Síndrome del ovario poliquístico

lat. syndroma ovariorum polycysticorum

ing. polycystic ovary syndrome

DefiniciónArriba

El síndrome del ovario poliquístico es un trastorno heterogéneo que se caracteriza por un exceso de andrógenos, alteraciones de la ovulación e infertilidad, así como ovarios poliquísticos y disfuncionales.

EtiologíaArriba

En algunas pacientes se pueden observar antecedentes familiares de las características del SOP. Se ha registrado hiperandrogenemia en el 46 % de las hermanas de las mujeres con SOP, de las cuales el 22 % presentaba el cuadro completo del SOP. También se diagnosticó hiperandrogenemia en las madres de las pacientes con SOP, y una concentración elevada de DHEA-S en los parientes varones. Además, en las familias de las mujeres con SOP, se observaron ciertos trastornos metabólicos: obesidad, insulinorresistencia y trastornos en el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Se ha confeccionado una lista larga de genes candidatos, sin embargo, ninguno de ellos es el responsable del cuadro completo del síndrome. Se cree, pues, que la enfermedad tiene origen poligénico.

Cuadro clínicoArriba

Los síntomas se manifiestan después de la pubertad y duran de forma crónica hasta la menopausia. El 75 % de las mujeres presentan trastornos de la menstruación (oligomenorrea o amenorrea secundaria), y un ~20 % tienen menstruaciones normales, pero en la mayoría de los casos sin ovulación. A menudo se observan manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo (hirsutismo en el 70 %, acné en el 20 %, alopecia androgénica en el 5 %). La hiperandrogenemia afecta a un 60-80 % de las mujeres. El aumento de los niveles sanguíneos de testosterona libre y un mayor índice de andrógenos libres confirman el diagnóstico, no obstante, no pueden ser considerados criterios diagnósticos puesto que un 20-40 % de las enfermas presentan valores normales. El nivel de AMH en sangre es 3-5 veces más alto en las mujeres con SOP que en las mujeres sanas de edad similar. Esta hormona es producida por las células de la granulosa e inhibe la foliculogénesis. Aproximadamente un 50 % de las mujeres con SOP son obesas, y la insulinorresistencia y la hiperinsulinemia se manifiestan en hasta un 70 % de las pacientes. La resistencia a la insulina puede manifestarse clínicamente por la acantosis nigricans. Las alteraciones de la tolerancia a la glucosa están presente en el 31 % de las mujeres obesas y en el 10,3 % de las mujeres delgadas. La diabetes mellitus tipo 2 está presente en el 7,5 % y el 1,5 % de las mujeres obesas y delgadas con SOP, respectivamente. Las alteraciones del equilibrio lipídico en el SOP abarcan un nivel disminuido de HDL-colesterol y unos niveles elevados de LDL-colesterol y triglicéridos. En un ~40 % de las mujeres con SOP se puede diagnosticar el síndrome metabólico. Las mujeres con SOP tienen un mayor riesgo de trastornos mentales y de la conducta, lo que empeora la calidad de vida.

DiagnósticoArriba

Criterios de diagnóstico

En la actualidad, siguen vigentes los criterios de diagnóstico del SOP en consonancia con el consenso de la ESHRE (European Society of Human Reproduction & Embriology) y de la ASRM (American Society of Reproductive Medicine), establecidos en el año 2003 en Róterdam. El diagnóstico se basa en la presencia de 2 de los 3 siguientes criterios:

1) Poca frecuencia o falta de ovulación

2) Características clínicas y/o bioquímicas del hiperandrogenismo

3) Imagen ecográfica de ovarios poliquísticos.

Es esencial descartar otras endocrinopatías. Lo más importante en el diagnóstico diferencial es descartar la forma no clásica de la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de la 21-hidroxilasa (determinación de la concentración de 17-Hidroxiprogesterona en sangre, prueba de la ACTH), alteraciones de la función tiroidea, hiperprolactinemia y síndrome de Cushing.

