Insuficiencia ovárica secundaria

La insuficiencia ovárica secundaria está causada por los trastornos del eje hipotálamo-hipofisario (→ cap. IV.A.4). En las mujeres en edad reproductiva predominan los trastornos de menstruación: la amenorrea primaria y secundaria. El desarrollo de las características sexuales secundarias es normal en la mayoría de las enfermas, y la hipoplasia (principalmente de las glándulas mamarias) es menos común. Se deben determinar los niveles séricos de PRL, gonadotropinas, estradiol y andrógenos. Los niveles de las hormonas ováricas y gonadotropinas en sangre son bajos. Las reacciones a la progesterona y al clomifeno son en la mayoría de los casos negativas (falta de sangrado). La reserva hipofisaria en cuanto a la secreción de LH y FSH, verificada con el el test de GnRH, está reducida. La RM de cerebro con valoración de la región hipotálamo-hipofisaria permite diagnosticar un tumor hipofisario u otros cambios derivados de las estructuras locales. La RM con valoración del bulbo olfatorio es esencial en caso de deterioro del olfato.

1. Hipogonadismo hipogonadotropo (HH)

En mujeres, se caracteriza por un desarrollo incompleto o la ausencia total de actividad ovárica, lo cual se manifiesta con la amenorrea primaria o secundaria y, en casos de la amenorrea primaria, también con la ausencia de las características principales de la pubertad. En los enfermos se observan niveles bajos de gonadotropinas (LH y FSH), lo que resulta del déficit de GnRH. La mayoría de los casos de hipogonadismo hipogonadotropo (HH) son de naturaleza adquirida, a causa de los diversos procesos patológicos que alteran la secreción hipotalámica de GnRH. El HH también puede manifestarse como un componente de diferentes síndromes congénitos. En los últimos años se han identificado nuevas causas genéticas del HH. En los casos en los que se han excluido las causas adquiridas y no se han encontrado predisposiciones genéticas, se diagnostica el HH idiopático o aislado (HHI). En la actualidad, se sabe que los defectos genéticos se presentan en ~30 % de los casos de HHI. Se trata tanto de anomalías cromosómicas como de mutaciones de los genes individuales.

Si el HHI aparece junto con trastornos del olfato, se denomina síndrome de Kallmann. Por el momento, se diferencian 6 formas del síndrome de Kallmann (→ cap. IV.F.3.2.2; también → cap. IV.A.3.1.5). La distinción se basa en los defectos de diversos genes responsables de la aparición de los trastornos, y también en distintos tipos de fenotipos.

Los casos de HHI en personas con un olfato normal se distinguen del síndrome de Kallmann y se denominan nIHH (normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism). La mayoría de ellos son causados por la mutación del gen codificante del receptor de GnRH, que causa la pérdida parcial de las funciones de este receptor.

Cabe destacar que algunos genes se relacionan tanto con el síndrome de Kallmann como con el nIHH.

El síndrome de Kallmann tipo 1 está causado por la mutación del gen KAL1, ligado al cromosoma X. El gen codifica la anosmina-1, una glicoproteína extracelular adhesiva, responsable de la migración de neuronas productoras de GnRH y de la formación del bulbo olfatorio en el periodo fetal. Aparte de los típicos síntomas del HH y el deterioro del olfato, en el síndrome de Kallmann tipo 1 pueden aparecer sincinesias (movimientos espejo de ambas manos; en un 70 % de los pacientes), y una agenesia unilateral de riñón (30 %). Hasta el momento no se han descrito casos del síndrome en mujeres, y en las portadoras de la mutación no se presentan síntomas de la enfermedad.

Los síndromes de Kallmann tipo 2 y 6 están causados por las mutaciones de los genes FGFR1 y FGF8, que codifican, respectivamente, el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 y el factor de crecimiento de fibroblastos 8. La primera de las mutaciones se presenta en el 10 % de los casos de síndrome de Kallmann tipo 2, con mayor frecuencia en hombres que en mujeres. En estos casos se observa la presencia de síntomas de diversa intensidad, desde un cuadro completo del IHH hasta solamente un retraso de la pubertad. En el síndrome de Kallmann tipo 6 se observan diversos grados de daño del bulbo olfatorio y trastornos de la secreción de GnRH. En ambos síndromes pueden aparecen malformaciones del paladar con fisura y malformaciones de los cartílagos de la nariz y la oreja (~30 %). Estos síndromes se heredan de forma autosómica dominante con penetración variable.

