Insuficiencia corticosuprarrenal primaria (enfermedad de Addison)

lat. hypofunctio corticis glandularum suprarenalium primaria (morbus Addisoni)

ingl. primary adrenal insufficiency (Addison’s disease)

DEfiniciónArriba

Conjunto de signos clínicos provocados por un déficit prolongado de las hormonas de la corteza suprarrenal (CS), principalmente de cortisol, como consecuencia de una alteración directa de las glándulas suprarrenales.

EpidemiologíaArriba

La prevalencia en la población de raza blanca es de 40–110/millón. Suele desarrollarse en la 3ª o 4ª década de vida. Las mujeres la sufren con más frecuencia que los hombres.

Etiología y patogeniaArriba

Causas:

1) autoinmune

2) tuberculosis

3) otras enfermedades infecciosas

a) micosis (histoplasmosis, criptococosis, blastomicosis y coccidioidomicosis)

b) SIDA (infecciones concomitantes al SIDA, normalmente CMV)

4) neoplasias

a) metástasis (generalmente carcinomas renales y pulmonares)

b) primarias (generalmente linfomas, excepcionalmente carcinoma bilateral)

5) trastornos metabólicos

a) amiloidosis

b) adrenoleucodistrofia, adrenomieloneuropatía

c) hemocromatosis hereditaria

6) trastornos congénitos

a) hiperplasia suprarrenal congénita

b) insensibilidad del receptor de la ACTH

c) síndrome de Allgrove

d) hipoplasia suprarrenal

7) reducción de la síntesis de hormonas de la corteza suprarrenal inducida por fármacos (mitotano, aminoglutetimida, ketoconazol, metirapona, etomidato, heparina)

8) suprarrenalectomía bilateral reciente

9) hemorragia suprarrenal bilateral reciente (p. ej. en el curso de la sepsis y la coagulación intravascular diseminada)

10) granulomas (sarcoidosis).

En la actualidad, la causa más frecuente (79–90 % de los casos) de la enfermedad de Addison es autoinmune. Las enzimas que participan en la esteroidogénesis –normalmente la 21-hidroxilasa, con menor frecuencia la 17–hidroxilasa y la 20-22-liasa (enzima que escinde la cadena lateral del colesterol)– desempeñan la función de autoantígenos.  Otras enfermedades autoinmunes, normalmente de la tiroides, pueden asociarse a la enfermedad de Addison para formar síndromes poliglandulares. IV.K.1). En la fase inicial de la enfermedad de Addison autoinmune, la imagen histológica de las glándulas suprarrenales muestra infiltraciones linfocitarias que pueden provocar su aumento de tamaño. Sin embargo, en el estadio tardío, las glándulas son pequeñas y presentan características de atrofia. A diferencia de la inflamación linfocitaria de las glándulas suprarrenales, el tejido de granulación tuberculoso y fúngico puede sufrir una calcificación.

Las neoplasias provocan síntomas de la enfermedad de Addison solo en caso de afectar a ambas glándulas suprarrenales y –como en otros procesos destructivos– cuando se deteriora ~90 % del tejido de la CS. Si el daño es menor, se desarrolla una enfermedad subclínica lentamente.

La adrenoleucodistrofia (enfermedad de Schilder) está provocada por una mutación del gen ABCD1 que trastorna el metabolismo lipídico, lo cual hace que se acumulen ácidos grasos de cadena larga que forman ésteres de colesterol. En el SNC tiene lugar una desmielinización progresiva y la corteza suprarrenal sufre lesiones, por eso los enfermos presentan simultáneamente síntomas neurológicos y de insuficiencia corticosuprarrenal.

La hiperplasia suprarrenal congénita combina síntomas de déficit de cortisol y exceso de andrógenos (cap. IV.D.6.3 y cap. IV.D.6.4), por eso se debe considerar en el diagnóstico diferencial de la insuficiencia corticosuprarrenal.

Además de provocar los síntomas de la enfermedad de Addison, el síndrome de Allgrove (síndrome de la triple A), que se detecta en la infancia, causa acalasia esofágica (cap. III.C.2.1) y alacrimia (falta de secreción lacrimal).

La alteración de la síntesis de cortisol inducida por fármacos (como resultado de una inhibición directa) tiene carácter transitorio y remite al retirar el fármaco; perdura más después de un tratamiento con mitotano.