Durante la ecografía de los ovarios es imprescindible evidenciar >12 folículos de 2-9 mm de diámetro (en al menos un ovario), o un aumento de volumen (>10 ml) de al menos un ovario. Este criterio no se aplica a las mujeres que toman anticonceptivos orales combinados, porque de estos cambian la morfología de los ovarios, especialmente en el SOP. Se debe realizar la prueba en los primeros días del ciclo (2.o-5.o día). Si se observa un folículo dominante (de diámetro de >10 mm) o un cuerpo lúteo, se debe repetir la ecografía en el siguiente ciclo. Si el cuadro del SOP en la ecografía no viene acompañado de los trastornos de la ovulación ni del hiperandrogenismo, se diagnostican ovarios poliquísticos asintomáticos (ovarios multifoliculares [multifollicular ovary, MFO]). 

Según los criterios anteriores, se diferencian 4 fenotipos de pacientes con SOP: en el primero tienen que cumplirse todos los criterios, y en los otros solo dos de ellos.

El síndrome que se caracteriza por el hiperandrogenismo, insulinorresistencia y acantosis nigricans de la piel se llama HAIR-AN (hyperandrogenic insulin-resistance acanthosis nigricans syndrome).

La hipertecosis es una complicación poco frecuente y es causada por el crecimiento de nidos de las células de la granulosa luteinizadas, que producen andrógenos, dispersos por el ovario. El ovario no presenta rasgos poliquísticos. El estroma suele estar aumentado. Se desconoce la causa del trastorno. En las mujeres con este trastorno se observan síntomas de virilización, niveles elevados de testosterona en sangre, hiperinsulinemia e insulinorresistencia. El déficit de inositol contribuye a la aparición de la insulinorresistencia en este síndrome. El uso de mioinositol reduce la insulinorresistencia, aumentando la sensibilidad de los tejidos a la insulina.

Procedimientos diagnósticos

El diagnóstico del SOP se basa en una evaluación clínica de los síntomas de la enfermedad (especialmente los relativos a la menstruación) y una evaluación de las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo (sobre todo, el hirsutismo). El hirsutismo es el desarrollo en mujeres de vello definitivo (grueso y pigmentado), susceptible a los andrógenos, en las partes típicas de los hombres. Las localizaciones más típicas son: línea alba, labio superior, barbilla, patillas, alrededores de los pezones y el esternón, y la región lumbosacra (→ cap. IV.D.6.1). La herramienta más utilizada para la cuantificación de la gravedad del hirsutismo es la escala de Ferriman y Gallwey (→ fig. IV.D.6-1, tab. IV.D.6-1). En esta escala se evalúa la intensidad del vello en 9 partes del cuerpo, dando un valor de 0 a 4 puntos. Un total ≥8 puntos indica hirsutismo (en mujeres de raza blanca). 

En las pruebas de laboratorio se recomienda determinar el nivel de testosterona libre en sangre o el índice de andrógenos libres y la AMH. La concentración de AMH en sangre en las mujeres con SOP es ~3 veces más alta que en las mujeres sanas de la misma edad, disminuye más lentamente con la edad y se correlaciona con los índices de resistencia a la insulina y con los niveles de lípidos en sangre, lo cual indica la participación de esta hormona en la patogénesis de los trastornos relacionados con el SOP. Se sugiere que si la concentración de AMH en sangre en una sola medición es >35 pmol/l (5 ng/ml), se puede diagnosticar el síndrome, pero los valores de determinación de la AMH en sangre no pertenecen a los criterios de diagnóstico del SOP. La determinación de testosterona total es menos útil, pero junto con la determinación de DHEA-S puede ayudar a diferenciar el SOP de los tumores secretores de andrógenos. La androstenediona es producida tanto por los ovarios como por las glándulas suprarrenales. La determinación de la androstenediona y la relación entre los niveles de androstenediona y la DHEA-S no son sustanciales para diagnosticar el SOP, sino más bien para diferenciar el SOP de la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (HSC-NC). Para diagnosticar la HSC-NC se utiliza la determinación de la 17-Hidroxiprogesterona. Si el resultado básico es >1,7 µg/l, se debe realizar la prueba con la administración iv. de 250 µg de corticotropina sintética. Un valor >10 µg/l en condiciones basales o después de la estimulación permite identificar la HSC-NC.

