Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas

ing. resistance to thyroid hormone (RTH)

DefinicjaArriba

Zespół oporności na hormony tarczycy to dziedziczny zespół zmniejszonej wrażliwości tkanek na działanie hormonów tarczycy (HT).

DefiniciónArriba

El síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas es un síndrome hereditario que se caracteriza por la disminución de la sensibilidad tisular a la acción de las hormonas tiroideas (HT).

EpidemiologíaArriba

Hoy en día se estima que la frecuencia de RTH es de 1:40 000, aunque probablemente la mayor parte de los casos permanece clínicamente silente. Un 75 % de los casos del RTH es de forma familiar.

EtiopatogeniaArriba

La causa de ~90 % de los casos documentados de RTH son las mutaciones puntuales (se han descrito >100) en el gen que codifica el receptor beta de las HT (TR-beta). Se heredan de forma autosómica dominante. También se han descrito casos de RTH causado por las mutaciones inactivantes del gen que codifica el receptor alfa-1 (TR-alfa 1). En pacientes con defecto de transporte, es causado por una mutación en el gen que codifica el transportador de la membrana MCT8 (thyroid hormone cell membrane transporter defect, THCMTD). En cambio, la base del defecto metabólico son las mutaciones del gen SBP2 que codifica la proteína que influye en la síntesis de las selenoproteínas, incluyendo las desyodinasas (defecto del metabolismo de la hormona tiroidea, THMD).

Cuadro clínicoArriba

El cuadro clínico de RTH originada por la mutación del receptor de TR-beta (RTH-beta) o por la mutación del TR-alfa (RTH-alfa) es muy poco específico y se caracteriza por una alta variabilidad de los síntomas en distintos pacientes. En la mayoría de los casos se observa eutiroidismo. En algunos pacientes se puede observar la coexistencia de las características clínicas tanto del hipotiroidismo como del hipertiroidismo, lo que refleja la sensibilidad de los diferentes tejidos y órganos a las HT. Dicha sensibilidad se deriva de una diversa expresión de las diferentes isoformas de TR en los órganos: en el hígado y los riñones es característico el predominio del TR-beta 1, en la hipófisis del TR-beta 2, y en el corazón, los huesos, el tracto digestivo, el SNC y los músculos esqueléticos, el TR-alfa 1. Como ya se sabe que, en la mayoría casos, la base del RTH es una mutación del gen que codifica el receptor de TR-beta, es comprensible que en el corazón y en los músculos esqueléticos la alteración de la reacción (la respuesta a las HT) es menos intensa que en otros tejidos y es posible observar las reacciones típicas del exceso de las HT.

En caso de mutación del gen que codifica TR-beta, se presenta con más frecuencia un bocio de tamaño moderado que suele tener carácter difuso. Se presentan con frecuencia la taquicardia y las alteraciones del estado emocional; en los niños se observa a menudo el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Se observa una discapacidad intelectual (cociente intelectual <85) en ¼ de los enfermos. Sin embargo, solo el 3 % de los casos presenta una discapacidad en forma grave. Un poco más raros, pero aun así relativamente frecuentes son: enanismo, edad ósea retrasada, hipoacusia e infecciones recurrentes de los oídos y de las vías respiratorias superiores.

En caso de la mutación del gen que codifica el receptor de TR-alfa 1, se observa una leve discapacidad intelectual, retraso en el crecimiento y la edad ósea, bradicardia y estreñimientos.

La resistencia a la acción de las HT puede resultar no solo del defecto del receptor de HT, sino también de las anomalías del transportador de membrana de las HT, así como del defecto del metabolismo de las HT.

Las mutaciones del gen que codifica el transportador MCT8 causan el síndrome de Allan-Herndon-Dudley, que se caracteriza por la presencia de un trastorno grave del desarrollo neurológico. Al principio, después de nacer, el síndrome se manifiesta con hipotonía muscular y dificultades de alimentación y con el tiempo lleva a la tetraplejía. En la mayoría de los casos, los pacientes no desarrollan la habilidad del habla ni la capacidad de sentarse o permanecer de pie. La muerte ocurre habitualmente en la infancia y, en la mayoría de los casos, está causada por las infecciones recurrentes o la neumonía por aspiración. El déficit de MCT8 se heredera de manera ligada al cromosoma X.

