Enfermedad hepática grasa no alcohólica

ing. non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

DefiniciónArriba

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) es una esteatosis hepática confirmada por prueba de imagen o estudio histológico, sin tales causas de esteatosis secundaria, como abuso de alcohol, uso crónico de fármacos que causan esteatosis o enfermedades hereditarias monogénicas. La NAFLD se define como esteatosis de ≥5% de los hepatocitos en el estudio histológico o contenido de grasa hepática >5,6 % en espectroscopia protónica por resonancia magnética (1H-ERM) o en resonancia magnética con contraste de fase. La NAFLD generalmente se relaciona con el síndrome metabólico y aumenta el riesgo de ateroesclerosis precoz y muerte por causas cardiovasculares (→cap. XVI.G).

La NAFLD incluye:

1) esteatosis hepática no alcohólica (non-alcoholic fatty liver, NAFL): esteatosis simple o con una leve inflamación lobular observada en una prueba de imagen o examen histológico, sin causas de esteatosis secundaria (→tabla III.J.12-1); el riesgo de progresión hasta la cirrosis es prácticamente nulo.

2) esteatohepatitis no alcohólica (non-alcoholic steatohepatitis, NASH): esteatosis hepática con hepatitis crónica y progresiva, balonamiento de los hepatocitos, con o sin fibrosis hepática. Los hallazgos histológicos se asemejan a hepatitis alcohólica (→cap. III.J.12). Una NASH no tratada conduce a fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular.

EpidemiologíaArriba

La NAFLD es la enfermedad hepática crónica más frecuente en los países industrializados, y la prevalencia depende de la población examinada y del método diagnóstico. La tasa de incidencia anual en el mundo oscila entre 28/1000 en los países occidentales y 52/1000 en Asia. La NAFLD se diagnostica en las pruebas de imagen en ~25 % de los adultos (Oriente Medio ~32 %, Asia 12 %, Japón 19,9 %, América del Sur ~30,5 %, África 13,5%), y la NASH es observada en el examen histológico en un 30-60 % de los enfermos con NAFLD. La prevalencia de NASH en población general se estima en un 1,5-6,45%. La enfermedad se diagnostica a cualquier edad, un poco más a menudo en la 4.ª y 5.ª década de la vida y es 2 veces más frecuente en hombres. Existe una estricta relación entre la NAFLD y el síndrome metabólico y sus componentes. La NAFLD aparece en ~50 % de las personas obesas, en >95 % de los enfermos con obesidad grave tratados con cirugía bariátrica, en un 60-70 % de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en ~69 % de los enfermos con hiperlipidemia, en ~39 % de las personas con hipertensión arterial y en ~42 % de los enfermos con síndrome metabólico, pero también se presenta en ~7 % de las personas con un índice de masa corporal normal. Se estima que en el mundo padece la NAFLD 1 mil millones de personas y que esta enfermedad se está convirtiendo en la causa principal de cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular y muerte por enfermedades hepáticas.

EtiopatogeniaArriba

Desempeñan el papel principal en la patogenia de NAFLD la insulinorresistencia y alteraciones en la regulación de la adiponectina, la hormona clave para regular la homeostasis energética del organismo. La NAFLD es causada por una dieta hipercalórica (alimentos tipo comida rápida), rica en carbohidratos refinados, especialmente en fructosa, grasas saturadas y bebidas azucaradas, la cual, junto con escasa actividad física lleva a sobrepeso y obesidad. Son cada vez mejor explorados los factores genéticos, p. ej. la relación de la NAFLD con el polimorfismo rs738409 en el gen PNPLA3, cuyos portadores tienen mayor cantidad de grasa en el hígado y un riesgo elevado de NAFLD. En la patogenia también participan otros genes responsables por el metabolismo de grasas (p. ej. PPARγ), proceso inflamatorio, metabolismo de insulina, estrés oxidativo, metabolismo de hierro y fibrogénesis. La insulinorresistencia altera el metabolismo lipídico al aumentar la lipólisis en los tejidos periféricos con el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado, e incrementar la síntesis de triglicéridos. Además, la insulinorresistencia inhibe la producción de VLDL y la eliminación de triglicéridos de los hepatocitos. Según la actualmente aceptada hipótesis de los ataques múltiples en el desarrollo de la NASH, inicialmente la insulinorresistencia provoca una acumulación de grasa en los hepatocitos (esteatosis), y luego el estrés oxidativo causa daño mitocondrial y del retículo endoplasmático, peroxidación de lipidos (que junto con radicales de oxígeno activan las células estrelladas y estimulan la fibrosis), apoptosis y producción de las citoquinas inflamatorias que provocan la NASH. Pueden ser relevantes las alteraciones en la microbiota intestinal asociadas a la obesidad e insulinorresistencia, el daño de la barrera intestinal con endotoxemia, trastornos del denominado eje microbiota-intestino-hígado y las citoquinas relacionadas con la obesidad, tales como IL-6, leptina y TNF-α.