Las enfermas con SOP deben someterse a pruebas de factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares, incluyendo la determinación de la glucemia en ayunas. También se debe realizar a todas las mujeres con SOP (independientemente del IMC) la prueba de tolerancia oral a la glucosa. En caso de una tolerancia a la glucosa normal, hay que repetir el cribado cada 2 años (o más a menudo si coexisten otros factores de riesgo de diabetes mellitus). En las mujeres con tolerancia alterada a la glucosa (IGT), se debe realizar la prueba una vez al año para la detección temprana y el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Durante el diagnóstico es esencial evaluar la imagen ecográfica de los ovarios.

Diagnóstico diferencial

En el diagnóstico diferencial se debe incluir:

1) Síndrome de Cushing

2) Tumores secretores de andrógenos

3) Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (→ cap. IV.D.6.3).

4) Trastornos tiroideos

5) Insuficiencia ovárica primaria y secundaria

6) Enfermedades que cursen con la hiperprolactinemia

7) Enfermedades con insulinorresistencia tisular (síndrome metabólico, estado prediabético, diabetes mellitus tipo 2)

8) Hirsutismo idiopático

9) Embarazo.

TratamientoArriba

El tratamiento es sintomático y depende del objetivo actual. Debido a la naturaleza crónica de la enfermedad, la terapia es larga y abarca literalmente todo el periodo reproductivo. El abandono del tratamiento causa la recurrencia de las molestias y plantea una posible amenaza de complicaciones graves (véase más adelante). En las adolescentes y mujeres jóvenes, se deben tratar los trastornos de la menstruación y las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo. Las mujeres de entre 25-40 años se someten a un tratamiento de la infertilidad. Después de los 40 años de edad el problema principal son las menstruaciones demasiado abundantes y las hemorragias del útero, causadas por la hiperplasia de endometrio. El éxito del tratamiento depende, en primer lugar, de la normalización de la secreción de andrógenos.

Procedimiento no farmacológico

En caso de sobrepeso u obesidad es necesario reducir el peso corporal (dieta, ejercicio físico).

Tratamiento farmacológico

1.  Medicamentos que reducen la producción o que inhiben la actividad de los andrógenos

Su uso en los casos de hirsutismo es efectivo en un 20-95 %. El efecto surge después de 6-12 meses. En caso de alopecia, el resultado es visible después de 3 años (el ciclo de crecimiento del cabello es más largo). Los medicamentos están contraindicados durante el embarazo. Durante el tratamiento, la anticoncepción simultánea es obligatoria.

1) Acetato de ciproterona: se utiliza en caso de hirsutismo moderado, acné y seborrea. En la mayoría de los casos, se administra en forma de pastillas con dos componentes, que además contienen etinilestradiol. También se pueden usar dosis más grandes (25-100 mg/d) entre el día 5 y 15 del ciclo de tratamiento, junto con otras pastillas combinadas, o con los estrógenos percutáneos en el denominado ciclo inverso. Se debe realizar la prueba de función hepática antes de empezar el tratamiento, y otra vez después de 2-3 meses de uso del medicamento; y cada 6 meses a partir de entonces. El embarazo puede planificarse después de al menos 3 meses tras finalizar el tratamiento, puesto que el medicamento se almacena en el tejido adiposo.

2) Espironolactona: también inhibe la actividad de los andrógenos. Se usa en dosis de 50-200 mg/d.

3) Drospirenona: es un progestágeno derivado de la 17α-espironolactona. Tiene propiedad antimineralocorticoide y una actividad antiandrogénica débil. El medicamento se incluye en los anticonceptivos orales combinados.

4) Flutamida: bloquea el receptor de andrógenos, disminuye la síntesis de andrógenos y acelera su metabolismo. Sin embargo, los efectos adversos relacionados con el uso del medicamento pueden ser muy graves, como la hepatitis inducida por fármacos (el 0,5 % de los casos; puede incluso causar la muerte). Por eso, antes del tratamiento y después de terminarlo, se debe controlar la función hepática. No se recomienda el uso de la flutamida en el tratamiento del hirsutismo.

2. Anticonceptivos orales combinados

Se pueden utilizar de forma crónica si se escoge una píldora que posea una actividad androgénica débil. Estos medicamentos, al inhibir la secreción de LH, alivian los síntomas del hiperandrogenismo.

