Fisiología

EstructuraArriba

El hígado es un órgano sólido cuyo peso es de 1500-1700 g en hombres y es ~200 g menor en mujeres. No obstante, en condiciones fisiológicas su masa es unos 500-800 g mayor debido al peso de la sangre que circula por el mismo. En la superficie visceral se observa una división del hígado en 4 lóbulos (división anatómica): lóbulo derecho (el más grande), lóbulo izquierdo, lóbulo cuadrado y lóbulo caudado. En su mayoría, el hígado está recubierto por una membrana serosa (peritoneo), debajo de la cual se encuentra una membrana fibrosa (la denominada cápsula de Glisson).

El hígado está vascularizado por: la vena porta, que recoge la sangre de los órganos impares de la cavidad abdominal (un 70 % de la sangre, la denominada irrigación funcional) y la arteria hepática propia (un 30 % de la sangre, la denominada irrigación nutricional). El hígado se ha dividido en 8 segmentos vasculares (I-VIII) que están provistos de sangre por distintas ramas de la vena porta y arteria hepática (división funcional). Esta división no se corresponde con la división anatómica en lóbulos, pero facilita resección parcial del órgano, puesto que cada uno de los segmentos es una unidad anatómica y funcional independiente.

Los hepatocitos constituyen ~80 % de todas las células hepáticas, las células reticuloendoteliales y células estrelladas de Kupffer un 16 % de ellas, y las células del tejido conectivo, vías biliares y vasos sanguíneos ~4 %.

Un hepatocito vive ~1 año, después del cual sufre apoptosis. En el citoplasma y mitocondrias de los hepatocitos se encuentran enzimas que en caso de lesión de la membrana celular, especialmente de lisis celular, pasan a la circulación provocando el aumento de su actividad en sangre.

Los hepatocitos tienen la capacidad de regeneración, la cual es el mecanismo de reparación básico tras la acción del agente dañino. Se disponen en trabéculas de una fila envueltas en una red de sinusoides. Sus superficies laterales se adhieren entre sí y están conectadas por desmosomas. Un borde (polo vascular) está en contacto directo con un sinusoide. Dentro de las trabéculas, entre las células del hígado se sitúan los canalículos biliares, originados a partir de las invaginaciones en las superficies de los hepatocitos vecinos. Juntándose con los canalículos vecinos, se introducen en los colangíolos (canales de Hering) iniciales, formados parcialmente de células no diferenciadas que en determinadas condiciones pueden diferenciarse en hepatocitos. Los canales de Hering se introducen en conductos biliares interlobulillares en los espacios porta, los cuales a su vez se introducen en los conductos biliares de tamaño creciente.

Los sinusoides están revestidos de células endoteliales, entre las cuales se encuentran células fagocíticas fusiformes o estrelladas (de Kupffer) derivadas de los monocitos, y “células almacenadoras de grasa”: lipocitos (células de Ito), que tras un estímulo se transforman en miofibroblastos que producen colágeno. Las células del endotelio vascular no forman una estructura compacta: entre ellas hay numerosos espacios libres que facilitan el flujo de plasma desde el interior de sinusoides hasta el espacio perisinusoidal (de Disse), que se encuentra entre el polo vascular del hepatocito y el sinusoide. Este espacio contiene matriz extracelular y a menudo también células estrelladas y linfocitos.

La unidad morfológica tradicional del hígado es el lobulillo hepático hexagonal (→fig. III.J.1-1). En su parte central se dispone la vena centrolobulillar, hacia la cual se extienden en forma radial las trabéculas hepáticas. Su perímetro está trazado por espacios porta (de Kiernan). En su tejido laxo transcurren venas y arterias interlobulillares, vasos linfáticos y conductos biliares (→fig. III.J.1-2). Una sola capa de hepatocitos que limitan los espacios porta se denomina placa limitante. La sangre de los vasos interlobulillares, que son ramificaciones de la vena porta y de la arteria hepática, llega a los sinusoides y fluye hacia las venas centrolobulillares que —a través de las venas sublobulillares que se juntan— forman venas hepáticas que contienen productos metabólicos de hígado (glucosa y urea, entre otros). No hay conexiones directas entre los vasos arteriales y venosos de pequeño calibre.