Los principales factores de riesgo de la NAFLD son: obesidad (sobre todo visceral), diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, síndrome metabólico y síndrome del ovario poliquístico. Son otros factores: hipotiroidismo, hipopituitarismo, hipogonadismo, apnea obstructiva del sueño, estado tras pancreatoduodenectomía y psoriasis.

Cuadro clínicoArriba

Síntomas: pueden aparecer cansancio, debilidad, malestar general, sensación de incomodidad en el cuadrante superior derecho del abdomen, aunque por lo general no se presentan. La enfermedad se diagnostica con frecuencia de forma accidental al realizar una ecografía prescrita por otras causas, o después de identificar una actividad irregular de enzimas hepáticas (ALT, AST) en el suero.

Signos: a menudo obesidad (componente del síndrome metabólico), hepatomegalia (<75 % de los enfermos) o esplenomegalia (<25 %), raramente características de hipertensión portal.

Historia naturalArriba

La NAFLD es una enfermedad crónica, generalmente con fibrosis de progresión lenta (en promedio de 1 grado por 14 años en la NAFL y por 7 años en la NASH), pero en ~20 % de los enfermos la progresión de fibrosis es rápida. Los enfermos con NAFLD sobre todo tienen riesgo de desarrollar enfermedades del sistema circulatorio, porque los principales factores de riesgo de esteatosis hepática son a la vez factores de riesgo cardiovascular. La NASH también aumenta el riesgo de muerte por enfermedades hepáticas (en esta población son la 3.ª causa de muertes), incluida la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Este carcinoma en los pacientes con NASH es la 2.ª indicación más frecuente para el trasplante hepático. La NAFLD sin cirrosis es rara. Los factores de riesgo metabólicos aparecen en un gran porcentaje de los enfermos con cirrosis hepática de origen desconocido, lo que sugiere que muchos casos de cirrosis criptogénica pueden ser provocados por la NASH.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) Normalmente un aumento leve o moderado de la actividad de ALT y AST (relación AST/ALT <1), de la actividad de GGT (~50 % de los casos) y (raramente) de la concentración de bilirrubina

2) Dislipidemia (25-75 % de los enfermos)

3) Hiperglucemia o intolerancia a la glucosa (a menudo)

4) Hipoalbuminemia, alargamiento de TP (en una enfermedad hepática avanzada)

5) Aumento de la concentración de hierro y ferritina (bastante frecuentemente; sin mutación del gen HFE)

6) AAN y ASMA a títulos bajos (AAN <1:160, ASMA <1:40; raramente, sin importancia clínica).

2. Pruebas de imagen

1) Ecografía (prueba diagnóstica de elección): ecogenicidad aumentada (esteatosis), más raramente hepatomegalia; en una enfermedad avanzada signos de hipertensión portal con esplenomegalia. El examen está dificultado en casos de obesidad, no detecta esteatosis leve (visible cuando la grasa constituye ≥20 % de la masa del órgano), no diferencia la NAFL de la NASH.

2) TC: buena valoración del hígado y de otros órganos, pero no se recomienda su uso rutinario por la radiación ionizante.

3) RMN: valoración precisa de esteatosis leve (5-10 % de los hepatocitos), 1H-ERM es el único método verificado de medición cuantitativa de contenido de grasa hepática, pero debido a su disponibilidad limitada y el coste no se recomienda en la práctica clínica.

3. Valoración no invasiva de la fibrosis hepática

Indicada para seleccionar enfermos con fibrosis avanzada o cirrosis hepática (F3-F4). Métodos:

1) escalas basadas en biomarcadores (→cap. III.J.2.3.1): NAFLD Fibrosis Score (NFS; http://nafldscore.com), FIB-4 (http://gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/), Enhanced Liver Fibrosis (ELF), FibroTest

2) elastografía ecográfica (→cap. III.J.2.3.2) o resonancia magnética (→cap. III.J.2.3.3).

