Colangitis esclerosante primaria (CEP)

lat. cholangitis scleroticans primaria

ing. primary sclerosing cholangitis (PSC)

DEFINICIÓNArriba

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad hepática colestásica crónica de etiología compleja, que provoca el daño de las vías biliares intra- y extrahepáticas.

EPIDEMIOLOGÍAArriba

En estudios escandinavos, la frecuencia de presentación descrita para la CEP es de 13,6/100 000 habitantes. La enfermedad puede aparecer a cualquier edad. En ~13 % de los casos se diagnostica en <20 años, y en el 44 % entre 21 y 40 años de edad. La CEP se ha descrito también en edad pediátrica. ~70 % de los enfermos con CEP asocian una colitis ulcerosa (CU) o, con menor frecuencia, una enfermedad de Crohn. A modo de comparación: un 2-4 % de los pacientes con CU y un 1,4-3,4 % de los pacientes con enfermedad de Crohn padece CEP.

ETIOPATOGENIAArriba

No se conoce por completo la etiología de CEP. El daño de las células epiteliales de las vías biliares y, en consecuencia, el proceso inflamatorio y la posterior activación de los procesos fibróticos, son probablemente el resultado de una reacción autoinmune. Otras evidencias que muestran una alteración en la inmunorregulación en la CEP son: hipergammaglobulinemia, presencia de varios anticuerpos, activación del sistema del complemento, mayor presencia de haplotipo HLA-A1, -B8, -DR3 en estos enfermos y la coexistencia de otras enfermedades de origen autoinmune. La colangitis provocada por el CMV en los enfermos con inmunodeficiencias adquiridas se parece de forma clínica e histológica a la CEP, sin embargo en la actualidad no hay evidencia de que la CEP en personas sin inmunodeficiencias tenga un origen viral. Debido a que la gran mayoría de los enfermos con CEP presentan simultáneamente una enfermedad inflamatoria intestinal, en la patogenia de la CEP se ha tenido en cuenta que debido a la inflamación de la mucosa del intestino, existe una mayor permeabilidad intestinal al paso a la sangre de las bacterias y sus toxinas. Aunque no hay evidencia suficiente con respecto a esto, los estudios que demuestran una mejoría bioquímica e histológica en los enfermos con CEP tratados son ácido ursodesoxicólico (UDCA) y metronidazol (en comparación con UDCA en monoterapia) pueden sugerir la participación de microorganismos en su etiología. La predisposición genética a la CEP viene apoyada por el hecho de que existe un riesgo de padecerla 11 veces mayor en hermanos que en la población general.

CUADRO CLÍNICOArriba

En un 15-45 % de los enfermos el curso de CEP es asintomático. Esto se refiere generalmente a aquellos enfermos con enfermedad inflamatoria intestinal inespecífica que presentan un aumento de la actividad de enzimas hepáticas diagnosticado durante las pruebas rutinarias, en los que el diagnóstico adicional evidencia la CEP. En ~15 % de los enfermos se detectan cambios inflamatorios en la vesícula biliar.

La CEP puede coexistir con muchas otras enfermedades, con más frecuencia con: enfermedades inflamatorias intestinales inespecíficas, pancreatitis (10-25 %), diabetes mellitus (5-15 %), tiroiditis autoinmune (3-5 %) y, con menor frecuencia, síndrome de Sjögren, enfermedad celíaca, glomerulonefritis, AR y anemia hemolítica de origen autoinmune. La hepatitis autoinmune se diagnostica en un 7-14 % de los enfermos.

Los síntomas más frecuentes de la CEP son:

1) fatiga crónica

2) prurito cutáneo

3) disminución de la masa corporal.

Los episodios de ictericia, fiebre y dolor en hipocondrio derecho indican una colangitis recurrente.

En la exploración física, además de ictericia de piel y mucosas, o excoriaciones en la piel (→fig. III.J.8-1) no se suelen detectar otras anomalías. En los enfermos en los que se ha desarrollado la cirrosis, pueden presentarse las características de insuficiencia hepática crónica e hipertensión portal (→cap. III.J.14).

