Cáncer de páncreas

lat. carcinoma (adenocarcinoma) pancreatis

ing. pancreatic cancer

EPIDEMIOLOGÍAArriba

La incidencia de cáncer de páncreas en Polonia (2016) es de 8/100 000/año en hombres y 5,78/100 000/año en mujeres. La incidencia aumenta con la edad. Rara vez se diagnostica <30 años, con mayor frecuencia (>80 % de los casos se presenta con >50 años. La edad promedio de inicio de la enfermedad es ~70 años.

El cáncer de páncreas es la 12.a neoplasia más frecuente a nivel mundial y la 4.a causa de muerte por cáncer en Europa (2014). En >80 % los casos se trata de cáncer esporádico y <10 % de los casos se debe a mutaciones hereditarias.

ETIOPATOGENIAArriba

Factores de riesgo

1) tabaquismo: el riesgo aumenta en función del consumo de cigarrillos y disminuye a los 15 años de dejar de fumar

2) obesidad: un aumento del IMC de 5 kg/m2 se asocia a un incremento del riesgo de ~10 %

3) diabetes mellitus

4) pancreatitis crónica: en promedio, aumenta el riesgo 13 veces, y es responsable de ~5 % de todos los casos

5) infecciones por H. pylori, VHB, VHC

6) factores alimenticios: consumo elevado de mantequilla, grasas saturadas, alimentos procesados y carne roja, mientras que consumo frecuente de frutas y verduras disminuye el riesgo

7) exposición a disolventes del tipo hidrocarburos clorados, níquel, compuestos de níquel y de cromo, polvo de sílice, pesticidas

8) predisposición genética: responsable de <10 % de todos los casos

a) trastornos tumorales con alto riesgo de cáncer de páncreas familiar: cáncer de mama u ovario hereditarios (sobre todo los relacionados con las mutaciones del gen BRCA), síndrome de melanoma y lunares múltiples atípicos familiares (FAMMM), síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Lynch, poliposis adenomatosa familiar (PAF), ataxia-telangiectasia, síndrome de Li-Fraumeni

b) pancreatitis hereditaria: aumenta el riesgo hasta en 50-70 veces, si bien el cáncer de páncreas asociado a pancreatitis hereditaria constituye <1 % de todos los casos

c) “cáncer pancreático familiar”: en familias donde los trastornos mencionados no han sido confirmados.

El cáncer de páncreas se produce por acumulación de mutaciones adquiridas en múltiples genes que probablemente aparecen en una secuencia determinada. Los sucesivos cambios genéticos pueden dar lugar a lesiones morfológicas precursoras, como la neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN). El cambio genético más frecuente es la mutación del oncogén KRAS (85-100 % de los casos de cáncer de páncreas). Además se observan mutaciones en genes supresores tumorales p16 (CDKN2A), TP53 y SMAD4, y en genes reparadores del ADN hMLH1 y MSH2.

El cáncer de páncreas suele localizarse en la cabeza (65 %), y más raramente en el cuerpo y cola (25 %). En un ~10 % es multifocal. Se disemina por medio de:

1) infiltración de órganos vecinos (duodeno, estómago, colon), vías biliares extrahepáticas, vena porta, tronco celíaco, vena y arteria mesentérica superior, plexo celíaco

2) metástasis peritoneales

3) infiltración de fibras nerviosas

4) metástasis por vía linfática principalmente en los ganglios peripancreáticos, del ligamento hepatoduodenal y a lo largo de la aorta abdominal

5) metástasis hematógenas en hígado, pulmones, pleura, huesos, cerebro y riñones.

CUADRO CLÍNICOArriba

Los síntomas iniciales son poco característicos: molestias abdominales, meteorismo, anorexia, pérdida de peso, diarrea, náuseas.

Las manifestaciones más específica como ictericia (o signo de Courvoisier →más adelante), prurito cutáneo, dolor epigástrico o dorsal/de hombros, diabetes mellitus, vómitos, trombosis venosa profunda o flebitis migratoria suelen aparecer cuando el tumor sea de gran tamaño.

1) Dolor: referido por el 80 % de los enfermos. Localizado en epigastrio, a veces irradia a la espalda o se percibe únicamente en la espalda. Cuando el tumor está localizado en la cabeza del páncreas o en el proceso uncinado, el dolor puede deberse a la obstrucción del conducto pancreático o del colédoco, o bien a infiltración de los plexos nerviosos. En los tumores del cuerpo o de la cola, los síntomas se derivan más bien del crecimiento local y de las metástasis. En los enfermos con dolor localizado en la región lumbar se debe considerar el cáncer de páncreas en el diagnóstico diferencial aún en ausencia de otras manifestaciones de esta neoplasia.