Los síndromes de Kallmann tipo 3 y 4 están causados, respectivamente, por la mutación de los genes codificantes del PROKR2  (receptor de la prokineticina) y de la PROK 2 (prokineticina 2). La prokineticina 2 es un péptido de 81 aminoácidos responsable de la formación del bulbo olfatorio y de la migración de neuronas de GnRH. En los pacientes con estos síndromes pueden presentarse adicionalmente sincinesias, epilepsia y agenesia dental. Los síndromes de Kallmann tipo 3 y 4 se heredan de forma autosómica recesiva.

El síndrome de Kallmann tipo 5 está provocado por la mutación del gen CHD7 que codifica la proteína remodeladora de la cromatina (chromodomain helicase DNA-binding protein 7). El resultado de la mutación del gen es el síndrome CHARGE (coloboma del iris, cardiopatías, microftalmia, atresia coanal, anomalías en el pabellón auricular y/o sordera, y disfunción de los nervios craneales). El síndrome se hereda de forma autosómica dominante. En la mayoría de los casos la enfermedad está causada por una nueva mutación.

El nIHH está provocado con mayor frecuencia por una mutación en el gen que codifica el receptor de la GnRH (GNRHR). Se estima que un 40-50 % de los casos familiares y ~17 % de los casos esporádicos de nIHH están causados por la mutación del receptor. La manifestación clínica del trastorno consiste en una pérdida parcial de las funciones de la GnRH. La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva. Últimamente, también se ha descrito una mutación del gen codificante de la GnRH (GNRH1) que asimismo se hereda de forma autosómica recesiva.

El nIHH puede estar causado por la mutación del gen supresor de la metástasis (KISS1) o de su receptor GPR-54, codificado por el gen KISS1R. El ligando del receptor es un fragmento peptídico: la kisspeptina 10, una proteína que desempeña un papel importante en la iniciación de la secreción pulsátil de la GnRH durante la pubertad y en la transmisión de señales de retroalimentación entre las neuronas de GnRH y el estradiol. El nIHH causado por la mutación KISS1 se hereda de manera autosómica recesiva, y el IHH causado por la mutación KISS1R de forma autosómica dominante.

Se han descrito también casos de una deficiencia grave de gonadotropinas provocada por las mutaciones de los genes TAC3 y TACR3, que codifican la neuroquinina B (taquicinina 3) y el receptor de la taquicinina tipo 3, y que se hereda de forma autosómica recesiva.

El HH también puede presentarse en mujeres jóvenes a consecuencia de trastornos nutricionales como la anorexia nerviosa o la bulimia nerviosa → cap. XVI.E. La adaptación del organismo de una mujer joven al hambre conduce a trastornos de la menstruación e infertilidad. El 90 % de los casos de trastornos vinculados con la alimentación se manifiesta en las mujeres jóvenes menores a 25 años. Una reducción permanente de calorías en la dieta a <800 kcal/d causa una amenorrea hipotalámica funcional.

Amenorrea hipotalámica funcional (AHF). En las mujeres que entrenan de forma intensa y/o practican deportes de alto rendimiento, se observa una tríada de síntomas: desnutrición, amenorrea secundaria y osteoporosis. La reducción de calorías en la dieta, la alteración del balance energético y los factores mentales desempeñan un papel principal en la patogénesis de la AHF, que se desarrolla en mujeres jóvenes después de la pubertad.

La causa directa de la AHF es la disminución funcional de la secreción de GnRH, lo cual lleva a la inhibición de la secreción pulsátil de LH y reduce la producción de LH y FSH hipofisarias por debajo de los valores necesarios para un control efectivo de la foliculogénesis en los ovarios.

