Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa

DefiniciónArriba

La hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa está causada por una mutación del gen CYP21 y se caracteriza por una secreción excesiva de andrógenos suprarrenales y un déficit de cortisol, y en los casos graves, también por un déficit de DOC y aldosterona.

EpidemiologíaArriba

Prevalencia: 1–2 % de las mujeres con signos clínicos de androgenización. La forma clásica afecta a 1/14 200 de los recién nacidos vivos y es la causa más común del trastorno del desarrollo sexual 46,XX (antes conocido como pseudohermafroditismo femenino). La prevalencia de la mutación del gen CYP21 presenta importantes diferencias étnicas. Normalmente, la enfermedad se diagnostica a los judíos asquenazíes. En esta población, se trata de la enfermedad monogénica más frecuente, que por lo general se manifiesta en una forma no clásica.

Etiología y patogeniaArriba

La ausencia o el déficit de 21-hidroxilasa inhibe la síntesis de cortisol y aldosterona (fig. IV.D.1-1). El déficit de cortisol estimula la hipófisis para que incremente la secreción de ACTH, que a su vez estimula la función suprarrenal. La 17-OHP se acumula y, debido al déficit de 21-hidroxilasa, no puede transformarse en 11-desoxicortisol y en cortisol, mientras que la progesterona no se transforma en DOC. Tiene lugar una acumulación de esteroides, cuya síntesis no está alterada por el defecto enzimático, lo cual desemboca en una secreción constante y excesiva de andrógenos suprarrenales (DHEA, androstenediona y testosterona).

Cuadro clínicoArriba

Se distinguen las siguientes formas:

1) clásica con pérdida de sales que tiene lugar debido al déficit absoluto de 21-hidroxilasa

2) clásica sin pérdida de sales: virilización simple

3) no clásica, es decir, hiperplasia suprarrenal de inicio tardío

4) criptogénica, sin signos clínicos, diagnosticable con base en pruebas hormonales y análisis de ADN.

En la forma clásica con pérdida de sales, los síntomas dependen del grado de déficit de cortisol y aldosterona y del exceso de andrógenos: estos trastornos ya se manifiestan en el periodo prenatal. Los síntomas del déficit de sales tanto en niñas como en niños aparecen en el periodo neonatal, y si no se tratan, desembocan rápidamente en vómitos, diarrea, deshidratación, hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabólica, choque y muerte. Las niñas nacen con órganos sexuales hermafroditas o con una masculinización de los órganos sexuales de distinto nivel. Los niños suelen tener una pubertad precoz. En las mujeres dominan los síntomas de virilización, y en los hombres la infertilidad. Si la insuficiencia suprarrenal de niños o adultos no se trata o se trata de forma inadecuada, pueden acabar sufriendo una crisis suprarrenal potencialmente mortal.

En la forma clásica sin pérdida de sales, los signos clínicos dependen del déficit de cortisol y el exceso de andrógenos; los pacientes presentan una tendencia a sufrir crisis suprarrenales, hipoglucemia y choques.

En la forma no clásica, los síntomas se desarrollan más tarde, son heterogéneos y difíciles de diagnosticar. Puede tener lugar una pubertad precoz, una aceleración del crecimiento y una mineralización precoz de las fisis, lo cual desemboca en una baja estatura final. La forma no clásica en la que los síntomas se manifiestan en la edad adulta se diagnostica únicamente en mujeres que presentan hirsutismo, seborrea, alopecia temporal y trastornos de la menstruación.

Historia naturalArriba

Los adultos sufren consecuencias a largo plazo de la enfermedad. Los enfermos alcanzan una estatura más baja, y además:

1) las mujeres desarrollan a menudo SOC y síndrome metabólico; y el 40–50 %, infertilidad (sobre todo en la forma clásica)

2) los hombres presentan oligospermia o azoospermia e infertilidad, y desarrollan tumores testiculares procedentes de tejido suprarrenal de localización ectópica.

Más del 40 % de las personas con la forma clásica desarrollan tumores suprarrenales.

DiagnósticoArriba

El criterio bioquímico de diagnóstico de la HSC causada por el déficit de 21-hidroxilasa es un aumento de la concentración de 17-OHP en sangre >30 nmol/l (1000 ng/dl), expresada en condiciones basales o en una prueba de estimulación. Se recomienda determinar la concentración de 17-OHP por la mañana temprano en la fase folicular, y en las mujeres con amenorrea u oligomenorrea, en cualquier día del ciclo.