2) Pérdida de peso: en el momento de diagnóstico se identifica en el ~90 % de los enfermos. Las causas probables son la pérdida de apetito y alteraciones de la digestión y absorción. En fases avanzadas se desarrolla el síndrome de anorexia-caquexia.

3) Ictericia: aparece en un 50 % de los enfermos, y cuando se localiza en la cabeza pancreática, en un 80 %. Una ictericia indolora con prurito cutáneo pueden considerarse característicos del cáncer de páncreas. Sin embargo, los pacientes suelen comunicar el dolor de distinta intensidad. Cuando la neoplasia se localiza en la cabeza pancreática, la ictericia puede ser un signo temprano, ya que la obstrucción del colédoco puede producirse con tumores pequeños. En cambio, cuando se localiza en el cuerpo o en la cola, la ictericia aparece después de múltiples metástasis hepáticas (siendo consecuencia de insuficiencia hepática), o ganglionares a nivel del ligamento hepatoduodenal (la ictericia es de origen colestásico). El signo de Courvoisier (ictericia asociada a una dilatación de la vesícula biliar palpable e indolora) se presenta en <25 % de los casos.

4) Diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa en un 20-60 % de los enfermos. La aparición súbita de diabetes, sobre todo en los pacientes ~50 años, en ausencia de obesidad y de antecedentes familiares, requiere incluir el cáncer de páncreas en el diagnóstico diferencial.

5) Pancreatitis aguda: precede el diagnóstico de cáncer de páncreas en ~13 % de los enfermos, por lo que es necesario determinar la causa en todos los casos de pancreatitis aguda.

6) Debilidad: en un cáncer de páncreas avanzado es una sensación de agotamiento que puede influir en la motivación para continuar la terapia. Algunos la asocian con el daño hepático relacionado con la diseminación neoplásica.

7) Otras manifestaciones como la trombosis venosa, tromboflebitis migratoria (síndrome de Trousseau) y la embolia pulmonar a menudo se presentan ya en el momento del diagnóstico y se consideran síndromes paraneoplásicos. Suelen presentarse posteriormente hemorragia digestiva, esplenomegalia, vómitos, obstrucción duodenal, disminución del estado de ánimo/depresión (probablemente secundaria al malestar abdominal, reducción significativa del peso, falta de apetito y debilidad que persisten varios meses), y agotamiento.

Los tumores pancreáticos de pequeño tamaño no suelen causar alteraciones en la exploración física, excepto una eventual ictericia. En casos avanzados los síntomas y signos son poco característicos: tumoración epigástrica, hepatomegalia, caquexia, ictericia, signo de Courvoisier, ascitis.

HISTORIA NATURALArriba

El cáncer de páncreas es una neoplasia de gran malignidad, caracterizada por un rápido crecimiento local y gran tendencia a diseminarse a los ganglios linfáticos y al hígado. Además del dolor, debilidad y caquexia se presentan complicaciones tromboembólicas y ascitis, y se desarrolla obstrucción biliar y duodenal.

En el momento del diagnóstico, la enfermedad está avanzada en un 80-90 % de los pacientes y no es posible realizar la resección completa del tumor. En la enfermedad localmente avanzada y sin metástasis, la supervivencia media es de 6-10 meses. En caso de metástasis se reduce a 3-6 meses y las expectativas de supervivencia a largo plazo son prácticamente nulas.

DIAGNÓSTICOArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

En la fase inicial los resultados de las pruebas de laboratorio suelen ser normales o inespecíficos. Posteriormente se presentan:

1) colestasis (hiperbilirrubinemia conjugada, aumento de ALP y GGT) en ~50 % de los enfermos

2) anemia

3) hipoalbuminemia.