HISTORIA NATURALArriba

La CEP es una enfermedad crónica y progresiva que puede evolucionar a una cirrosis e insuficiencia hepática. Aunque al principio un gran porcentaje de los enfermos no presenta síntomas, el cuadro clínico típico de CEP se desarrolla con el tiempo en un 60 % de ellos, y ~17 % de ellos en el momento de diagnóstico puede presentar características histológicas de cirrosis hepática a pesar del curso asintomático de la enfermedad. La mediana de supervivencia de la totalidad de los enfermos con CEP es de ~21 años y en caso de curso más grave (pacientes bajo los cuidados de los centros de trasplantes hepáticos) es de ~13 años. En ~70% de los pacientes coexiste una enfermedad inflamatoria intestinal inespecífica: CU (56 %), enfermedad de Crohn (11 %) o colitis inespecífica (3 %). La CEP tiene un curso más leve en mujeres y en enfermos con una enfermedad de Crohn coexistente. Los fenotipos de la CU con y sin CEP son distintos: p. ej. cuando coexiste con una CEP, se ve afectado con más frecuencia el colon ascendente y en un 5-10 % de los enfermos se describen cambios inflamatorios en la porción distal del intestino delgado. El riesgo de padecer cáncer de intestino grueso en los enfermos con CEP y CU es 5 veces mayor que en los enfermos con CU sin CEP. La edad promedio de los enfermos con CEP y CU en el momento del diagnóstico de cáncer de intestino grueso es de 39 años (vs. 59 años en los enfermos con CU sin CEP). El riesgo de cáncer de intestino grueso aumenta significativamente tras un trasplante hepático: a los 10 años después del trasplante puede llegar hasta al 20 %. La CEP también se asocia a un riesgo elevado de colangiocarcinoma, cáncer de vesícula biliar y de cáncer pancreático (→Complicaciones).

DIAGNÓSTICOArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) aumento de la actividad sérica de ALP o GGT (habitualmente en 2-10 veces) y de AST y ALT (habitualmente en 2-4 veces)

2) aumento de la concentración sérica de bilirrubina: en ~60 % de los enfermos es normal en el momento de diagnóstico

3) hipergammaglobulinemia: aumento de la concentración de IgG e IgM (45-80 % de los enfermos)

4) presencia de anticuerpos

a) antinucleares (ANA) y antimúsculo liso (SMA): en un 20-50 % de los enfermos

b) anticitoplasma de neutrófilos con patrón perinuclear (pANCA): en un 30-80 % de los enfermos.

2. Pruebas de imagen

1) CPRM: patrón de oro en el diagnóstico de la CEP; es una prueba no invasiva que permite evidenciar estenosis características en las vías biliares con dilataciones posestenóticas, que pueden presentarse tanto en las vías biliares intra- como extrahepáticas (→fig. III.I.4-1). A veces la imagen de las vías biliares extrahepáticas en cirrosis hepática avanzada puede parecerse a la CEP, por lo que debe ser evaluada por un radiólogo experimentado.

2) CPRE: una prueba invasiva y asociada al riesgo de complicaciones que debe realizarse únicamente si la CPRM no permite confirmar el diagnóstico y en la situación clínica que requiere intervención directa (esfinterotomía, prótesis de las vías biliares, necesidad de realizar un examen citológico en caso de sospecha de cáncer de las vías biliares).

3. Estudio morfológico

La biopsia hepática no desempeña un papel importante en el diagnóstico de la CEP, si la CPRM o la CPRE confirman el diagnóstico. La biopsia está indicada solo en caso de sospecha de CEP con afectación de pequeños conductos biliares (ing. small duct variant), imposible de confirmar en las pruebas de imagen, o en caso de coexistencia con una hepatitis autoinmune. También puede estar indicada en los enfermos con CEP y sospecha de cirrosis hepática, puesto que la confirmación de cirrosis hepática avanzada tiene importantes implicaciones clínicas.

Los cambios histológicos típicos de la CEP son: fibrosis alrededor de las vías biliares (→fig. III.I.4-2), infiltración inflamatoria en los espacios porta (→fig. III.I.4-3), proliferación de las vías biliares (→fig. III.J.2-10), y su posterior atrofia (ductopenia →fig. III.J.2-3). Desde el punto de vista histológico, en el desarrollo de la CEP se pueden diferenciar 4 estadios (según Ludwig): estadio portal (I), periportal (II), de septos fibrosos (III) y cirrosis (IV).

Criterios diagnósticos

En el diagnóstico de la CEP es decisiva la CPRM o CPRE. En los enfermos con una imagen normal de las vías biliares, cuyo curso clínico (CU o enfermedad de Crohn, prurito cutáneo, cansancio crónico, aumento de la actividad de ALP) sugiere CEP, es necesario realizar biopsia hepática. Cuando la imagen histológica es típica de CEP, se diagnostica una variante de CEP con afectación única de los pequeños conductos biliares (small duct PSC) que se presenta en el 3,6 % de los enfermos.