En los enfermos con el defecto de metabolismo de las HT, entre los síntomas predomina el retraso del crecimiento que viene acompañado de: retraso de la edad ósea y del desarrollo, hipoacusia, retraso puberal y azoospermia, inmunodeficiencias y miopatías.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

Muy característico para la resistencia de TR-beta es el aumento múltiple de los niveles de FT3 y FT4. A pesar de esto, los niveles de TSH no son reducidos, sino que se sitúan en el rango superior de la normalidad. Si la mutación afecta el gen TR-alfa, se observa un nivel normal de TSH, nivel bajo de FT4 y nivel elevado de FT3.

Un rasgo característico o, incluso, patognomónico de RTH es la conservación de la respuesta de TSH en la prueba con TRH, a pesar de los niveles elevados de las HT. La respuesta es normal, o incluso incrementada, lo que diferencia el RTH de un adenoma hipofisario secretor de TSH en el que no se observa el aumento de secreción de TSH tras administrar la TRH.

La inhibición de la secreción de TSH y la aparición de una respuesta tisular típica es posible en el RTH solo tras administrar dosis grandes de las HT exógenas.

En caso de anomalías del transportador MCT8, en las pruebas hormonales son muy característicos los siguientes niveles séricos:  T3: elevado, rT3: bajo, T4: bajo o normal bajo, TSH: normal o levemente elevado.

En cambio, en los enfermos con defecto de metabolismo de las HT se observan los siguientes niveles: T4 y rT3: elevado, T3: bajo, TSH: normal o levemente elevado.

Criterios de diagnóstico

En caso de resistencia al TR-beta, es importante identificar los niveles séricos de FT4 y FT3 permanentemente elevados, que no vienen acompañados de la inhibición de la secreción de TSH. Se confirma al detectar la mutación del gen que codifica el receptor de TR-beta o, si esto no es posible, comprobar la resistencia tisular a las HT; → fig. IV.B.10-1). En una persona sana, la administración de TRH causa un aumento de los niveles de TSH. El efecto queda fuertemente amortiguado ya después de administrar 50 µg de T3, y la secreción de TSH prácticamente desaparece con dosis más grandes de T3. En el RTH, la respuesta a TRH está conservada, lo que permite diferenciarlo de un tirotropinoma. Las dosis ascendentes de liotironina (L-T3) reducen dicha respuesta con menor éxito que en personas con sensibilidad normal a T3 (→ fig. IV.B.10-2). Además, la relación entre las concentraciones molares de la subunidad α y de TSH es <1, y en la RM de hipófisis no se observa la presencia de adenoma. 

Diagnóstico diferencial de los síndromes de resistencia a las HT → tab. IV.B.10-1.

TratamientoArriba

Una gran parte de los enfermos no requiere ningún tratamiento. En algunas personas se utilizan dosis suprafisiológicas de L-T4 o de TRIAC (ácido 3,5,3'triyodotiroacético, [3,3’,5-triiodothyroacetic acid]), que es un antagonista de  TR-beta más potente que de TR-alfa. La dosis del medicamento se determina de manera individual, al monitorizar los parámetros de la respuesta tisular. Se suprime la taquicardia y la hiperactividad utilizando los β-bloqueantes.

A veces, el aumento de los niveles séricos de las HT es la causa de un diagnóstico erróneo del hipertiroidismo y un uso equivocado de los medicamentos antitiroideos, o incluso 131I.

Una nueva opción terapéutica en el síndrome del defecto en el transporte de las HT a nivel de la membrana es el uso de los análogos de las HT (ácido 3,5-diyodo-tiropropiónico, DITPA) o los metabolitos de las HT (TRIAC y TE-TRAC [ácido tetrayodo-tiroacético]), que no necesitan un transportador de membrana codificado por el gen MCT8 para entrar en la célula y provocar un efecto biológico (especialmente en las células del SNC).

En caso del THMD, el uso de L-T3 produce una mejora.

tablasArriba