Feocromocitomas y paragangliomas

lat. phaeochromocytoma

en. pheochromocytoma

DefinicionesArriba

El feocromocitoma (pheochromocytoma) es una neoplasia que se desarrolla en las células cromafines y que se localiza en las glándulas suprarrenales. Sus síntomas son el resultado de una síntesis y liberación excesiva de catecolaminas.

Los paragangliomas (paraganglioma) son los tumores de células cromafines no situados en las glándulas suprarrenales, que se originan en los cuerpos paragangliónicos del sistema parasimpático de la cabeza, cuello y mediastino, situados a lo largo del tronco parasimpático, además de las localizaciones típicas de los plexos simpáticos y parasimpáticos, y a lo largo de las fibras nerviosas simpáticas que inervan la pelvis y el espacio retroperitoneal. Los paragangliomas pueden secretar catecolaminas o ser no funcionantes.

Se utiliza una denominación común para los tumores secretores de catecolaminas: feocromocitoma y paraganglioma (PPGL) (pheochromocytoma y paraganglioma; fig. IV.E.3-1). En el presente capítulo se describe el manejo de pacientes con PPGL activos hormonalmente.

EpidemiologíaArriba

 Los PPGL aparecen en 0,2-0,6 % de pacientes con hipertensión. Por lo general, se desarrollan en la 4a y 5.a décadas de la vida. Sin embargo, no es infrecuente que también aparezcan en personas más jóvenes (principalmente familiares) y en personas mayores.

Etiología y patogeniaArriba

Se estima que el 80-85 % de los PPGL se localizan en las glándulas suprarrenales (feocromocitomas), el 15-20 % restante son paragangliomas fuera de las glándulas suprarrenales. En el 10-17 % de los pacientes son malignos. Pueden ocurrir tanto de forma esporádica como familiar (hasta el 40 %).

El desarrollo de los PPGL puede estar asociado con mutaciones en los siguientes genes:

1) protooncogén RET: síndromes de neoplasias endocrinas múltiples tipo 2A y 2B (MEN2A y MEN2B) (cap. IV.K.2.2)

2) gen VHL: síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) (fig. IV.E.3-2, fig. IV.E.3-3, fig. IV.E.3-4, fig. IV.E.3-5)

3) gen NF1: neurofibromatosis tipo 1 (fig. IV.E.3-6, fig. IV.E.3-7, fig. IV.E.3-8)

4) genes del complejo de la succinato deshidrogenasa (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDH5), síndrome feocromocitoma-paraganglioma (PPGL; fig. IV.E.3-1) y otros genes

5) los genes recientemente identificados MAX, TMEM127, EGLN1/PHD2, KIF1β, IDH1, HIF2α y otros.

Los PPGL familiares se manifiestan a una edad más temprana y tienen más probabilidades de ser de naturaleza múltiple.

Los PPGL dentro de la cavidad abdominal fuera de las glándulas suprarrenales suelen desarrollarse a nivel de la entrada de la vena renal izquierda a la vena cava inferior y en el órgano de Zuckerkandl (a nivel de la bifurcación aórtica cerca de la salida de la arteria mesentérica inferior), con menos frecuencia en otra  lozalización de la cavidad abdominal y en la pelvis menor (fig. IV.E.3-9). Aprox. el 10 % de los paragangliomas se encuentran en el tórax, pueden aparecer en la ventana aortopulmonar, en el pericardio, en la vecindad de los pulmones, la tráquea y a uno y otro lado de la columna vertebral. En casos raros, los paragangliomas que se originan en el sistema nervioso simpático pueden ubicarse en la glándula tiroides, en las proximidades de la sección torácica de la médula espinal o en la cola del caballo. Los paragangliomas de la cabeza y el cuello se originan con mayor frecuencia en los cuerpos paragangliónicos carotídeos (glomus, paraganglioma caroticum), más raramente en los cuerpos paragangliónicos del ganglio yugulotimpánico (paraganglioma jugulotympanic) y en los cuerpos paragangliónicos a lo largo del nervio vago (paraganglioma vagi). También pueden aparecer a lo largo de las ramas del nervio glosofaríngeo y el nervio vago. Entre las localizaciones más raras se encuentran los cuerpos paragangliónicos orbitarios, laríngeos, de la glándula paratiroides, de la cavidad oral y la nasofaringe. En la mayoría de los casos, los paragangliomas de la cabeza y el cuello son no funcionantes, entonces aparecen síntomas asociados con el efecto de masa y la presión sobre los tejidos circundantes.