Diagnóstico diferencial

1) colangitis asociada a anticuerpos IgG4 (IgG4-associated cholangitis), que es una de las manifestaciones de la recientemente distinguida enfermedad sistémica relacionada con IgG4 (IgG4-related systemic disease), que incluye, entre otros: pancreatitis autoinmune tipo 1, fibrosis retroperitoneal y fibrosis mediastínica, tiroiditis crónica fibrosante infiltrativa (tiroiditis de Riedel) y una variante del síndrome de Sjögren

2) otras enfermedades hepáticas crónicas que cursan con colestasis: p. ej. colangitis biliar primaria (anteriormente: cirrosis biliar primaria), síndrome de conductos biliares evanescentes (vanishing bile duct syndrome, VBDS), colangitis eosinofílica

3) colangitis esclerosante secundaria: p. ej. tras lesión yatrogénica de las vías biliares o de los vasos responsables de su irrigación

4) defectos congénitos de las vías biliares: p. ej. síndrome de Alagille (hipoplasia de las vías biliares intrahepáticas), síndrome de Caroli (quistes de las vías biliares intrahepáticas)

5) colangiopatías infecciosas: p. ej. en pacientes con SIDA o en el curso de la infección por fasciola hepática china (Clonorchis sinensis).

TRATAMIENTOArriba

Tratamiento farmacológico

1. Ácido ursodesoxicólico (UDCA): en la actualidad, su administración en la CEP suscita controversias. Sin embargo, este fármaco puede reducir el riesgo de displasia y tal vez de cáncer de intestino grueso en los enfermos con CEP y CU concomitante: de esta manera, se debe considerar el uso de UDCA en los enfermos con alto riesgo de cáncer de intestino grueso (p. ej. antecedentes familiares fuertemente positivos, previamente detectadas neoplasias de intestino grueso o colitis persistente y extensa).

2. En algunos enfermos se observa una mejoría clínica y bioquímica después del tratamiento con corticoides, pero puede que estos resultados se refieran a aquellos pacientes con colangitis asociada a IgG4 con diagnóstico erróneo de CEP.

3. Los principios de tratamiento de prurito cutáneo y complicaciones metabólicas asociadas a colestasis crónica son similares a los descritos en la terapia de la colangitis biliar primaria (anteriormente cirrosis biliar primaria) →cap. III.J.8).

4. La colecistitis aguda(→cap. III.I.3.5) requiere una antibioticoterapia rápida y agresiva (quinolona o cefalosporina de III generación y metronidazol iv.) debido al riesgo de sepsis.

Tratamiento invasivo

1. Tratamiento endoscópico

En pacientes con estenosis de las vías biliares dominante se puede realizar dilatación endoscópica con balón o colocar una prótesis biliar. Este tratamiento causa mejoría en un 60-90 % de los enfermos. Se debe tener en cuenta que la aparición de lesiones predominantemente estenóticas requiere un diagnóstico diferencial de cáncer de las vías biliares.

2. Trasplante hepático

Indicaciones:

1) episodios recurrentes de colangitis aguda

2) ausencia de respuesta tras el tratamiento farmacológico y endoscópico de las estenosis biliares avanzadas

3) características de insuficiencia hepática terminal resistente al tratamiento conservador

4) prurito cutáneo resistente al tratamiento.

El porcentaje de supervivencia a los 5 años es de ~80 %.

COMPLICACIONESArriba

1. Cáncer de las vías biliares (→cap. III.I.6).

El cáncer de las vías biliares (colangiocarcinoma, CCA) puede presentarse en un 10-20 % de los enfermos con CEP (con más frecuencia en hombres). En ~50 % de los casos, el CCA se diagnostica dentro del primer año después del diagnóstico de CEP. Los factores que probablemente aumentan el riesgo de CCA en los enfermos con CEP son:

1) hábito tabáquico

2) consumo excesivo de alcohol

3) displasia o cáncer de intestino grueso en la anamnesis.

El pronóstico en CCA es malo y en la mayoría de los centros su diagnóstico constituye una contraindicación absoluta para el trasplante hepático.

2. Otras neoplasias

1) en los enfermos con CEP y cirrosis hepática, al igual que en los enfermos con otras causas de cirrosis hepática hay un riesgo elevado de hepatocarcinoma

2) el riesgo de cáncer de páncreas en los enfermos con CEP es 14 veces mayor que en la población general

3) el riesgo de displasia o cáncer de intestino grueso en los enfermos con CEP y CU es del 9 %, 31 % y 50 % a los 10, 20 y 25 años de evolución de la enfermedad respectivamente, y es 5 veces mayor que en los enfermos con CU sin CEP

4) el cáncer de la vesícula biliar se presenta en un 2 % de los enfermos con CEP. Se estima que en este grupo de pacientes hasta el 50 % de los pólipos de la vesícula biliar puede tener un carácter maligno.