutáneas: dermatitis herpetiforme (enfermedad de Duhring), →fig. III.E.2-2)

Manifestaciones hematológicas: manifestaciones de anemia.

Manifestaciones urogenitales: retraso en la maduración sexual (incluido el retraso de la menarquía).

Manifestaciones neurológicas: epilepsia, migraña, depresión, ataxia, polineuropatía periférica.

Otras manifestaciones: debilidad muscular, tetania, osteomalacia u osteoporosis, baja estatura, hipoplasia del esmalte dental.

Enfermedades que coexisten con la enfermedad celíaca

En comparación con la población general, la enfermedad celíaca aparece con mayor frecuencia en enfermos con diabetes tipo 1 (3-10 %), enfermedades autoinmunes hepáticas y tiroideas (5 %), síndrome de Down (5-12 %), síndrome de Turner (48 %), síndrome de Williams (8 %), deficiencia de IgA (28 %) y nefropatía IgA (4 %).

Estas enfermedades constituyen una indicación para la realización de pruebas serológicas de tamizaje de la enfermedad celíaca. Un resultado negativo en la prueba en una persona que consume gluten durante ≥1 año no excluye un resultado positivo a una edad posterior. En los grupos con mayor riesgo de aparición de la enfermedad celíaca es aconsejable repetir la prueba cada unos años.

Historia naturalArriba

La enfermedad puede empezar de forma gradual o repentina. El embarazo, la diarrea del viajero, la gastroenteritis aguda o la cirugía en el tracto gastrointestinal pueden acelerar la aparición de la enfermedad. Puede ocurrir que desde la aparición de los primeros síntomas hasta el establecimiento del diagnóstico transcurran ~10 años.

La enfermedad celíaca no diagnosticada o no tratada aumenta el riesgo de aparición de complicaciones que ponen en peligro la vida, incluido el linfoma de intestino delgado (→Complicaciones). La historia natural de la forma subclínica de la enfermedad celíaca no es muy conocida.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) anemia ferropénica (síntoma frecuente en adultos) o (con menor frecuencia) megaloblástica

2) reducción de las concentraciones séricas de: hierro, ácido fólico, calcio, vitamina D, vitamina B12 (con poca frecuencia, ya que la enteropatía solo afecta al íleon de forma esporádica)

3) signos de hipoesplenismo objetivados en valores de laboratorio (trombocitosis y presencia de cuerpos de Howell-Jolly en los eritrocitos): generalmente en personas de edad avanzada con enfermedad celíaca no tratada

4) prolongación del TP (muy poco frecuente y como resultado de la deficiencia de vitamina K)

5) incremento de la actividad de las aminotransferasas séricas (si la causa no está clara, se deben realizar exploraciones dirigidas hacia la enfermedad celíaca)

6) hipoalbuminemia (a consecuencia de la malabsorción y la pérdida intestinal de proteínas)

2. Exámenes serológicos

Deben realizarse en personas cuya dieta contenga gluten. Si el paciente ha seguido una dieta sin gluten durante un período corto de tiempo (1-3 meses) los resultados de los exámenes serológicos (e histológicos) suelen seguir siendo anormales, pero en este caso los resultados negativos no excluyen el diagnóstico.

La única prueba de elección en el diagnóstico inicial de la enfermedad celíaca (independientemente de la edad del paciente) es la determinación de anticuerpos contra la transglutaminasa tisular 2 de la clase IgA (IgA-TG2; sensibilidad y especificidad del 95 %; cuanto más alto sea el título de anticuerpos, más probabilidades hay de que el resultado sea verdaderamente positivo; →tabla III.E.2-2), con determinación simultánea de la concentración total de IgA para excluir la deficiencia de este tipo de inmunoglobulinas, que se produce en un 2-3 % de los pacientes celíacos (los anticuerpos de la clase IgG: IgG-TG2 y/o IgG-DGP deben determinarse en los pacientes con deficiencia de IgA).

La mayor especificidad (99 %) es característica de la determinación de anticuerpos antiendomisio de la clase IgA (IgA-EMA); se realiza como prueba de confirmación cuando el resultado de la determinación de IgA-TG2 es positivo pero a títulos bajos (<2 × LSN).