Cuadro clínicoArriba

La proporción entre noradrenalina y adrenalina liberadas por los PPGL determina la rica sintomatología clínica. Además, los tumores pueden sintetizar a veces otras aminas biógenas que pueden modificar el cuadro clínico (entre otros: vasopresina, somatostatina, CRH, ACTH, VIP, gastrina) Un rasgo característico es la aparición paroxística de los síntomas, que pueden tener una intensidad diferente y repetirse con distinta frecuencia. Los factores desencadenantes incluyen: esfuerzo físico, presión sobre el abdomen, comida abundante, algunos fármacos (efedrina, fenilefrina, ACTH, fenotiazina, metoclopramida, antidepresivos tricíclicos, algunos anestésicos), estrés, anfetamina, alcohol La liberación de catecolaminas por los PPGL también puede ser causada por la administración de glucocorticoides. Los PPGL también pueden ser asintomáticos (también con presión arterial normal).

Los síntomas más frecuentes, que generalmente aparecen como paroxísticos:

1) episodios de hipertensión paroxística (fluctuaciones grandes en la presión arterial)

2) hipertensión arterial persistente

3) cefalea

4) hiperhidrosis

5) palpitaciones

6) palidez

7) temblor muscular

8) ansiedad

9) hipotensión ortostática.

Síntomas atípicos:

1) por parte del sistema cardiovascular: dolor torácico, aumento excesivo de la presión arterial durante el test de esfuerzo físico, síndrome coronario agudo, trastornos del ritmo y de la conducción cardíaca, miocardiopatía (incluida la miocardiopatía de takotsubo o takotsubo inverso) con síntomas de insuficiencia cardíaca aguda o crónica

2) por parte del tracto digestivo: náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, dilatación aguda del colon

3) El PPGL durante el embarazo puede originar aborto, desprendimiento prematuro de placenta, aumento de presión arterial durante la anestesia previo a la cesárea

4) necrosis hemorrágica del tumor y su ruptura: dolor abdominal, taquicardia, náuseas, vómitos, hipertensión, hipotensión, síntomas del abdomen agudo y shock

5) PPGL que se revela durante la anestesia general o un procedimiento quirúrgico: aumento dramático de la presión arterial en los pacientes con PPGL no diagnosticado durante la inducción de la anestesia general o la cirugía

6) relacionados con la localización en la vejiga: aumentos de la presión arterial asociados a la micción, hipertensión arterial con hematuria microscópica

El examen físico puede revelar piel pálida y húmeda, pupilas excesivamente dilatadas, así como cambios característicos para los síndromes MEN2, VHL y neurofibromatosis tipo 1 (cap. IV.K.2).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) aumento de las concentraciones séricas de metoxicatecolaminas

2) aumento de la eliminación de metoxicatecolaminas por la orina

3) aumento de las concentraciones de catecolaminas en el plasma o aumento de la eliminación de catecolaminas por la orina.