4. Examen histológico de biopsia hepática

Patrón de oro para el diagnóstico. En la NAFL se observa esteatosis de gota gruesa en los hepatocitos (→fig. III.J.2-12), además puede aparecer inflamación lobular y portal de intensidad leve. El diagnóstico de la NASH requiere la coexistencia de esteatosis, inflamación y balonamiento de los hepatocitos; las características adicionales son: inflamación en los espacios porta, infiltrados de células multinucleares, cuerpos de Mallory (→fig. III.J.13-1), cuerpos apoptóticos, núcleos claros con vacuolas, esteatosis de gota fina y mitocondrias gigantes. El término “NASH quemada” describe una regresión de la enfermedad avanzada (esteatosis, inflamación o balonamiento) en personas expuestas a los factores de riesgo metabólicos. El grado de los cambios histológicos en la NAFLD puede valorarse mediante escalas semicuantitativas para clasificar lesiones inflamatorias y necróticas: NAS (NAFLD Activity Score) y SAF (steatosis, activity, fibrosis). Es imposible diferenciar la NAFL de la NASH mediante pruebas no invasivas. Debido al riesgo de complicaciones, errores de muestreo y coste, la biopsia hepática está indicada en casos de:

1) sospecha de NASH, especialmente si las pruebas no invasivas indican fibrosis significativa (≥F2)

2) dudas diagnósticas, p. ej. otras causas de esteatosis hepática, alta concentración de hierro sérico, presencia de autoanticuerpos (AAN, SMA, AMA), abuso de fármacos

3) coexistencia de la NAFLD con otras enfermedades hepáticas crónicas.

5. Métodos alternativos de valoración de la esteatosis hepática

Escalas basadas en biomarcadores séricos: SteatoTest, FLI (Fatty Liver Index), NAFLD Liver Fat Score; tienen aplicación principalmente en estudios poblacionales.

Procedimiento diagnóstico

El diagnóstico para detectar la NAFLD debe realizarse en 2 situaciones clínicas:

1) en personas obesas y con factores de riesgo metabólicos

2) en caso de observar de forma accidental esteatosis hepática en ecografía y/o actividad elevada de enzimas hepáticas en suero.

Una valoración compleja de pacientes con sospecha de NAFLD incluye:

1) consumo de alcohol (descartar el consumo de ≥30 g/d en hombres y de ≥20 g/d en mujeres)

2) antecedentes personales y familiares de diabetes, hipertensión arterial y enfermedades cardiovasculares

3) IMC, perímetro de la cintura, cambios del peso corporal

4) infección por VHB y VHC

5) uso de fármacos relacionados con esteatosis

6) actividad de enzimas hepáticas (ALT, AST, GGT) en plasma

7) glucemia en ayunas, HbA1c, PTGO (eventualmente insulina en ayunas y prueba HOMA-IR)

8) hemograma

9) concentraciones de colesterol total, colesterol de fracción HDL, triglicéridos y ácido úrico en plasma

10) ecografía.

Diagnóstico ampliado, en función de la valoración inicial de la probabilidad o de los resultados de las pruebas:

1) concentración de ferritina y saturación de transferrina en hierro

2) pruebas de detección de enfermedad celíaca, enfermedades de la glándula tiroides y síndrome del ovario poliquístico

3) pruebas de detección de enfermedades hepáticas raras: enfermedad de Wilson, enfermedades autoinmunes, déficit de α1-antitripsina.

Criterios diagnósticos

1. NAFLD

1) esteatosis hepática en el estudio histológico o prueba de imagen

2) exclusión de otras causas de la acumulación de grasa en el hígado  (→tabla III.J.12-1)

2. NAFL

NAFLD sin balonamiento de los hepatocitos.

3. NASH

NAFLD con esteatosis de ≥5 % de los hepatocitos, inflamación lobular y portal y balonamiento de los hepatocitos.

Diagnóstico diferencial

Igual que en hepatitis crónica (→cap. III.J.4 y cap. III.J.5).

TratamientoArriba

La terapia incluye el tratamiento de la enfermedad hepática y de los trastornos metabólicos (obesidad, hiperlipidemia, insulinorresistencia, diabetes mellitus tipo 2).

