Insuficiencia ovárica primaria

La insuficiencia ovárica primaria es un trastorno de la función reproductiva y hormonal de los ovarios que cursa con un nivel disminuido de estrógenos y un nivel aumentado de gonadotropinas hipofisarias (sobre todo de FSH) en sangre.

1. Falla ovárica prematura (FOP)

Clínicamente, se define como la pérdida de la función ovárica antes de los 40 años. La FOP es un trastorno heterogéneo de origen múltiple. Puede estar causado por factores cromosómicos, genéticos, enzimáticos, iatrogénicos e infecciosos. Los trastornos pueden manifestarse en diferentes estadios del desarrollo ovárico, tanto en el periodo prepuberal o durante la pubertad, como en el periodo reproductivo. La insuficiencia de los ovarios puede desarrollarse a lo largo de varios años, con períodos de mejoría temporal. Características esenciales de la FOP: amenorrea, hipoestrogenismo, nivel alto de gonadotropinas en sangre y síntomas vegetativos que aparecen en el 50 % de mujeres con FOP. La FOP afecta a 1/100 mujeres de 40 años y a 1/1000 mujeres de 30 años. El déficit del número inicial de folículos (folículos primordiales) está originado por los trastornos de los mecanismos que regulan la migración de las células reproductoras, la proliferación de las ovogonias y la iniciación de la meiosis. Estos trastornos pueden ser originados por: galactosemia, daños iatrogénicos (quimioterapia y radiación), venenos ambientales y enfermedades autoinmunes. Cabe destacar que también se producen trastornos similares en otros órganos productores de hormonas. Actualmente se los clasifica como enfermedades autoinmunes destructivas. En este grupo pertenecen: hipotiroidismo primario (enfermedad de Hashimoto), daño de las células beta de los islotes de Langerhans (diabetes mellitus tipo 1) e insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison). La FOP afecta a un 2-10 % de las mujeres con enfermedad de Addison entre 5-14 años antes de que la misma se manifieste. El 3 % de las mujeres con este síndrome también padece insuficiencia suprarrenal. Este fenómeno se denomina síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 o tipo 2 (→ cap. IV.K.1).

El diagnóstico se establece a base de 2 determinaciones, a intervalos de ≥1 mes, de los niveles de FSH en suero. En las mujeres de <40 años, los valores >40 UI/l son característicos de la FOP. Es recomendable, asimismo, evaluar la actividad de las glándulas suprarrenales y de la tiroides. La presencia o la ausencia de folículos en el ovario, observada en la ecografía, no cambia el pronóstico ni la actuación. La biopsia de ovario no tiene valor diagnóstico. Puede resultar útil determinar el nivel de AMH producida por las células de la granulosa del ovario. En caso de FOP, este nivel suele ser bajo o indeterminable. En un 3-5 % de los casos, el trastorno puede ser transitorio y, después de cierto tiempo, la menstruación vuelve e incluso es posible el embarazo. Por eso a las pacientes que quieren quedar embarazadas se les debe realizar las pruebas de evaluación de la reserva ovárica.

El tratamiento consiste en la administración sustitutiva de las hormonas ováricas. A las enfermas se las debe examinar cada 6-8 meses para controlar el tratamiento hormonal y detectar las enfermedades concomitantes.

2. Disgenesia gonadal

La disgenesia gonadal está relacionada con una mayor frecuencia con los trastornos de los cromosomas sexuales (→ cap. IV.H). Una gónada disgenética es un órgano que carece de las células reproductivas características de los ovarios o los testículos. Está compuesta principalmente de un tejido conjuntivo fibroso.

1) Disgenesia gonadal pura con cariotipo 46,XX. Se caracteriza por la presencia de un cuerpo y un desarrollo intelectual normales, infantilismo sexual y gónadas bilateralmente disgenéticas. En las enfermas se observa la amenorrea primaria y la ausencia de los síntomas del síndrome de Turner. Los genitales son femeninos. Después de la pubertad con el crecimiento normal del vello, los senos no se desarrollan. Los niveles de estrógenos en sangre son bajos y de las gonadotropinas, elevados. A veces se presenta un hiperandrogenismo leve. El tratamiento consiste en la administración de las hormonas ováricas.

2) Disgenesia gonadal pura con cariotipo 46,XY (síndrome de Swyer). Se caracteriza por la presencia del fenotipo femenino y de los órganos sexuales internos (útero, trompas de Falopio y vagina; esto se debe al hecho de que las gónadas fetales no producen testosterona ni AMH [→ cap. IV.H.3.2.1]), y también una estatura normal o alta, infantilismo sexual y amenorrea primaria. En un 15-20 % de los casos, el síndrome de Swyer está causado por una mutación del gen SRY, que codifica el factor de transcripción TDF. La mutación suprime la actividad del TDF, lo que provoca que el feto se desarrolle hacia el sexo femenino. En un pequeño número de casos de síndrome de Swyer, se han identificado mutaciones en los genes NR5A1 y DHH. El gen NR5A1 determina la producción de otro factor de transcripción, llamado factor esteroidogénico 1 (SF-1). Esta proteína controla la actividad de varios genes relacionados con la producción de las hormonas sexuales. El gen DHH contiene las instrucciones para formar la familia de proteínas hedgehog responsable, entre otros, del proceso de diferenciación del embrión hacia el sexo masculino. Las mutaciones en ambos genes provocan la diferenciación hacia el sexo femenino, a pesar de la presencia del cromosoma Y. El tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica profiláctica de las gónadas (por el riesgo de desarrollo de germinoma) y la administración de las hormonas ováricas. Las mujeres con el síndrome de Swyer son estériles.