No hay marcadores tumorales específicos de cáncer de páncreas. Para el diagnóstico diferencial con una lesión benigna se emplea el CA 19-9. Sin embargo, los niveles de este antígeno aumentan no solo en el adenocarcinoma pancreático, sino también en otras neoplasias malignas del tubo digestivo y en enfermedades no neoplásicas, como la colangitis biliar o la pancreatitis aguda y crónica. El antígeno CA 19-9 es un producto del sistema Lewis, por lo que las personas con genotipo Lea-b- (7-10 % de la población) no lo producen. La determinación de CA 19-9 no sirve para diagnosticar la enfermedad (sensibilidad y especifidad demasiado bajas) ni para el tamizaje (baja prevalencia de cáncer de páncreas en la población general), pero sí es útil para el diagnóstico de la recidiva tras la resección. También puede utilizarse como marcador pronóstico (niveles elevados antes de la resección tienen implicaciones para la estadificación y puede indicar peor pronóstico tras la cirugía, mientras que la normalización de los niveles después de la resección se relaciona con mayor tiempo de supervivencia). También como marcador predictivo para prever la respuesta al tratamiento. Un descenso ≤90 uds./ml después de la resección se asocia a una mejor respuesta al tratamiento adyuvante.

2. Pruebas de imagen

1) Ecografía: permite detectar solo tumores relativamente grandes (sólidos, hipoecogénicos en comparación con el parénquima pancreático circundante; a veces con un componente quístico). Una ecografía normal no excluye la enfermedad, ni siquiera cuando es posible explorar todo el órgano (solo en un 15-20 % de los casos debido a obesidad o excesivo acúmulo de gases intestinales). La ecografía no es útil para el tamizaje ni para la estadificación de la enfermedad. Si se evidencia un tumor o dilatación del conducto pancreático principal, está indicado continuar el proceso diagnóstico.

2) TC multicorte de abdomen y pelvis: método básico del diagnóstico por imagen del cáncer de páncreas. Se realiza con protocolo pancreático, puesto que el modelo estandarizado de descripción de las alteraciones radiológicas permite valorar con precisión el estadio de la enfermedad y facilita la toma de decisiones terapéuticas. La presencia de malignidad viene indicada por:

a) aumento de toda o de una parte de la glándul

b) dilatación segmentaria del conducto pancreático distal al tumor

c) pérdida de la estructura lobulillar

d) a veces necrosis tisular.

Tras la administración de contraste el tejido neoplásico se muestra hipodenso y mal delimitado (→fig. III.H.5-1, fig. III.B.3-23). Esta prueba permite detectar la lesión y valorar el estadio de la enfermedad (infiltración de grandes vasos, metástasis ganglionares y metástasis a distancia).

3) Ecoendoscopia: permite valorar el parénquima glandular, los ganglios linfáticos y vasos cercanos. Debido a su alta sensibilidad es una técnica recomendada para el diagnóstico de las lesiones pancreáticas focales. Es especialmente útil en caso de tumores pequeños (más sensible que la TC) y permite realizar PAAF (sin un riesgo significativo de diseminación) para confirmar el carácter maligno de la lesión o la presencia de metástasis. Es un excelente método de valoración de la extensión local y en especial de la infiltración vascular y la previsión de resecabilidad de la lesión. Es de utilidad cuando la imagen de la TC no es concluyente.

4) RMN/CPRM (→fig. III.H.5-2, fig. III.H.5-3): a diferencia de la CPRE (→más adelante), utilizada a menudo con anterioridad, la CPRM permite explorar el segmento del conducto pancreático distal a la estenosis. Es una técnica no invasiva que no requiere anestesia ni administración de contraste. La sensibilidad y especifidad de la RMN con contraste es similar a la de la TC multicorte, pero no expone a la radiación ionizante. Permite evaluar lesiones hepáticas difíciles de interpretar en la TC. La RMN/CPRM puede ser el método de preferencia en los quistes neoplásicos de páncreas y para evaluar las vías biliares.

5) CPRE: permite evaluar directamente el área de la ampolla de Vater, realizar colangiografía biliar y pancreática, obtener muestras mediante cepillado y de jugo pancreático para el estudio citológico. Debido al elevado riesgo de complicaciones (principalmente infecciones y pancreatitis aguda), y a la disponibilidad de otras técnicas diagnósticas sensibles menos invasivas, no se recomienda para fines diagnósticos. No obstante, durante la CPRE se pueden realizar algunas intervenciones, como colocar un stent en el colédoco para resolver una estenosis tumoral.

3. Estudio morfológico

En un 80 % de los casos se diagnostica un adenocarcinoma de células ductales pancreáticas.

Pruebas de tamizaje

Las pruebas de tamizaje mediante ecoendoscopia o RMN/CPRM pueden considerarse en los siguientes casos:

1) ≥2 familiares con cáncer de páncreas (incluido ≥1 familiar de 1.er grado)

2) síndrome de Peutz-Jeghers

3) portadoras de las mutaciones en los genes p16, BRCA2 y PALB2 con ≥1 familiar de 1.er grado con cáncer de páncreas

4) síndrome de Lynch y ≥1 familiar de 1.er grado con cáncer de páncreas

5) con pancreatitis hereditaria.

