Fisiología

El ovario es un órgano par, intraperitoneal, de 6-8 ml de volumen, compuesto de corteza y médula. La corteza contiene folículos y estroma. La médula se compone del tejido conectivo laxo, que contiene vasos, nervios y células hiliares.

Los folículos ováricos forman unidades funcionales, cada una de las cuales contiene un ovocito rodeado de células somáticas. El desarrollo de los folículos se llama foliculogénesis, un proceso que conlleva el crecimiento y la maduración de los ovocitos y de las células de la granulosa, la formación del antro (cavidad) en los folículos, así como su reclutamiento y selección para la dominancia. En mujeres, el proceso de crecimiento y maduración de los folículos, desde el estadio de los folículos primordiales hasta el estadio de los folículos terciarios de Graaf, maduros para la ovulación, dura aproximadamente un año. El proceso de maduración folicular, que al principio es lento, se acelera después de la formación del antro. El primer índice del estadio de los folículos terciarios es la aparición del antro entre las células de la granulosa. El antro se llena de líquido folicular, que procede tanto de la transferencia del plasma como de la actividad secretora de las células de la granulosa y de la teca folicular. La barrera formada por el estrato granuloso no es significativa, por lo que incluso las proteínas plasmáticas, que son relativamente grandes, pueden pasar al líquido folicular. La permeabilidad de la pared del folículo permite un transporte activo de agua hacia su interior. Los cambios en las células de la granulosa vienen acompañados de una remodelación del estroma y de las capas de la teca. El desarrollo y el destino final del folículo dependen de la formación del antro y del volumen y composición del líquido folicular. El líquido folicular crea un ambiente en el que se encuentran las moléculas reguladoras imprescindibles para el ulterior desarrollo de las células de la granulosa y del óvulo. En este estadio, se incrementa también el número de folículos que sufren atresia. Solamente algunos de ellos siguen desarrollándose. Se produce el crecimiento, proliferación y diferenciación de las células foliculares. También se produce la selección de los folículos que dominan y alcanzan la capacidad de ovulación.

Todo el proceso se puede dividir en dos partes: la primera, independiente de las gonadotropinas, y la segunda (que dura ~50 días), dependiente de la folitropina (FSH). Un modelo de foliculogénesis simplificado supone la existencia de cinco clases de folículos: primordiales, preantrales, antrales, ovulatorios y atrésicos (en los ovarios de las mujeres en edad fértil están presentes todas de ellas). Aparte del crecimiento y la maduración, la atresia funcional es otro proceso relevante para la regulación del número de óvulos, y su carácter es irreversible. El mecanismo principal de la atresia de las estructuras ováricas es la apoptosis (muerte celular programada), que durante el ciclo menstrual de la mujer se realiza en ovocitos, células de la granulosa y células de la granulosa luteinizadas. La apoptosis de las células de la granulosa afecta todos los estadios de maduración del folículo y es regulada por las gonadotropinas (que se consideran factores de supervivencia), hormonas esteroideas, factores de crecimiento y citoquinas, así como también por las proteínas intraováricas, responsables de la supervivencia y la muerte celular. 

El ciclo menstrual, llamado también ciclo sexual femenino, consiste en complejos cambios hormonales y morfológicos en ovarios, útero y vagina, que se repiten en intervalos determinados. Los cambios en los ovarios (denominados ciclo ovárico) consisten en el crecimiento de un folículo seleccionado que llega a ser dominante y alcanza un diámetro de 18-20 mm en la 1ª fase del ciclo (postmenstrual, folicular). Después se produce la ruptura del folículo (la ovulación). Justo antes de la liberación del folículo, el óvulo empieza la primera división meiótica previamente detenida, seguida de las siguientes fases: metafase I, anafase I y telofase I, la cual termina la primera división. En dicha división, se obtienen un ovocito secundario y el primer corpúsculo polar. La segunda división meiótica tiene lugar hasta la etapa de la metafase II, cuando se produce el segundo corpúsculo polar. El ovocito sigue con la división ya después de la salida del ovario.