Cuadro clínicoArriba

1. Síntomas

Los más comunes son debilidad persistente con tendencia a sufrir síncopes cíclicos (debido a la hipotensión ortostática o la hipoglucemia), fatigabilidad y debilidad muscular (véase también cap. VII.N.1.3.2), mala tolerancia al esfuerzo físico y las situaciones de estrés, pérdida de peso, falta de apetito, náuseas (con menos frecuencia vómitos), deseo de alimentos salados, heces blandas, mialgias y artralgias. Los síntomas suelen incidir después de infecciones, lesiones graves y otras situaciones de estrés. En la enfermedad de Addison subclínica, los episodios de debilidad, falta de apetito y mialgias aparecen de forma transitoria, solo en situaciones estresantes, sobre todo después de un gran esfuerzo físico. Se debe prestar especial atención a las embarazadas con vómitos recurrentes, fatiga y presión arterial baja.

2. Signos

1) oscurecimiento de la piel, sobre todo en las zonas expuestas a la luz solar, con una coloración parda de los codos, los surcos (fig. IV.D.3-1) y los dorsos de las manos, las areolas y las cicatrices. Además, en algunos casos aparecen manchas marrones en la mucosa oral. Estas alteraciones están generadas por un exceso de ACTH y melanotropina (MSH) como consecuencia de una retroinhibición insuficiente por parte del cortisol

2) baja presión arterial e hipotensión ortostática.

3. Las enfermedades autoinmunes concomitantes que afectan a otros órganos pueden modificar el cuadro clínico y la evolución de la enfermedad. La insuficiencia corticosuprarrenal secundaria concomitante provoca la desaparición de la hiperpigmentación cutánea. También puede ocurrir una decoloración cutánea absoluta en los casos de vitíligo universal.

DiagnósticoArriba

Algoritmo diagnóstico: fig. IV.D.3–2.

Estudios de apoyo

1. Análisis de laboratorio

1) pruebas bioquímicas básicas: hiperpotasemia, hiponatremia, a veces hipoglucemia (especialmente durante las pausas largas entre comidas y después de un esfuerzo físico intenso; con más frecuencia en niños), raramente hipercalcemia, en ocasiones concentración elevada de urea y creatinina (debido a la disminución de la filtración glomerular).

2) hemograma: neutropenia, linfocitosis, monocitosis y eosinofilia

3) pruebas hormonales (cap. IV.D.2.1)

a) la prueba estándar para diagnosticar la insuficiencia suprarrenal primaria es la prueba rápida de estimulación con corticotropina sintética (ACTH; tetracosactida) en dosis iv. (o IM) de 250 µg.  Una cortisolemia ≥500 nmol/l (18,1 µg/dl) en cualquier etapa de esta prueba (0, 30, 60 min) permite descartar la enfermedad de Addison.

b) si no se pudiera realizar esta prueba, se debe determinar la concentración de cortisol (prueba de cribado) y a continuación la de ACTH en sangre extraída por la mañana (fig. IV.D.3-2). Una concentración de cortisol reducida <138 nmol/l (5 µg/dl) y una concentración alta de ACTH (normalmente ≥2 × lsn) son alteraciones hormonales típicas.

c) concentración reducida de DHEA-S, androstenediona (menos en la hiperplasia congénita de la CS) y aldosterona

d) ARP o concentración de renina elevada (síntoma precoz)

e) en ocasiones, concentración elevada de TSH y prolactina.

4) pruebas inmunológicas: anticuerpos antisuprarrenales específicos, normalmente dirigidos contra la 21-hidroxilasa, con menos frecuencia contra la desmolasa o la 17-hidroxilasa. Con el paso del tiempo, el título de anticuerpos disminuye como consecuencia de la disminución del autoantígeno. En el síndrome de insuficiencia poliglandular autoinmune (cap. IV.K.1) también pueden detectarse anticuerpos antitiroideos o dirigidos contra otros órganos

5) pruebas poco comunes: análisis de la concentración de ácidos grasos de cadenas muy largas en suero (VLCFA) en niños y varones jóvenes para diagnosticar respectivamente adrenoleucodistrofias o adrenomieloneuropatías en las que los trastornos neurológicos pueden estar acompañados de una insuficiencia corticosuprarrenal.

2. ECG

Se pueden observar signos de hiperpotasemia: cap. I.B.5.1.

3. Pruebas de imagen

La TC y la ecografía abdominal pueden revelar la presencia de tumores suprarrenales bilaterales (p. ej. metástasis, hemorragia suprarrenal) y calcificaciones en la proyección de la glándula suprarrenal como resultado de una tuberculosis. Además, en el estadio tardío de la enfermedad de Addison autoinmune, la TC muestra atrofia de las glándulas suprarrenales.

TratamientoArriba

El tratamiento de la insuficiencia corticosuprarrenal primaria consiste en una sustitución crónica de por vida de glucocorticoides (GCS), mineralocorticoides (MCS) y a veces andrógenos. Se debe informar al enfermo de la necesidad de llevar consigo información por escrito de que tiene insuficiencia corticosuprarrenal (p. ej. en forma de ficha médica informativa: fig. IV.D.3-3).