1. Es esencial el cambio del estilo de vida: dieta mediterránea o una parecida dieta DASH de contenido calórico reducido en ≥30 % (500-1000 kcal/d), aumento de la actividad física (la duración e intensidad óptima de los ejercicios no ha sido determinada, pero una actividad física realizada idealmente 5 x/semana, 150 min/semana o su aumento en >60 min/semana provoca la disminución de la actividad sérica de las aminotransferasas y de la masa corporal (→tabla III.J.13-1). El objetivo de tratamiento es reducir la masa corporal en pacientes obesos (para disminuir la esteatosis hepática puede ser suficiente reducirla en un 3-5 %, y para mejorar las lesiones necróticas e inflamatorias y la fibrosis debe reducirse en un 7-10 %). En personas con IMC ≥25 kg/m2 se recomienda una reducción de ≥5% de la masa corporal, con la pérdida de ≤0,5 kg/semana. En enfermos con NASH y obesidad grave, si no se ha logrado reducir la masa corporal, la cirugía bariátrica puede traer efectos beneficiosos (incluida la mejoría de las lesiones histopatológicas en el hígado). Se recomienda limitar el consumo de azúcares simples y grasas saturadas en la dieta a favor de las grasas mono- y poliinsaturadas. El consumo de café (≥2 tazas/día) puede tener un efecto beneficioso sobre el curso de la NAFLD.

2. El tratamiento hepatoprotector puede aplicarse solamente a los enfermos con NASH, porque en los demás pacientes con NAFLD el pronóstico en cuanto a la enfermedad hepática es muy bueno. No existen pruebas que corroboren la eficacia de la farmacoterapia en relación con los criterios de valoración clínicos, tales como la supervivencia o el desarrollo de cirrosis. No existen fármacos registrados para el uso en la NASH. La pioglitazona a dosis de 30 mg/d cuenta con la mayor cantidad de datos relativos a su eficacia (su uso puede considerarse solo en los enfermos con diagnóstico histológico de la NASH, el fármaco está registrado únicamente para el tratamiento de diabetes mellitus). También puede utilizarse la vitamina E (α-tocoferol) a dosis de 800 UI/d (solo en pacientes con diagnóstico histológico de la NASH, sin diabetes ni cirrosis y durante no más de 1 año). Si pasados los 6 meses la actividad de ALT y AST no ha disminuido, se debe interrumpir la farmacoterapia. Se están investigando en los ensayos clínicos muchas nuevas sustancias dirigidas hacia los factores patogénicos de la NASH (p. ej. ácido obeticólico y elafibranor). En el tratamiento de la NAFLD o la NASH no se recomiendan, entre otros, la metformina, ácido ursodesoxicólico, ácidos grasos ω-3 y estatinas, porque no se ha confirmado la eficacia de tal terapia. No obstante, su uso está indicado en el tratamiento de las patologías concomitantes. El tratamiento de hiperlipidemia con estatinas es seguro y beneficioso (también en cuanto al hígado; no deben utilizarse solo en cirrosis hepática descompensada), al igual que el uso de ácidos grasos ω-3 en hipertrigliceridemia coexistente con la NAFLD.

3. Tratamiento de la cirrosis hepática descompensada →cap. III.J.14. El trasplante hepático es un método terapéutico reconocido en cirrosis terminal (la NAFLD es una de las causas más frecuentes de trasplante).

ObservaciónArriba

En todos los enfermos con el diagnóstico de NAFLD es necesario determinar el grado de fibrosis hepática (algoritmo de actuación →fig. III.J.13-2).

Se recomienda controlar ALT y AST cada 2-3 meses. No existen recomendaciones inequívocas en cuanto a la realización de ecografías de forma regular o a la determinación de α-fetoproteína en NAFLD, mientras que en NASH se recomienda realizar una ecografía cada 6 meses. No se deben realizar biopsias hepáticas de seguimiento si no existen otras indicaciones que las justifiquen. La monitorización de los enfermos con cirrosis hepática (que incluye tamizaje para detectar carcinoma hepatocelular) no se difiere de aquella empleada en pacientes con cirrosis de distinta etiología.

En todos los enfermos es necesario aplicar el procedimiento adecuado al riesgo cardiovascular elevado.

PrevenciónArriba

Limitación del aporte calórico de las comidas, aumento de la actividad física y reducción de la masa corporal. Tratamiento de las enfermedades que aumentan el riesgo de desarrollo de NASH.

No se recomienda realizar tamizaje, ni siquiera en poblaciones con un riesgo elevado de NAFLD.