El método más útil para el diagnóstico del PPGL es la evaluación de los niveles de metoxicatecolaminas en el plasma (mediante cromatografía líquida de alta eficacia [HPLC] o cromatografía líquida y espectrometría de masas [LC-MS]), seguida de la evaluación de la eliminación de metoxicatecolaminas fraccionadas por la orina. La evaluación de la eliminación de adrenalina y noradrenalina por la orina se caracteriza por una menor sensibilidad y especificidad. La evaluación de la concentración de ácido vanililmandélico y dopamina en la orina, así como de la concentración de las catecolaminas en la sangre tiene el menor valor diagnóstico de estas pruebas. En casos raros, se realiza una prueba de supresión de catecolaminas con clonidina. Al interpretar los resultados de las exploraciones hormonales, debe tenerse en cuenta el método de detección, las condiciones de toma y almacenamiento de la muestra (recomendaciones para la toma de sangre para medir los metabolitos libres de las catecolaminas en plasma: paciente en decúbito, en ayunas, tras un reposo de 30 min) y los rangos de referencia de cada laboratorio.

Los feocromocitomas pueden secretar adrenalina y noradrenalina, así como también dopamina (fig. IV.E.2-1). A su vez, los paragangliomas fuera de las suprarrenales pueden secretar noradrenalina y dopamina, pero muy raramente adrenalina (fig. IV.E.3-9). Los PPGL en el curso de síndromes determinados genéticamente también se caracterizan por un perfil hormonal específico, p. ej., en los síndromes MEN2A y 2B y en la neurofibromatosis secretan adrenalina y noradrenalina, en los síndromes de von Hippel-Lindau (VHL) y PPGL, noradrenalina (PPGL y VHL) y dopamina (PPGL), pero no adrenalina (fig. IV.E.3-9).

4) elevada concentración de glucosa plasmática

 En el curso de los PPGL pueden aparecer elevadas concentraciones de glucosa plasmática Si se detecta una elevada glucemia, especialmente en una persona delgada, y en conjunción con los síntomas típicos mencionados anteriormente, debería sospecharse un feocromocitoma o paraganglioma.

2. Pruebas de imagen

La prueba de imagen básica es la TC y, a veces, la RMN (ver más arriba). En ciertas situaciones, se utilizan la gammagrafía con MIBG, gammagrafía de receptores para la somatostatina y PET.

3. Examen genético

Tienen como objetivo detectar mutaciones que predisponen al PPGL Debido al hecho de que están presentes en ≤40 % de los pacientes, la opinión predominante es que los exámenes genéticos deberían realizarse a todos los pacientes con PPGL (posible, entre otros, en el Instituto de Cardiología de Varsovia).

4. Pruebas histológicas

Las pruebas histológicas confirman el diagnóstico de PPGL, pero no permiten diferenciar entre tumores benignos y malignos

Criterios diagnósticos

Los criterios diagnósticos básicos son: la detección de niveles aumentados de los metabolitos de catecolaminas en plasma o el aumento de su excreción por la orina, y la detección del tumor en pruebas de imagen. En los PPGL no secretores el diagnóstico clínico se basa en los resultados de las pruebas de imagen y funcionales. El diagnóstico final se establece a base de los resultados del examen histológico.

Algoritmo de diagnóstico, fig. IV.E.3-10.

Diagnóstico diferencial

Incluye principalmente:

1) hipertensión arterial primaria con síntomas de hiperactividad simpática

2) ansiedad

3) pseudofeocromocitoma (pseudopheochromocytoma)

4) hipertiroidismo

5) menopausia

6) diabetes (episodios de hipoglucemia o hiperglucemia)

7) trastornos del SNC

8) ingesta de algunos fármacos o drogas (cocaína)

En el curso de estos estados pueden aparecer síntomas característicos del exceso de catecolaminas: sudoración, palpitaciones, palidez. El diagnóstico diferencial suele verse obstaculizado por el aumento de las concentraciones de catecolaminas y sus metabolitos en algunos estados que se asemejan a un feocromocitoma (trastornos del SNC, hiperreactividad autonómica, hipoglucemia, ingesta de drogas), pero los valores suelen ser inferiores a los que se encuentran en el curso de un feocrocitoma (los falsos positivos se observan más a menudo en la determinación plasmática y urinaria de metoxinoradrenalina, y no en la de la metoxiadrenalina).