En la 2a fase del ciclo (premenstrual, luteal) se produce el cuerpo lúteo. En el folículo donde tuvo lugar la ovulación, las células de la granulosa se convierten en las células luteinizadas del cuerpo lúteo. Este proceso es irreversible. El cuerpo lúteo es una glándula endocrina única, activa durante un tiempo corto y determinado. Está conformado por las células de la granulosa remodeladas y las células tecales del ovario, así como por los capilares y fibroblastos. La función básica del cuerpo lúteo es la producción de hormonas esteroideas, sobre todo la progesterona, pero también la androstenodiona y el estradiol. En el cuerpo lúteo hay dos tipos de células con funciones y morfología diferentes. Las células de la granulosa luteinizadas, también denominadas células lúteas grandes, producen importantes cantidades de progesterona y probablemente también estrógenos, puesto que contienen la aromatasa. Estas células también contienen la relaxina, una hormona proteica que influye en los cambios deciduales de la membrana mucosa del útero e inhibe la contractilidad excesiva de la membrana muscular. El otro tipo son las células tecales luteinizadas, llamadas también células lúteas pequeñas, que producen andrógenos y 17-hidroxiprogesterona. Después de la ovulación, el cuerpo lúteo persiste durante el tiempo suficiente para preparar el útero para la implantación embrionaria, mejorando la receptividad del endometrio. Si no ocurre la fecundación, generalmente después de 14 días (± 2 días) cesa la producción de progesterona en el cuerpo lúteo, empieza su regresión y se convierte en una cicatriz avascular (cuerpo albicans). Este proceso se llama luteolisis. En las mujeres en las que ha ocurrido fecundación e implantación del embrión, la actividad del cuerpo lúteo se mantiene gracias a la gonadotropina coriónica humana (hCG). La función de la hCG es mantener la producción de progesterona. La forma dimérica de hCG se compone de las subunidades α y β, que también circulan separadas en el suero. La hCG es producida por las células del trofoblasto durante el embarazo, y por las células de algunos tumores malignos, p. ej. en la enfermedad trofoblástica gestacional y en el carcinoma embrionario.

Durante el periodo de procreación de la mujer, a lo largo de más de 400 ciclos menstruales, la membrana mucosa del útero (endometrio) se somete a la remodelación repetitiva y dinámica que abarca el crecimiento, diferenciación, regeneración y descamación. La remodelación del endometrio es coordinada por la actividad cíclica de las hormonas ováricas. Durante los ciclos menstruales, el estradiol, la progesterona y, en menor grado, la relaxina inducen cambios morfológicos y funcionales que preparan el tejido para la implantación potencial del embrión. Después de la fecundación, la presencia del embrión en el útero provoca cambios del epitelio que reviste el lumen del útero y transformación decidual del endometrio (el denominado “diálogo embrión-endometrio”).

El ciclo menstrual permanece bajo el control del eje hipotálamo-hipofisario que dirige los cambios en la secreción de las hormonas esteroideas por los ovarios (→ fig. IV.F.1-1). El agente de los cambios que ocurren durante el ciclo menstrual es el hipotálamo, donde se produce la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y se generan los pulsos de secreción de la misma. Las neuronas que producen y secretan la GnRH están agrupadas en una red y se extienden a varios lugares anatómicos del hipotálamo. Están presentes sobre todo en el núcleo arqueado, ubicado en el hipotálamo basal medial. La mayoría de las neuronas GnRH en el cerebro envía señales a la eminencia media, que es la responsable de secretar la neurohormona a la circulación portal.