Si el resultado de la primera prueba con un ensayo inmunoenzimático no fuera concluyente, se debe realizar una verificación, que consiste en determinar la concentración de 17-OHP mediante una cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas y una prueba de estimulación con ACTH sintética. En la HSC, como consecuencia del déficit de 21-hidroxilasa, tiene lugar un incremento significativo de las concentraciones de DHEA-S, DHEA, androstenediona y testosterona. En la HSC con pérdida de sales, las concentraciones de aldosterona y 11-desoxicorticosterona son bajas, mientras que la actividad de la renina plasmática (ARP) y la concentración de renina directa (DRC) son altas.

Protocolo de diagnóstico

1. En la forma clásica de la HSC, la concentración de 17-OHP suele ser >30 nmol/l (1000 ng/dl), mientras que unos valores iniciales <6 nmol/l (<200 ng/dl) indican la ausencia de trastornos o la posibilidad de una heterocigosis.

2. Una concentración de 17-OHP en condiciones basales de 6–30 nmol/l (200–1000 ng/dl) requiere realizar una prueba de estimulación con ACTH. Un aumento de la concentración de 17-OHP >30 nmol/l (>1000 ng/dl) indica la existencia de un bloqueo de 21-hidroxilasa, mientras que un incremento menor lo descarta.

3. En la HSC no clásica, la concentración de 17-OHP en condiciones basales puede ser normal, por lo que puede ser necesario realizar una prueba con ACTH para diagnosticarla, sobre todo si la sospecha de este síndrome es significativa y el diagnóstico influyera en el tratamiento posterior.

4. En los casos dudosos, se debe analizar el perfil de esteroides en orina por medio de una cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas.

La prueba genética también es útil para establecer el diagnóstico definitivo.

TratamientoArriba

En la forma clásica: en la infancia se administra hidrocortisona 0–15 mg/m2/d en 3 dosis divididas, y en el síndrome de pérdida de sal, también fludrocortisona 0,05–0,2 mg/d en 1–2 dosis divididas con sal común. Después de obtener el consentimiento de sus padres o tutores, en las niñas con órganos sexuales hermafroditas se lleva a cabo una operación correctiva de los órganos genitales externos. En la pubertad, se debe administrar la menor dosis posible de hidrocortisona. Las dosis >20 mg/m2 de sc./d en los bebés y >15–17 mg/m2 de sc./d en los adolescentes causan un retraso del crecimiento y una estatura final menor. Después de la pubertad y una vez haya finalizado el crecimiento, en vez de hidrocortisona se pueden administrar GCS de acción prolongada como prednisona 5–7,5 mg/d, prednisolona 4–6 mg/d o, de forma excepcional, dexametasona 0,25–0,75 mg/d por la noche antes de dormir. No se recomienda administrar dexametasona a mujeres premenopáusicas.

Durante el embarazo, se administra hidrocortisona, prednisona o prednisolona. La dexametasona atraviesa la placenta y puede influir negativamente en el desarrollo del feto. El tratamiento con dexametasona solo se implementa en caso de diagnosticar de forma precoz la mutación del CYP21 en los fetos de sexo femenino, ya que previene o reduce en gran medida su virilización. Sin embargo, para que el tratamiento resulte eficaz, se debe comenzar ya en la 6ª-7ª semana de embarazo, lo que en la práctica limita su aplicación al grupo de mujeres con riesgo alto, sobre todo aquellas que ya hayan dado a luz a un bebé con hiperplasia suprarrenal congénita y estén embarazadas de la misma pareja. El tratamiento prenatal puede llevarse a cabo en un centro especializado después de que lo apruebe el comité de bioética y la mujer haya dado su consentimiento informado.

No se recomienda tratar a las personas con forma no clásica que no presenten síntomas. Sin embargo, se debe considerar en los niños con forma no clásica que inicien la pubertad de forma precoz o cuya edad ósea se haya adelantado, lo cual indica un riesgo de estatura final reducida, así como en las adolescentes con androgenización significativa.

En las mujeres con forma no clásica, se pueden administrar anticonceptivos orales, a menudo en combinación con un antiandrógeno como la espironolactona. En las mujeres que planeen quedarse embarazadas, se debe administrar hidrocortisona o GCS de acción prolongada como la prednisona o la prednisolona.

Los hombres con forma no clásica no precisan de tratamiento, pero es necesario controlar sus testículos por medio de ecografías.

SEGUIMIENTOArriba

Es imprescindible para evitar el desarrollo de un SC iatrogénico y trastornos del crecimiento a causa de una dosis excesiva de GCS. Se recomienda determinar la 17-OHP, la androstenediona y la testosterona, cuyas concentraciones deben mantenerse ligeramente por encima de la norma: los valores normales indican que la dosis de GCS empleada es demasiado alta. En el periodo de crecimiento, conviene evaluar con frecuencia la masa corporal y la estatura. Algunos autores también recomiendan analizar la edad ósea una vez al año a partir de los 2 años, sobre todo en los niños con enfermedad clásica.