TratamientoArriba

Tratamiento de la hipertensión paroxística

El aumento paroxístico de la presión arterial en el curso de PPGL se puede controlar administrando fentolamina iv. generalmente a una dosis de 2-5 mg y repitiendo la dosis en caso necesario.

Tratamiento radical

El método de tratamiento de elección para los PPGL secretores de catecolaminas es su resección quirúrgica.

Es esencial preparar adecuadamente a los pacientes para la cirugía, con el fin de reducir la presión arterial, disminuir la frecuencia cardíaca y controlar los episodios de hipertensión paroxística y otros síntomas que dependen del exceso de catecolaminas circulantes. Para ello se administran durante los 10-14 días previos agonistas α: fenoxibenzamina (dosis inicial 10 mg VO 2 × d, aumentar gradualmente la dosis hasta máx.  1 mg/kg/d) o doxazosina (dosis inicial 2 mg VO en dosis única o en 2 dosis divididas, aumentar gradualmente hasta máx. 32 mg/d), o prazosina. En pacientes con un ritmo cardíaco significativamente aumentado es conveniente añadir un β-bloqueante cardioselectivo, tan solo tras haber bloqueado los receptores α. Las catecolaminas liberadas por el feocromocitoma afectan tanto a los receptores adrenérgicos α como a los β. La administración de β-bloqueantes sin el bloqueo previo de los receptores α está contraindicada, ya que amenaza con una mayor activación de estos receptores y, en consecuencia, un aumento significativo de la presión arterial. No se deberían administrar β-bloqueantes que actúen al mismo tiempo sobre los receptores α y β (labetalol y carvedilol). Según las recomendaciones de la Endocrine Society (2014) para el período preoperatorio se puede indicar también el uso de bloqueadores de los canales de calcio (p. ej. amlodipino 5-10 mg/d). Al preparar al paciente para la cirugía, es importante compensar la hipovolemia con un suministro adecuado de sodio y líquidos para evitar la hipotensión ortostática.

 Se considera adecuado el bloqueo de receptores α-adrenérgicos si:

1) durante las 24 h anteriores a la cirugía no se observa:

a) presión arterial >160/90 mm Hg

b) episodios de hipotensión ortostática <80/45 mm Hg

2) durante los 7 días anteriores a la cirugía no se observa en el ECG:

a) elevación del segmento ST e inversión de la onda T

b) contracciones cardíacas prematuras (>1/5 min).

En la actualidad, la resección de los PPGL localizados en la cavidad abdominal se suele realizar por vía laparoscópica. La elección del método quirúrgico (laparoscópico o clásico) depende, sin embargo, de la evaluación individual.

La elección del método de tratamiento quirúrgico del PPGL localizado en el tórax o en la cabeza y el cuello dependerá de su localización, la edad del paciente y el estadio de la enfermedad.

ObservaciónArriba

Tras la intervención quirúrgica del PPGL, es necesaria la observación a largo plazo del paciente, incluido el control de la presión arterial y la concentración plasmática de metoxicatecolaminas. La primera evaluación tras de la cirugía con el fin de detectar precozmente una eventual recaída o metástasis hormonalmente activas, debe realizarse, dependiendo del cuadro clínico (predisposición genética, tamaño del tumor, tumores múltiples) después de 6-12 meses y luego anualmente.

PronósticoArriba

En la mayoría de los pacientes el tratamiento quirúrgico lleva a la remisión de los síntomas y a la normalización de la presión arterial.

PrevenciónArriba

En el caso de los síndromes genéticos familiares, que incluyen los feocromocitomas, son importantes los exámenes genéticos de los miembros de la familia y las pruebas de tamizaje (pruebas hormonales, de imagen y funcionales) para la detección temprana de la enfermedad (cap. IV.K.2.2).