La edad de inicio del tamizaje no está claramente establecida. La mayoría de los expertos lo recomienda a partir de los 50 años, o 10 años antes de la edad más temprana del diagnóstico del cáncer pancreático en un familiar.

DIAGNÓSTICO Y VALORACIÓN DE EXTENSIÓN

El diagnóstico y estadificación del cáncer de páncreas se establecen mediante pruebas de imagen: TC, ecoendoscopia y RMN/CPRM. La TC multicorte con protocolo pancreático es esencial, aunque desgraciadamente su sensibilidad es menor que la de la ecoendoscopia para las lesiones pancreáticas de pequeño tamaño, y menor que la RMN para las metástasis hepáticas pequeñas. La ecoendoscopia es una buena técnica para el estudio de extensión.

La confirmación histológica no es necesaria para indicar el tratamiento quirúrgico en los casos que se consideren resecables (→fig. III.H.5-4). La PAAF está indicada para obtener una confirmación citológica antes de iniciar tratamiento neoadyuvante, y en pacientes sin criterio quirúrgico (cáncer localmente avanzado, enfermedad neoplásica diseminada) previo al inicio de quimioterapia o quimiorradioterapia paliativa. También permite diferenciar la pancreatitis crónica y autoinmune.

Las pruebas de imagen diferencian el cáncer de páncreas resecable, resecable limítrofe y no resecable (demasiado avanzado locorregionalmente o diseminado sistémicamente). La estrategia terapéutica se define teniendo en cuenta la resecabilidad y el estado general del paciente.

La identificación de eventuales metástasis pulmonares se realiza mediante radiografía o TC de tórax. No se recomienda la PET-TC, puesto que en la mayoría de los casos con tumor resecable no aporta mayor información sobre la estadificación de la enfermedad que la TC multicorte con protocolo pancreático.

Estadificación de las neoplasias pancreáticas según la clasificación TNM →tabla III.H.5 -1 y tabla III.H.5-2.

Diagnóstico diferencial

1) pancreatitis crónica y autoinmune

2) linfoma y otros tumores pancreáticos

3) cáncer de la ampolla de Vater

4) cáncer de vías biliares

 5) metástasis pancreáticas, como p. ej. de cáncer de pulmón o de riñón

TRATAMIENTOArriba

Algoritmo de actuación →fig. III.H.5-5.

Tratamiento radical

La pancreatectomía es actualmente el único tratamiento curativo que, sin embargo, es posible solo en un 15-20 % de los enfermos. Se suele realizar la pancreatoduodenectomía según Kausch-Whipple (consistente en la extirpación de la cabeza de páncreas —conservando la porción periférica del cuerpo y la cola para evitar la diabetes posoperatoria—, de la vesícula biliar, colédoco junto con el segmento distal del conducto hepático común, duodeno con la porción inicial del íleon, y región pilórica del estómago). Otra opción es la técnica de Traverso con preservación del píloro y asociando linfadenectomía. También es posible la pancreatectomía total cuando el tumor es multifocal; o la resección del cuerpo y cola junto a esplenectomía (pancreatectomía distal) cuando el tumor se localiza en la parte izquierda del páncreas.

La pancreatectomía debe realizarse solo en centros quirúrgicos especializados. El número de pancreatectomías realizadas, la mortalidad posoperatoria (<5 %), la morbilidad posoperatoria y la tasa de supervivencia a largo plazo son significativamente mejores en los centros que realizan un gran número de intervenciones. El objetivo principal es lograr la resección radical (margen de tejido sano >1 mm al microscopio libre de células neoplásicas) y extirpar un número adecuado de ganglios linfáticos (≥15).

El drenaje biliar preoperatorio endoscópico eleva el riesgo de complicaciones infecciosas, por lo que no se realiza de manera rutinaria en caso de cáncer de la cabeza pancreática. Sin embargo, se debe considerar en los pacientes con colangitis, insuficiencia hepática significativa, o cuando la pancreatectomía se demora >2 semanas.

Durante las 8-12 semanas posteriores a la pancreatectomía se inicia al tratamiento adyuvante habitualmente con 5-fluorouracilo con ácido folínico o gemcitabina. En la actualidad no se recomienda combinar quimioterapia con radioterapia adyuvante.