1. Sustitución de glucocorticoides

Se administra hidrocortisona sintética en dosis correspondientes a su producción diaria (5–10 mg/m2 de la sc.). Se debe intentar reproducir el ritmo de la secreción diaria de cortisol (dosis mayor por la mañana) teniendo en cuenta el tiempo de acción de una dosis única (4–8 h) y el aumento de la demanda en situaciones de estrés. Posología típica de hidrocortisona: 20–30 mg/d en 2 dosis divididas (por la mañana y alrededor de las 15:00: 15–20 mg + 5–10 mg) o en 3 dosis (por la mañana, alrededor de las 13:00 y alrededor de las 18:00: 10-15 mg + 5-10 mg + 5 mg). A la hora de seleccionar la dosis, se debe considerar la masa corporal y la estatura. La selección adecuada de las dosis sustitutivas de GCS se evalúa principalmente sobre la base de los signos clínicos. Asimismo, la evaluación de la glucemia en ayunas puede ser útil. El apetito incrementado, el aumento de masa corporal, las infecciones recurrentes, el insomnio o la hiperglucemia son síntomas que pueden apuntar a una dosis diaria de hidrocortisona demasiado alta. La debilidad, la fatiga, las náuseas, la pérdida de apetito, la pérdida de masa corporal, la pigmentación cutánea incrementada y los síntomas de hipoglucemia señalan una suplementación insuficiente.

En situaciones de estrés moderado (p. ej. tratamiento dental, infección que requiera antibioticoterapia), la dosis se debe duplicar o incrementar 10–30 mg/d. Administración de hidrocortisona en casos de enfermedad febril tratada en casa: con fiebre >38 °C, se recomienda duplicar la dosis de hidrocortisona, y con >39 °C, triplicarla y beber líquidos con electrolitos. El paciente puede administrar la dosis incrementada de hidrocortisona VO durante un máximo de 3 días, siempre y cuando no se agudice la enfermedad y tenga que acudir a la consulta médica. Las enfermedades de curso grave, los traumatismos graves y las operaciones quirúrgicas requieren la administración iv. o IM de hidrocortisona.  En caso de vómitos o diarrea, se debe inyectar una dosis IM de 50 mg de hidrocortisona cada 12 h. El paciente debe recibir información por escrito sobre la posología de hidrocortisona en condiciones cotidianas y en situaciones de estrés y llevarla consigo en todo momento.

En el hipertiroidismo, puede ser necesario incrementar la dosis de hidrocortisona. En los enfermos con diabetes, una dosis adicional de 5 mg por la noche puede prevenir la hipoglucemia nocturna. En casos especiales (p. ej. con hipertensión arterial o edemas), la hidrocortisona se puede sustituir por una dosis equivalente de prednisolona (20 mg de hidrocortisona = 5 mg de prednisolona). La prednisona, la dexametasona y los demás análogos sintéticos del cortisol no se deben administrar de forma rutinaria debido a que su valor sustitutivo es menor que el de ha hidrocortisona. No obstante, en caso de que la hidrocortisona no esté disponible, pueden resultar indispensables. En 2011, la UE registró un producto de hidrocortisona en pastillas de liberación modificada que puede garantizar una concentración de cortisol en sangre más estable después de una administración única por la mañana en ayunas.

2. Sustitución de mineralocorticoides

Consiste en administrar fludrocortisona en dosis de 0,025–0,2 mg/d por la mañana. El consumo de sodio no se limita. Es necesario establecer la dosis individualmente para cada paciente. Los enfermos que viven en climas cálidos deben incrementar la dosis de sal (debido a la pérdida elevada de sodio con el sudor), y a veces también la de fludrocortisona. Es posible que las personas mayores necesiten interrumpir este tratamiento, ya que pueden desarrollar hipertensión arterial. Las personas con sensibilidad elevada a los MCS pueden manifestar edemas que obliguen a reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. Si se establece la dosis adecuada de MCS, no debería desarrollarse hipotensión ortostática. En la hipertensión arterial primaria, se debe añadir un fármaco hipotensor adecuado sin interferir en el tratamiento sustitutivo (p. ej. IECA o antagonista de los receptores de angiotensina [ARA], y en caso de necesidad, como siguiente fármaco, un calcioantagonista dihidropiridínico; la administración de antagonistas de la aldosterona no está indicada). No se recomienda administrar diuréticos, ya que pueden generar  episodios de hipotensión repentinos ligados a hipovolemia en los enfermos incapaces de equilibrar estos trastornos de manera endógena. Una dosis de 40 mg de hidrocortisona produce una acción mineralocorticoide equivalente a 100 µg de fludrocortisona. Para controlar el tratamiento, además de llevar a cabo una evaluación clínica (que consiste en controlar la presión arterial, realizar una prueba de hipotensión ortostática y buscar edemas periféricos), se valoran las concentraciones de sodio, potasio y renina o la actividad de la renina plasmática.