En el organismo humano se produce al mismo tiempo más de una forma molecular de la GnRH. La forma original, denominada GnRH-I, es el regulador real del eje hormonal hipotálamo-hipófisis-ovario, y su estructura es igual en todos los mamíferos y en ambos sexos. La expresión de la GnRH-II tiene lugar dentro y por fuera del cerebro. Aún no se ha dilucidado por completo el papel de esta forma de la neurohormona en humanos. Se desconoce el papel que desempeña en humanos la forma GnRH-III. La propia reacción de la GnRH, que promueve la síntesis del receptor de GnRH, se efectúa solo si los pulsos de amplitud adecuada se presentan cada 60-90 min. La exposición continua de los receptores de GnRH a la acción de GnRH (o sus análogos) causa su desensibilización y el cese del funcionamiento de todo el eje, tanto en términos de actividad hormonal como reproductiva. Creados con un objetivo terapéutico, los análogos agonistas y antagonistas de GnRH reaccionan con el receptor de GnRH y modifican la liberación de gonadotropinas hipofisarias, debido a la disminución de la sensibilidad de los receptores de GnRH en la hipófisis.

La actividad neurohormonal principal en mujeres es controlada de manera autonómica por los centros hipotalámicos. Dicha actividad se somete ligeramente a los cambios rítmicos relacionados con las estaciones del año, hora del día, sueño y vigilia, luz y oscuridad. También influyen los estímulos episódicos (estrés, succión del pezón, acto sexual).

 La GnRH estimula la secreción de las gonadotropinas por las células del lóbulo anterior de la hipófisis (los gonadótropos). Estas células producen dos gonadotropinas: la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH), las cuales son glicoproteínas de peso molecular relativamente alto (30-40 kD). Las mencionadas hormonas son heterodímeros asociados de forma no covalente, constituidos por 2 subunidades (α y β). Las subunidades α son comunes para ambas, y las subunidades β son responsables de la especificidad de cada hormona. Las gonadotropinas estimulan los ovarios de las mujeres en edad fértil para producir hormonas esteroideas, siendo asimismo responsables de la feminización y la reproducción. La producción de las gonadotropinas no cesa después de la menopausia y su concentración en sangre aumenta debido al descenso de la producción ovárica de estradiol y a la falta de la retroalimentación negativa.

En la actividad de los ovarios influye también la prolactina (PRL), que es una hormona peptídica monocatenaria producida principalmente por las células del lóbulo anterior de la hipófisis, llamadas las células lactotropas, y también por fuentes no hipofisarias, como la membrana mucosa del útero, placenta, glándulas mamarias o las células del sistema reticuloendotelial. En condiciones patológicas, también es producida por las células de algunos tipos de neoplasias.  En la secreción de la PRL influyen muchos factores. Los más importantes son: la dopamina, la hormona liberadora de tirotropina y los estrógenos. El exceso de PRL puede, debido a la disfunción de la secreción pulsátil de la GnRH, alterar el ciclo menstrual y provocar una esterilidad temporal (→ cap. IV.A.5.1). Hasta el 90 % de la PRL secretada a la sangre por las células lactotropas tiene forma de monómero, mientras que un 8-20 % circula en forma de dímero (peso molecular 45–50 kD), y un 1-2 % en forma de polímero. Las formas moleculares de la hormona con peso molecular >60 kD (big PRL) y las con peso molecular >150 kD (big big PRL, macroprolactina) tienen poca afinidad por el receptor y poca actividad biológica. La principal actividad fisiológica de la PRL en mujeres es la de preparar las glándulas mamarias para la lactancia durante el puerperio. Al actuar de manera sinérgica con los esteroides sexuales, la PRL presenta los siguientes efectos: mamótropo (aumento de peso de la glándula mamaria), lactogénico (iniciación de la secreción de leche) y galactopoyético (mantenimiento de la lactancia). No se ha demostrado la influencia directa de la PRL en los ovarios. Sin embargo, se ha observado que el exceso de hormona causa insuficiencia del cuerpo lúteo.

Una alta concentración de PRL en la sangre fuera del puerperio y la lactancia, en ausencia de trastornos funcionales y sin el uso de ciertos medicamentos, está causada en la mayoría de los casos por los adenomas hipofisarios (prolactinoma → cap. IV.A.5.1). Se observan bajos niveles sanguíneos de PRL en el hipopituitarismo (→ cap. IV.A.4).