La base para el diagnóstico de la AHF es detectar una prolongación de los intervalos entre menstruaciones >45 días, y la persistencia de oligomenorrea ≥3 meses, después de excluir causas orgánicas. En la anamnesis se deben tomar en cuenta: estrés mental, alimentación (incluyendo las dietas usadas), actividad física (incluidos los entrenamientos deportivos y ballet), pero también las actitudes como el perfeccionismo y una fuerte necesidad de aceptación social. La anamnesis debería incluir también información sobre variaciones de peso y adicciones, así como los antecedentes familiares de trastornos relacionados con la procreación y la alimentación.

La exploración física debería incluir también un examen ginecológico.

El procedimiento diagnóstico debería incluir las siguientes pruebas de laboratorio: prueba de la hCG, hemograma, niveles sanguíneos de electrólitos, glucosa, bicarbonatos, urea, creatinina, parámetros de la función hepática, de la proteína C reactiva y también de las hormonas, como TSH, tiroxina libre, prolactina, LH, FSH, estradiol, AMH, testosterona total, DHEA-S y, eventualmente, 17-Hidroxiprogesterona (en caso de sospecha de hiperplasia suprarrenal no clásica).

A las adolescentes con AHF se les recomienda realizar una RM de la región hipofisaria si presentan cefaleas, trastornos de la visión, vómitos, polidipsia, diabetes insípida y síntomas neurológicos laterales, así como también síntomas clínicos o de laboratorio que sugieran una deficiencia o exceso de secreción de las hormonas hipofisarias. Si la amenorrea dura >6 meses o está presente una desnutrición grave, se recomienda medir la densidad mineral ósea (DMO) mediante la DXA.

Algunos expertos sugieren que las mujeres con SOP previamente diagnosticado y sin hiperandrogenemia ni hiperandrogenismo, deben ser incluidas más bien en el grupo de la AHF.

El tratamiento de la AHF debería concentrarse en modificar el estilo de vida, intentar armonizar los comportamientos psicosociales y recuperar el ciclo menstrual, ovulación y fertilidad. Requiere un enfoque multidisciplinario con la participación de, entre otros, un nutricionista, un psicólogo y un especialista en la fertilidad. Se debe concienciar a las pacientes que la oligomenorrea no excluye la posibilidad de quedar embarazada.

La hospitalización resulta indicada en caso de bradicardia grave, hipotensión y trastornos electrolíticos.

A las adolescentes con AHF se les recomienda restablecer el equilibrio energético aumentando las calorías en la dieta y disminuyendo el esfuerzo físico durante los entrenamientos deportivos. También se recomienda el apoyo psicológico, como la terapia cognitivo-conductual. No se debe usar la anticoncepción hormonal únicamente para restablecer la menstruación o para mejorar la DMO, ya que esto puede camuflar el regreso de la menstruación natural y la pérdida de la masa ósea progresará si no se compensa el déficit de energía. Si después de la terapia cognitivo-conductual no se produce el restablecimiento de los ciclos menstruales, se recomienda el uso a corto plazo del estradiol por vía percutánea, junto con el progestágeno VO. En las adolescentes con AHF no se debe emplear bifosfonatos, denosumab, testosterona ni leptina para mejorar la DMO. En los raros casos de baja DMO, se sugiere un tratamiento a corto plazo con la hormona paratiroidea recombinante, con el objetivo de reducir el riesgo de fracturas óseas.

En mujeres con AHF que quieren quedar embarazadas, se recomienda en primer lugar la administración pulsátil de GnRH y, si esto no funciona, la terapia con gonadotropinas hipofisarias. El intento de tratamiento con citrato de clomifeno puede ser exitoso, pero solo en caso de que el nivel de estrógenos endógenos sea suficiente. Se supone que se puede inducir la ovulación en una mujer con AHF solo si su IMC ≥18,5 kg/m2 y se equilibre el balance energético. En caso contrario, existe un riesgo muy alto de trastornos en el desarrollo fetal tras la concepción.

2. Hipopituitarismo

→ cap. IV.A.4.