En los años 70. del siglo XX se distinguió una unidad funcional —acino hepático— que ocupa el área de dos lobulillos clásicos adyacentes que comparten vascularización. Por un lado, está limitado por la porción distal de la arteria hepática, y por el otro, por la vena centrolobulillar. Esto constituyó la base para distinguir 3 zonas diferentes en cuanto a la función. La intensidad de distintas funciones bioquímicas de hepatocitos y la sensibilidad a hipoxia depende de la ubicación frente a los vasos que irrigan el hígado. La zona 1 incluye la parte del parénquima que se adhiere a los espacios de Kiernan (alrededor de las ramas terminales de la arteria hepática y vena porta) y recibe sangre de alta presión parcial de oxígeno. Predominan en ella los procesos de glucólisis, y se produce la fracción de la bilis rica en ácidos biliares. La zona 3 se encuentra directamente alrededor de las venas centrolobulillares. Se caracteriza por una menor presión parcial de oxígeno (mayor sensibilidad al daño de los hepatocitos), mayor provisión de enzimas asociados al metabolismo de fármacos (citocromo P450), aumento del suministro de productos tóxicos (incluidos los metabolitos de fármacos) y disminución de la concentración de glutatión, que es un importante compuesto antioxidante. Es el área de glucogénesis y producción de la fracción de la bilis independiente de ácidos biliares. La zona 2 tiene carácter intermedio.

FunciónArriba

Transformaciones metabólicas

En cuanto al metabolismo de carbohidratos, el hígado es el lugar de almacenamiento activo (glucogénesis), producción (gluconeogénesis) y liberación (glucogenólisis) de los depósitos de glucosa en función del requerimiento energético del organismo. También utiliza los productos del metabolismo de glucosa para producir numerosos compuestos básicos que entran en las posteriores reacciones bioquímicas.

El hígado también desempeña un papel clave en el metabolismo de lípidos y es allí donde ocurre la transformación de carbohidratos y proteínas en grasas. Los lípidos (triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y ácidos grasos libres [no esterificados] forman complejos con proteínas creando lipoproteínas. Su metabolismo es la fuente de numerosos metabolitos de gran importancia, tanto energética como en la creación de la cadena de transformaciones bioquímicas (p. ej. el 80 % del colesterol es utilizado para la producción de ácidos biliares).

El hígado posee propiedades únicas para el metabolismo de proteínas: allí se produce un 85 % de todas las proteínas plasmáticas, incluida la albúmina, protrombina, fibrinógeno y factores de coagulación VII, IX y X. Se producen aminoácidos y sus derivados, tales como glutamina y taurina, y también se realiza una modificación de aminoácidos que les permite ingresar en el ciclo de Krebs (transaminación). La desaminación oxidativa de aminoácidos es la fuente de cetoácidos y amoníaco, que junto con el amoníaco procedente de los líquidos corporales se metaboliza en los hepatocitos a urea.

Además de glucógeno, el hígado almacena reservas de las vitaminas A, D y B12, así como el hierro en forma ligada a ferritina.

En el hígado también se produce la mayoría de las importantes reacciones de detoxificación: síntesis y degradación de numerosos compuestos endógenos (p. ej. hormonas esteroideas y polipeptídicas) y xenobióticos (síntesis con los ácidos: glucurónico, sulfúrico, etc.).

Metabolismo de hemo y de bilirrubina

La bilirrubina es el producto final del metabolismo de hemo. La principal fuente de bilirrubina (70-80 %) es el hemo de la hemoglobina, y un 20-30 % de la misma proviene de la degradación de otras hemoproteínas (p. ej. enzimas) en el hígado. El catabolismo de la hemoglobina se produce en los macrófagos del bazo, del hígado y de la médula ósea. El metabolismo de hemo a bilirrubina consta de 2 etapas (→fig. III.J.1-3).

La bilirrubina se une en sangre a la albúmina y es transportada al hígado, donde pasa por la membrana celular de los hepatocitos con la participación de la proteína transportadora. Este proceso es inhibido de manera competitiva por algunos compuestos orgánicos, como bromosulftaleína (BSF) o indocianina verde (ICG), lo que se ha utilizado en el diagnóstico diferencial de los defectos congénitos del metabolismo de bilirrubina. Posteriormente, la bilirrubina es transportada al retículo endoplasmático de los hepatocitos donde se conjuga con los restos del ácido glucurónico con la participación de la UDP-glucuroniltransferasa 1A1 (UGT 1A1). Los mono- y diglucurónidos de bilirrubina producidos son hidrosolubles (a diferencia de bilirrubina no conjugada).  Se secretan a la bilis en el polo biliar de los hepatocitos con la participación de una bomba específica (proteína MRP2 dependiente de ATP) que también transporta otros compuestos orgánicos, como BSF.

En el íleon y el intestino grueso la bilirrubina es separada del radical ácido por acción de la glucuronidasa bacteriana (desconjugación) y es transformada a urobilinógenos. Un 20 % de los urobilinógenos se absorbe a la sangre y —pasando por el hígado— se excreta con la bilis, y en pequeñas cantidades también con la orina. En caso de daño hepático y hemólisis, el hígado no es capaz de captar y procesar urobilinógenos, por lo que su excreción con la orina aumenta.