3) El síndrome de Turner es una enfermedad congénita condicionada por la pérdida parcial o total del material genético de uno de los dos cromosomas X (se precisan 2 cromosomas X activos para que el ovario y la foliculogénesis se desarrollen por completo). Se caracteriza por la presencia de enanismo, proporciones corporales alteradas y (en la mayoría de las enfermas) unas gónadas disgenéticas bilaterales, lo que resulta en amenorrea primaria. El resultado de la insuficiencia parcial de los cromosomas sexuales (lo que significa la falta de numerosos genes) es la apoptosis de ovocitos en el periodo fetal después de la semana 12 de gestación, y su pérdida total antes de los 10 años. Sin embargo, en ~30 % de las adolescentes, el desarrollo sexual durante la pubertad progresa hasta cierto punto, lo que puede indicar la presencia de folículos ováricos en los ovarios. Se observan también malformaciones en el sistema esquelético, cuello, tórax, sistema cardiovascular, piel y uñas. Algunos de estos trastornos son característicos y se los denomina “signos y síntomas del síndrome de Turner”, como, por ejemplo, cuello alado, hipoplasia mamaria y desproporción del cuerpo (→ fig. IV.F.3-1). La impronta genómica y el cariotipo, incluido el tipo y grado de mosaicismo, condicionan la diversidad de las variantes de fenotipos en las mujeres con síndrome de Turner. Desde el punto de vista clínico, resulta muy importante detectar el cromosoma Y, o el cromosoma Y residual, puesto que existe un riesgo elevado (10-30 %) de que en las mujeres con el síndrome de Turner se desarrolle una neoplasia maligna, llamada disgerminoma. El cariotipo 45,X está presente en ~70 % de los casos. Las mujeres con el cariotipo mosaico menstruan de vez en cuando e, incluso, algunas son capaces de quedar embarazadas (un 2-5 %). En caso de sospecha del síndrome de Turner, se debe realizar de manera obligatoria una prueba citogenética. Además, se debe determinar los niveles de FSH en suero (típicamente >40 UI/l), hacer una ecografía de los órganos de la pelvis menor (útero pequeño, falta de gónadas o gónadas pequeñas sin folículos), y, asimismo, una radiografía del sistema esquelético (cambios característicos en el metacarpiano [signo de Archibald] y el alargamiento vertical de la cresta del fémur [signo de Kosowicz]).  Los problemas de salud relevantes en las mujeres con síndrome de Turner son: cardiopatías (en el 30 %), malformaciones del tracto urinario (en el 30 %) y otros menos comunes, como hipertensión arterial, hipotiroidismo, hipoacusia, trastornos de la articulación del habla, estrabismo, displasia de cadera, obesidad y trastornos de la tolerancia a la glucosa. El desarrollo mental y psíquico en las niñas con síndrome de Turner es normal en el 95 %. El nivel medio de inteligencia en este grupo es comparable con el de la población general. Las niñas con síndrome de Turner pueden completar con éxito su educación, incluso a nivel universitario.

Tratamiento: consiste en recomendar una dieta adecuada (a las personas obesas), administrar la hormona del crecimiento (antes de la pubertad) y las hormonas ováricas (se empieza con unas dosis pequeñas de estrógenos en las niñas de 14 años, y después se usa una típica terapia de reemplazo hormonal). Sin embargo, en caso de encontrarse el cromosoma Y, también se efectúa la extirpación quirúrgica profiláctica de las gónadas.

4) Síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) es un trastorno que consiste en la incapacidad total o parcial de respuesta celular a los andrógenos. Esto da lugar al deterioro tanto en la masculinización de los órganos sexuales del feto, como en el desarrollo de las características sexuales secundarias después de la pubertad. El trastorno afecta a las personas de sexo genético masculino, es decir, con un cromosoma Y, y, con más precisión, con el gen SRY normal. Las personas con SIA tienen el cariotipo 46,XY. El fenotipo de las personas con SIA es variado, desde los hombres típicos con alteraciones moderadas de la espermatogénesis o con disminución del crecimiento del vello definitivo, hasta la insensibilidad completa a los andrógenos (SICA) y el fenotipo femenino.

El SICA es diagnosticado cuando los genitales externos tienen forma femenina normal. Los recién nacidos con SICA nacen con el fenotipo femenino y los síntomas del SICA no se manifiestan hasta la pubertad. Después de la pubertad, en las personas con SICA se observa amenorrea primaria, un desarrollo normal de los senos con pezones pálidos y, en ⅓ de los casos, ausencia del vello axilar y falta de desarrollo o un desarrollo débil del vello púbico. La figura es femenina. Las mujeres se caracterizan por alta estatura y belleza. Las personas con SICA tienen testículos. Los testículos pueden estar localizados en el interior de la cavidad abdominal, en los canales inguinales e incluso en los labios mayores. El riesgo de desarrollo de un tumor maligno a partir de las células germinales es alto (~2 %) y aumenta con la edad (en las personas de 25 años, 3,6 %; en las de 50 años, 33 %).

Las personas con SICA no tienen los órganos que se desarrollan a partir de los conductos de Müller (trompas de Falopio, útero, manguito vaginal).

Diagnóstico: consiste en evaluar el cariotipo y un fenotipo característico. También es útil determinar los niveles de hormonas en sangre. Los niveles de LH y testosterona son elevados en comparación con los valores normales para las mujeres de edad similar. El nivel de estradiol es más alto que en otros hombres de edad similar. La ecografía y la RM evidencian la presencia de los testículos y la ausencia del útero. La RM es a menudo imprescindible para localizar los testículos cuando están situados dentro de la cavidad peritoneal.

Tratamiento: se recomienda la extirpación de las gónadas antes de los 25 años. Se debe tratar con estrógenos a las personas hasta los 50 años con las gónadas extirpadas.