En caso de recidiva local tras pancreatectomía y tratamiento adyuvante se recurre a un régimen de quimioterapia alternativa, o a tratamiento paliativo y de mantenimiento.

Si se detectan metástasis a distancia, y dependiendo del tiempo transcurrido desde la finalización del tratamiento previo, se recurre al mismo esquema de tratamiento, a quimioterapia alternativa o a tratamiento paliativo y de mantenimiento.

En caso de tumores resecables limítrofes confirmados mediante PAAF, se recurre a quimioterapia neoadyuvante preoperatoria con el fin de disminuir el tamaño y extensión del tumor y aumentar las posibilidades de resección radical. Tras el tratamiento neoadyuvante se reevalúa el caso mediante TC o RMN de abdomen y pelvis y radiografía/TC de tórax, y se considera la posibilidad de resección.

Durante los 2 primeros años tras la intervención se programan visitas de control cada 3-6 meses, determinación del CA 19-9 cada 3 meses y TC de abdomen cada 6 meses; posteriormente una vez al año.

Tratamiento de los casos no resecables

En caso de cáncer de páncreas localmente avanzado no existe un esquema de actuación unificado. Se suele administrar gemcitabina o capecitabina durante 6 meses, o gemcitabina con nab-paclitaxel u otros fármacos. Los beneficios de la quimiorradioterapia son escasos, mientras que la toxicidad es mayor en comparación con solo quimioterapia.

En caso de cáncer de páncreas diseminado la elección del tratamiento se ve fuertemente influida por el estado funcional del paciente determinado mediante la escala de estado funcional de ECOG. En los pacientes en buen estado general (ECOG 0 o 1) con bilirrubina sérica <1,5 × LSN se aplica el esquema FOLFIRINOX o gemcitabina con nab-paclitaxel. En los enfermos en fase ECOG 2 y/o bilirrubina >1,5 × LSN se debe considerar gemcitabina en monoterapia (en algunos casos se puede añadir nab-paclitaxel). En el grado ECOG 3 o 4, con enfermedades concomitantes significativas y una corta esperanza de vida se debe considerar únicamente el tratamiento sintomático. En los enfermos en buen estado general se puede administrar además, entre otros, gemcitabina con erlotinib, capecitabina o cisplatino, o 5-fluorouracilo con folinato de calcio.

A menudo es necesario realizar intervenciones que mejoran la permeabilidad de las vías biliares o del duodeno y alivian el dolor. En caso de obstrucción biliar tumoral, la técnica de elección para el tratamiento paliativo es la prótesis biliar endoscópica usando stents metálicos autoexpandibles cubiertos, mucho más segura que el drenaje percutáneo. En la obstrucción duodenal se prefiere la colocación endoscópica de una prótesis metálica autoexpandible en lugar de la cirugía de derivación. Como tratamiento paliativo, en pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico en los que la resección no resultó posible, se realizan derivaciones colecistointestinales y gastroyeyunales.

Si la farmacoterapia resulta insuficiente para controlar el dolor, a veces se recurre a la neurólisis del plexo celíaco guiada por ecoendoscopia (preferiblemente) o percutánea, o menos frecuentemente a la esplacnicectomía toracoscópica→cap. XV.B.1. Tratamiento del síndrome de anorexia-caquexia →cap. XV.B.9.

A medida que evoluciona la enfermedad, incluso después de la resección quirúrgica, la mayoría de los enfermos desarrolla manifestaciones de insuficiencia pancreática exocrina que requieren dosis adecuadas de preparados de enzimas pancreáticas.

SITUACIONES ESPECIALESArriba

Edad avanzada

La mayoría de los casos de cáncer de páncreas ocurre en personas de edad avanzada. La edad no constituye una contraindicación para el tratamiento quirúrgico de un tumor que ha sido considerado resecable. En las personas >70 años sin enfermedades concomitantes (insuficiencia cardíaca, respiratoria, renal), la mortalidad de la pancreatectomía es similar a la observada en los demás grupos de edad.

PRONÓSTICOArriba

El pronóstico depende sobre todo de las posibilidades de resecabilidad. Esta es posible solamente en <20 % de los enfermos. Aproximadamente un 80 % de los pacientes operados mueren durante 1-2 años, y un 10-20 % sobrevive a los 5 años (siendo intervenidos en centros especializados).

Pronóstico en los pacientes no candidatos a cirugía →Historia natural. 

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