3. Fármacos para la estimulación ovárica

En las mujeres infértiles con SOP, se usan fármacos para la estimulación ovárica. El citrato de clomifeno se une a los receptores estrogénicos en el hipotálamo e inhibe la retroalimentación negativa entre el estradiol y la GnRH, normalizando la secreción de gonadotropinas hipofisarias. La ovulación ocurre en un 70-90 % de las mujeres tratadas con este compuesto, mientras que un 40-50 % quedan embarazadas (y de ellas ~⅔ durante los primeros 3 ciclos de tratamiento). La falta de un número satisfactorio de ciclos ovulatorios durante 6 meses de tratamiento significa resistencia al clomifeno, que afecta con mayor frecuencia a las pacientes obesas, con volumen de los ovarios aumentado, con los niveles elevados de testosterona libre y LH en sangre y con insulinorresistencia tisular. Durante la inducción de la ovulación con clomifeno, se debe controlar el tratamiento mediante ecografía y/o la determinación del estradiol en sangre, puesto que de esta manera se puede impedir el desarrollo simultáneo de varios folículos y un embarazo múltiple. Se sabe también que, aunque el clomifeno es útil en la inducción de la ovulación, afecta de forma negativa al fluido cervical y al endometrio, por lo que reduce el índice de implantación. Típicamente, para inducir la ovulación se usa el clomifeno en dosis de 50-150 mg/d, a partir de los días 3 y 5 después de una menstruación espontánea o inducida por la progesterona. La inducción de la ovulación con clomifeno debería estar limitada a 6 ciclos. En las pacientes con una concentración de DHEA-S >2,0 µg/ml, debe considerarse el empleo de una combinación de clomifeno y dexametasona cuando no se obtenga el efecto deseado con el clomifeno solo.

El uso de los inhibidores de la aromatasa puede ser otra solución en caso de falta de éxito del tratamiento con clomifeno. El letrozol y el anastrozol, empleados para inducir la ovulación en mujeres con SOP, pertenecen a la tercera generación de estos fármacos. La reducción de la concentración de estrógenos causada por la inhibición de la enzima aromatasa aumenta la secreción de las gonadotropinas, las cuales estimulan la maduración del folículo. Además, los medicamentos pueden ejercer efectos locales en el ovario, bloqueando la transformación de andrógenos en estrógenos. La acumulación de andrógenos intraováricos puede aumentar la sensibilidad de los folículos, modificada por la amplificación de la expresión del gen del receptor de la FSH. A diferencia del clomifeno, los inhibidores de la aromatasa no ejercen un efecto negativo en el endometrio. El uso del letrozol para inducir la ovulación no está admitido por la FDA, tampoco se recomienda su uso en el tratamiento de la infertilidad en el SOP, pero los datos más recientes demuestran que el fármaco es seguro.

En las enfermas resistentes al tratamiento arriba mencionado se emplea la gonadotropina (FSH) o una intervención quirúrgica (la cauterización de los ovarios). En estos casos, las tecnologías de reproducción asistida se usan en la tercera etapa del tratamiento.

4. Metformina

Utilizada sobre todo en los enfermos con sobrepeso u obesidad, en dosis de 500 mg, 2 o 3 x/d. Disminuye la insulinorresistencia y los niveles de testosterona libre y androstenediona en sangre. Puede restaurar la regularidad de la menstruación y los ciclos ovulatorios, no disminuye la intensidad del hirsutismo.

5. Tratamiento de los componentes del síndrome metabólico → cap. XVI.G.

ComplicacionesArriba

1) Mayor riesgo de desarrollo de diabetes mellitus tipo 2

2) Mayor riesgo de síndrome metabólico. Se debe tener en cuenta la posibilidad de un desarrollo acelerado de la ateroesclerosis y de una aparición precoz de enfermedades cardiovasculares

3) Mayor riesgo de apnea obstructiva del sueño

4) Infertilidad (73 % de los casos de SOP)

5) Embarazo patológico

6) Hiperplasia atípica y cáncer de endometrio

PronósticoArriba

El pronóstico en cuanto a la remisión de los síntomas de hiperandrogenismo es bueno, a condición de que el tratamiento y el control sean sistemáticos. En los casos de infertilidad, la posibilidad de concebir es de un 35-45 %.  No existen datos sobre si el tratamiento adecuado del SOP puede proteger contra las complicaciones del síndrome metabólico.