La concentración sérica total de bilirrubina depende de:

1) cantidad y ritmo de descomposición de la hemoglobina

2) capacidad del hígado para captar la bilirrubina de la sangre, condicionada por la capacidad funcional del polo vascular de los hepatocitos

3) unión de bilirrubina al ácido glucurónico

4) capacidad de excreción de la bilirrubina conjugada a la bilis, condicionada por la función correcta del polo biliar de los hepatocitos

5) permeabilidad de las vías biliares.

La concentración normal de bilirrubina total en plasma no excede 1 mg/dl (17 µmol/l), >80 % de lo cual constituye bilirrubina libre (no conjugada, ligada únicamente a la albúmina que la transporta). Una ictericia evidente aparece con una concentración de bilirrubina 2-3 x LSN.

Producción y secreción de la bilis

La bilis es un producto hepático (250-1100 ml/d) que condiciona la digestión de las grasas. Se compone de: fosfolípidos, colesterol, grasas y ácidos grasos, bilirrubina, cationes y aniones (Na+, Cl– y HCO3–) y ácidos biliares (64 % de todos los componentes sólidos). La síntesis enzimática de ácidos biliares consiste en la transformación de colesterol en ácido biliar libre que se conjuga con glicina o taurina. La bilis hepática contiene ácido cólico y quenodesoxicólico (ácidos biliares primarios). Los ácidos desoxicólico y litocólico (ácidos biliares secundarios) producidos tras la deshidroxilación y desconjugación de los ácidos primarios en el íleon por las bacterias, tras la absorción en la circulación portal en un 90 % retornan al hígado por esta vía. Asimismo, en el íleon y el hígado ocurre el proceso de formación de ácidos biliares terciarios (principalmente de ácido ursodesoxicólico, producido a partir del ácido quenodesoxicólico). Además de las patologías de las vías biliares (p. ej. obstáculo mecánico), el aumento de la concentración de ácidos biliares se presenta en las enfermedades que alteran la función de los hepatocitos (p. ej. toxinas, hepatitis de diversa etiología).

Los hepatocitos poseen 3 mecanismos de transporte independientes: aniónico (utilizado para las sales biliares y los pigmentos biliares), catiónico y neutro. La bilis que pasa a porciones más distales de las vías biliares se somete a modificaciones, y tras llegar a la vesícula biliar se concentra en 5-20 veces.

Funciones inmunológicas

El hígado también desempeña importantes funciones inmunológicas. Es así tanto por la actividad fagocitaria (degradación y presentación de antígenos), como por el hecho de que en inflamaciones ocurren en ella diversos procesos asociados a la inmunidad específica y no específica a antígenos (células del infiltrado inflamatorio). Este órgano es un depósito enorme de fagocitos muy activos (células de Kupffer) que absorben moléculas de distinto tamaño mediante la endocitosis, tanto en el mecanismo dependiente, como independiente de los receptores. Esto incluye residuos de las células corporales, células neoplásicas, proteínas desnaturalizadas formadas en procesos patológicos, inmunocomplejos, lipoproteínas de baja densidad y moléculas de distinto origen, inorgánico y orgánico (virus, bacterias, hongos y parásitos). Estas células, al activarse debido a traumatismos graves o una infección generalizada —y al ser capaces de absorber endotoxinas— son también una fuente de factores proinflamatorios, como TNF e interleucinas, y de factores potencialmente dañinos para el entorno (hidrolasas lisosomales, colagenasas). La acción tóxica de endotoxinas depende directamente de la secreción por estas células los antemencionados compuestos de alto potencial destructivo. El hígado desempeña un papel muy importante en la respuesta a procesos infecciosos graves (como sepsis), siendo un órgano “amortiguador” en el restablecimiento de la homeostasis alterada, y también está sujeto —en menor o mayor grado— a lesiones patológicas.

Las células endoteliales sinusoidales son otras células con la capacidad de aclaramiento en el hígado. Estas, mediante la endocitosis, absorben macromoléculas y partículas más pequeñas, incluido el colágeno desnaturalizado, y son “barredoras” de las enzimas y microorganismos potencialmente tóxicos. Tras su transformación en células tipo miofibroblasto, su importancia en procesos patológicos consiste en la producción de colágeno tipo I, III y IV y de laminina. También son importantes en la regulación de la composición de la matriz, ya que secretan proteinasas y factores que inhiben su actividad (inhibidor tisular de la metaloproteinasa).

El hígado también es un órgano que participa en la modulación de reacciones inmunológicas, especialmente en la promoción del desarrollo de la tolerancia a los antígenos alimentarios a través de —entre otras cosas— la inducción de anergia y apoptosis de linfocitos T efectores específicos y la formación de linfocitos T reguladores.