La determinación de anticuerpos contra los péptidos de gliadina deaminados de la clase IgA (IgA-DGP) se caracteriza por tener una sensibilidad y especificidad similar a la de los IgA-TG2. La determinación de anticuerpos antigliadina (AGA) no se recomienda para el diagnóstico inicial de la enfermedad celíaca.

La enfermedad celíaca seronegativa (es decir, la enfermedad celíaca con atrofia de las vellosidades histológicamente confirmada, sin ninguna otra enfermedad que provoque su atrofia, anticuerpos negativos IgA- y IgG-EMA, IgA- y IgG-TG2, IgG-DGP y la presencia de HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8) constituye el 2-15 % de los casos.

Los resultados de los exámenes serológicos se correlacionan con el grado del daño de la mucosa intestinal, por lo que los resultados negativos de las lesiones de tipo 1 según Marsh no excluyen el diagnóstico de enfermedad celíaca.

Después de 6-12 meses de seguir una dieta sin gluten, los resultados de los exámenes serológicos son negativos en el 80 % de los pacientes, y después de 5 años de dieta en >90 % de los pacientes.

Causas de los falsos positivos en los resultados de los exámenes serológicos →cap. III.B.1.6.

3. Examen genético

La presencia de HLA-DQ2 o HLA-DQ8 revela la predisposición genética. Si la determinación de HLA-DQ2/DQ8 se realiza en el diagnóstico inicial de la enfermedad celíaca, en caso de resultado positivo es necesario hacer un examen serológico.

La determinación de HLA-DQ2/DQ8 tiene una relevancia limitada para confirmar el diagnóstico de la enfermedad celíaca, pero está indicada en los siguientes casos:

1) si existen dudas diagnósticas (p. ej. resultado negativo del examen serológico y alteraciones no características en el examen histológico de la mucosa del intestino delgado)

2) para excluir la enfermedad celíaca (además del riesgo de padecer esta enfermedad) en personas dentro del grupo de riesgo (p. ej. personas con síndrome de Down)

3) en las personas que siguen una dieta libre de gluten y no se han sometido previamente a los exámenes apropiados

4) en personas con sospecha de enfermedad celíaca resistente al tratamiento, en caso de dudas sobre el diagnóstico de la enfermedad celíaca.

Un resultado negativo del examen genético prácticamente excluye la enfermedad celíaca (valor predictivo del resultado negativo >99 %).

4. Densitometría

Puede revelar una disminución de la densidad mineral ósea.

5. Endoscopia

Alisado y reducción del número de pliegues del duodeno, aplanamiento o atrofia completa de los mismos, estructura en mosaico de la superficie de la mucosa, vasos sanguíneos visibles (normalmente no se ven).

En ~1/3 de los pacientes, la imagen macroscópica del duodeno es normal. La cápsula endoscópica puede considerarse en pacientes con resultados de los exámenes serológicos que sugieran enfermedad celíaca, en pacientes que no consientan o tengan contraindicaciones para la endoscopia digestiva alta, y para la detección de complicaciones (valoración de la mucosa del intestino delgado) en pacientes con enfermedad celíaca diagnosticada.

6. Examen morfológico

En los adultos, el examen histológico de la mucosa del intestino delgado continúa teniendo una importancia básica en el diagnóstico de la enfermedad celíaca. Las muestras se toman del duodeno (1-2 biopsias de bulbo y ≥4 biopsias posbulbares).

El cambio histológico característico es la presencia de atrofia de las vellosidades intestinales, acompañada de un aumento del recuento de los linfocitos intraepiteliales (LIE) y la hipertrofia de las criptas (tipo 3 según Marsh →cap. III.B.6.2). Los cambios histológicos pueden ser discontinuos y de intensidad variable en diferentes partes del intestino. El aumento del recuento de LIE sin atrofia de las vellosidades (tipo 1 según Marsh) no es típico de la enfermedad celíaca (deben excluirse otras posibles causas de tales cambios, p. ej. la infección por H. pylori). Después de 6-24 meses de estricto cumplimiento de la dieta sin gluten, los cambios en el intestino delgado desaparecen (después de un año de dieta se observa una remisión clínica y una imagen normal de las vellosidades intestinales en ≤75 % de los pacientes; en el 50-70 % de los pacientes se continúa observando un aumento del recuento de linfocitos intraepiteliales).