La determinación de los niveles sanguíneos de PRL es el elemento básico del procedimiento diagnóstico en los trastornos de la menstruación y la reproducción.

Actividad hormonal de los ovarios. Las células foliculares (de la granulosa, luteinizadas y tecales) y, en menor grado, las células estromales e hiliares del ovario secretan las siguientes hormonas: estrógenos, progesterona, andrógenos, inhibinas, hormona antimülleriana (AMH, también llamada factor inhibidor mülleriano [FIM]) y muchas otras sustancias biológicamente activas que presentan actividad paracrina. La AMH es una glicoproteína. Su función principal es inhibir el desarrollo de los conductos de Müller en los embriones que se diferencian hacia el sexo masculino. En mujeres, la AMH es un regulador que inhibe el desarrollo de los folículos ováricos en sus estadios tempranos. Está producida por las células de la granulosa de los folículos preantrales y de los folículos antrales pequeños. Se considera que los niveles de AMH en sangre reflejan la dotación folicular en los ovarios.  En las mujeres en período fértil, los niveles de la hormona en sangre disminuyen con la edad. Se observa una correlación inversa entre los niveles de AMH y de FSH. Por tanto, los niveles de AMH en sangre son un buen marcador del tamaño de la reserva ovárica. La reserva ovárica determina la capacidad de un ovario de producir óvulos que puedan ser fecundados de manera que tanto el embrión, como todo el embarazo se desarrollen de manera normal y que nazca un bebé sano. La cantidad de los óvulos permite evaluar la reserva ovárica, la cual se reduce de manera progresiva con la edad. Este número refleja la denominada edad biológica de los ovarios. Para los médicos que se dedican al tratamiento de la infertilidad, es más importante que la edad cronológica de la mujer.

Esteroidogénesis en los ovarios se realiza en: 1) las células de la granulosa y células de la granulosa luteinizadas, y 2) las células tecales. Las células tecales producen andrógenos (testosterona y androstenediona), que solo cuando lleguen a las células de la granulosa se convertirán en , respectivamente, estradiol y estrona, por acción de la aromatasa (CYP19), una enzima cuya síntesis es estimulada por la FSH. El fenómeno descrito, característico de la esteroidogénesis ovárica, se llama “hipótesis de dos células”. En las células de la granulosa también se produce la AMH.

Las células luteinizadas del cuerpo lúteo producen sobre todo la progesterona. El cuerpo lúteo produce proteínas, esenciales para la síntesis y el transporte de colesterol. El constante suministro de colesterol es imprescindible para la síntesis de las hormonas esteroideas.

Los ovarios de los embriones femeninos, entre la 18.ª y 22.ª semana de gestación, contienen de 35 mil a 2,5 millones de óvulos primordiales. Este número disminuye sistemáticamente a lo largo de la vida de la mujer a consecuencia de 2 procesos: ovulación y atresia. Apenas ~0,1 % de los folículos primordiales crece y logra madurar para la ovulación.

En edad fértil, el ovario contiene de 266 mil a 472 mil folículos, y solo 100-1000 durante la menopausia. En las mujeres de ≤30 años, la atresia afecta principalmente a los folículos que ya han empezado el crecimiento y después de los 38 años también se acelera la atresia de los folículos no crecientes (en reposo). La calidad de los óvulos disminuye a mediados de la 4.a década de vida. Este fenómeno se intensifica alrededor de 40 años de edad y al principio de la 5.a década. Las mujeres de 45 años todavía pueden tener óvulos de buena calidad, aunque su fertilidad ya está reducida. La edad es actualmente el mejor indicador de la calidad de los óvulos. También resultan útiles las siguientes pruebas:

1) De laboratorio: determinación de la concentración de FSH en sangre en el 3.er día del ciclo; prueba de estimulación con citrato de clomifeno; determinación de los niveles de AMH en sangre

2) De ecografía: recuento de folículos antrales (antral follicle count, AFC).