3. Sustitución de andrógenos

Puede estar indicada en las mujeres con tendencia a sufrir depresión, libido baja o debilidad general persistente a pesar de la compensación de los déficits de cortisol y MCS. Si la sustitución de andrógenos no ofreciera ninguna mejoría a los 6 meses, normalmente se interrumpe su administración.

En las mujeres, se administra deshidroepiandrosterona (DHEA) después del desayuno en dosis de 5–25 mg, normalmente 10 mg/d (la dosis de 25 mg/d se considera principalmente en las mujeres con tendencia a la depresión). Al administrar dosis elevadas, hay que proceder con cautela para no provocar síntomas de hiperandrogenismo. El control del tratamiento consiste en determinar la concentración de DHEA-S en suero.

Situaciones especialesArriba

Embarazo

En el embarazo puede surgir la necesidad de incrementar la dosis de hidrocortisona un 20–40 % en el 3er trimestre. Sin embargo, no suele ser necesario modificar las dosis de fludrocortisona. Las mujeres embarazadas no deben administrar dexametasona con fines de sustitución, ya que este fármaco atraviesa la placenta sin metabolizarse. En caso de dudas en cuanto al suministro adecuado de MCS, se recomienda determinar las concentraciones de sodio y potasio en suero. Las determinaciones de renina no son útiles, ya que durante el embarazo su concentración en sangre aumenta de forma fisiológica.

Administración de hidrocortisona durante el parto y el periodo posparto en mujeres con insuficiencia corticosuprarrenal:

– al iniciar el parto: 100 mg de hidrocortisona iv. + 50 mg iv. o IM cada 6 h; en caso de descenso de la presión arterial: 100 mg adicionales en infusión iv. en 500 ml de suero fisiológico

– en el 1er y 2º día después del parto: 50 mg IM cada 6–8 h

– entre el 3er y el 6º día: 40–60 mg VO en 3 dosis divididas

– a partir del 7º día: la misma dosis que antes del parto.

No se deben olvidar las infusiones IV de NaCl al 0,9 %.

A partir del 3er día, se administra hidrocortisona VO primero en 3 dosis divididas, y a continuación en 2 o 3, igual que antes del embarazo.

Intervenciones quirúrgicas y otros procedimientos invasivos

Administración de hidrocortisona en intervenciones quirúrgicas significativas con anestesia general en enfermos con insuficiencia corticosuprarrenal:

– un día antes de la operación: 40 mg VO

– el día de la operación: 100 mg iv., y después en infusión iv. continua de 200 mg/24 h (o 50 mg iv. cada 6 h)

– 1er y 2º día después de la operación: 50 mg IM cada 6 h

– en caso de hipotensión, se añaden 100 mg en infusión iv.

Se debe continuar este protocolo hasta que el enfermo pueda comer y beber. Entonces, se inicia el tratamiento con hidrocortisona VO : durante 2 días en una dosis 2 veces mayor que la anterior a la intervención. Después se va reduciendo progresivamente de modo que al final de la 1ª semana el enfermo vuelva a recibir la dosis que tomaba antes de la intervención.

Administración de hidrocortisona en intervenciones quirúrgicas menores en enfermos con insuficiencia corticosuprarrenal: por lo general se debe multiplicar la suplementación oral de hidrocortisona por 2 o 3 durante 1–2 días. En las exodoncias, se recomienda administrar una dosis adicional de 20 mg de hidrocortisona VO una hora antes de la intervención y duplicar la siguiente dosis, que se debe administrar el mismo día.

Administración de hidrocortisona en enfermos con insuficiencia corticosuprarrenal sometidos a colonoscopia: antes de una colonoscopia se debe ingresar al enfermo en el hospital, administrar 50 mg de hidrocortisona iv. o IM y líquidos iv. para garantizar la hidratación adecuada; antes de comenzar la intervención, es necesario volver a inyectar 50–100 mg de hidrocortisona iv. o IM.

PronósticoArriba

En los pacientes con el tratamiento sustitutivo adecuado, la enfermedad de Addison no influye en la supervivencia. No obstante, la incidencia de una crisis suprarrenal aumenta la mortalidad en enfermos con insuficiencia corticosuprarrenal. Si no se trata, la enfermedad de Addison conduce inevitablemente a la muerte. Por lo general, la enfermedad de Addison autoinmune no influye en la supervivencia. No obstante, las estadísticas de Escandinavia señalan que puede incrementar la incidencia de neoplasias malignas. En los casos secundarios a tuberculosis, el pronóstico depende de la extensión de la infección, mientras que en las metástasis bilaterales en las glándulas suprarrenales o en los linfomas, el pronóstico es malo.