Procedimiento diagnóstico

Se debe realizar la prueba de la enfermedad celíaca en los siguientes casos:

1) en adultos con síntomas, signos, o resultados de pruebas que indiquen trastornos de absorción

2) en parientes de primer grado asintomáticos de pacientes celíacos (si es posible, realizar estudios genéticos)

3) en personas con actividad de aminotransferasas séricas aumentada de causa desconocida

4) como prueba de tamizaje en pacientes con diabetes tipo 1.

El diagnóstico de la enfermedad celíaca se establece sobre la base de los exámenes serológicos y la biopsia del duodeno. El diagnóstico solo es fiable si ha sido precedido por una exposición suficientemente prolongada al gluten (sin gluten no hay enfermedad celíaca). Según las recomendaciones británicas, el diagnóstico debe ir precedido de un consumo diario (durante ≥6 semanas) de ≥1 comida con contenido en gluten (~10 g de gluten al día; esta cantidad puede encontrarse en 4 rebanadas de pan). Datos más recientes indican que una dosis más baja de gluten también puede ser suficiente (>3 g de gluten al día durante 2 semanas, o 10 g de gluten al día durante 18 días).

En caso de diagnosticar deficiencia de IgA, deben realizarse también pruebas dirigidas a otras enfermedades que pueden causar atrofia de las vellosidades: giardiasis, síndrome de sobrecrecimiento bacteriano e inmunodeficiencia común variable.

Según la edad del paciente y la situación clínica, se proponen diferentes algoritmos para el procedimiento diagnóstico y criterios de diagnóstico. El diagnóstico de la enfermedad celíaca en adultos requiere el examen histológico tanto para confirmar como para excluir la enfermedad celíaca. En niños, la biopsia no es necesaria para establecer un diagnóstico si el título de anticuerpos anti-TG2 es ≥10 x LSN, y se confirma la presencia de EMA en una segunda muestra de sangre tomada independientemente.

Diagnóstico diferencial

Otras causas de enteropatías (atrofia de vellosidades intestinales) →cap. III.B.6.2.

Diagnóstico diferencial de la enfermedad celíaca, alergia al trigo e hipersensibilidad al gluten no celíaca →tabla III.E.2-3.

TratamientoArriba

La base del tratamiento es una dieta libre de gluten de por vida, que consiste en eliminar todos los productos que contengan trigo, centeno, cebada, así como los híbridos de cereales, tales como el triticale (también debe excluirse la cerveza). La consulta al dietista está indicada con el fin de formar adecuadamente al paciente. Es necesario leer atentamente las etiquetas y eliminar de la dieta todos los productos que puedan contener gluten, p. ej. embutidos, salchichas y bebidas edulcoradas con malta de cebada (→tabla III.E.2-4). La necesidad de eliminar la avena es controvertida. Los resultados de una revisión sistemática indican que la dieta libre de gluten con adición de avena utilizada en pacientes con enfermedad celíaca es bien tolerada, pero se desconocen los efectos a largo plazo. Los autores de esta revisión sugieren que los pacientes celíacos que tienen la intención de incluir la avena en su dieta deben pasar exámenes periódicos, incluyendo la biopsia del intestino delgado. En Polonia, debido a la posibilidad de contaminación de los cultivos de avena con otros cereales, se recomienda también su eliminación de la dieta, a menos que provenga de cultivos certificados.

Según la definición del Codex Alimentarius, se consideran productos sin gluten aquellos con un contenido de gluten <20 ppm (<20 mg/kg).

En la mayoría de los pacientes, tras la aplicación de la dieta sin gluten, se observa una rápida desaparición de los síntomas clínicos (generalmente en un plazo de 2 semanas). Los cambios histológicos desaparecen algo más tarde (6-8 semanas).

Además del tratamiento nutricional, debe considerarse la administración de preparaciones de hierro, ácido fólico, calcio/vitamina D y, si está indicado, también vitamina B12.

Una fuente de información práctica para los pacientes es la Asociación Polaca de Personas con Enfermedad Celíaca y que realizan Dieta sin Gluten: http://www.celiakia.pl.

Se han evaluado tratamientos alternativos en ensayos clínicos, tales como el efecto de los cereales genéticamente modificados, las prolil-endopeptidasas, la inmunoterapia (exposición a antígenos de Ancylostoma duodenale, las inyecciones subcutáneas de péptidos de gliadina inmunotóxicos), el regulador de las uniones estrechas intercelulares (larazotida) y los inhibidores de la transglutaminasa tisular, pero ninguno de ellos se recomienda actualmente.

ObservaciónArriba

Al diagnosticar la enfermedad celíaca, se deben realizar análisis de sangre (hemograma, ácido fólico, vitamina B12, ferritina, calcio, fosfatos, vitamina D y hormonas tiroideas, actividad de las enzimas hepáticas) y una prueba de densitometría.

La monitorización periódica de la eficacia del tratamiento nutricional debe incluir una valoración de la dieta y del estado nutricional (→cap. XVI.B). La evidencia indirecta del seguimiento de una dieta libre de gluten es la ausencia de los anticuerpos determinados inicialmente (anti-TG2, EMA o DGP).

Después de 3-4 meses está indicado: la valoración clínica, la consulta dietética y los exámenes serológicos.

Después de 6 meses de dieta deben repetirse los exámenes serológicos, y realizar aquellas pruebas de laboratorio en las que inicialmente se obtuvieron resultados anormales; y después de 12 meses repetir los exámenes serológicos y de laboratorio indicados en el diagnóstico. Transcurridos 24 y 36 meses, está indicada la repetición de los exámenes serológicos y la determinación de las hormonas tiroideas, además de la realización de aquellas pruebas de laboratorio cuyos resultados fueron anormales durante la visita anterior. El paciente debe presentarse para posteriores visitas de control cada 1-2 años.

Se puede considerar la realización de una biopsia de control de la mucosa del intestino delgado en los siguientes casos:

1) para identificar a los pacientes que presentan un aumento del riesgo de linfoma

2) en pacientes celíacos cuyo estado no mejora tras el seguimiento de una dieta sin gluten.

ComplicacionesArriba

Las complicaciones se producen en las personas que no siguen una dieta sin gluten.

1. Digestivas

1) cáncer de faringe, esófago o intestino delgado

2) enteropatía asociada a linfoma de células T (enteropathy-associated T-cell lymphoma, EATL)

2. Hematológicas

1) linfoma no Hodgkin

2) hipoesplenismo

3. Urogenitales

1) infertilidad

2) abortos habituales

3) parto prematuro

4) menopausia prematura

4. Osteoarticulares

1) osteoporosis y osteomalacia

2) fracturas patológicas

Situaciones especialesArriba

Enfermedad celíaca no respondedora

A pesar de seguir una dieta sin gluten durante 6-12 meses, en un 7-30 % de los pacientes los síntomas persisten; estos pacientes son descritos como de respuesta lenta (slow-responders). El primer paso en tales casos debe ser la valoración por parte del dietista del cumplimiento de la dieta, y la valoración de otras intolerancias alimentarias que puedan causar estos síntomas. El manejo posterior es individualizado, pero el papel principal lo desempeña la valoración de la persistencia de la enteropatía y, por tanto, resulta necesario realizar una nueva biopsia. En muy raras ocasiones se presenta una resistencia real a la dieta sin gluten, en tales casos se diagnostica enfermedad celíaca refractaria (refractory celiac disease, RCD), que se caracteriza por la persistencia o reaparición de síntomas y signos (malabsorción) con atrofia de las vellosidades, a pesar de la estricta observancia de la dieta durante >12 meses. Se distingue RCD de tipo I y II; la principal característica diferenciadora es la existencia en el tipo II de una población monoclonal o aberrante de linfocitos T. Los pacientes con expresión normal de CD3 y CD8 y sin clon de linfocitos T detectable tienen RCD de tipo I con buen pronóstico. El pronóstico en RCD de tipo II es peor, debido principalmente a las complicaciones del deterioro de la absorción y la transformación en EATL. En el tratamiento se utilizan fármacos inmunosupresores, p. ej. glucocorticoides sistémicos, budesonida, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, fármacos anti-TNF o cladribina.

PronósticoArriba

El pronóstico de la enfermedad celíaca depende del seguimiento de una dieta sin gluten. Los estudios poblacionales indican una mayor mortalidad por cáncer en pacientes con enfermedad celíaca no tratada.

tablasArriba