Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1

ing. multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)#

DeFINICIÓNArriba

El síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1) es una enfermedad genética causada por la mutación germinal del gen MEN1, que se define por la presencia de un hiperparatiroidismo, asociado a tumores de otras glándulas endocrinas, con mayor frecuencia a tumores neuroendocrinos del páncreas y a adenomas hipofisarios.

EPIDEMIOLOGÍAArriba

El MEN1 ocurre con frecuencia de 1/30 000 y constituye el 1-3 % de los casos de hiperparatiroidismo.

ETIOPATOGENIAArriba

El MEN1 es una enfermedad hereditaria monogénica autosómica dominante. El gen MEN1 es un gen supresor que codifica la proteína menina y su mutación hace que pierda su función. La ausencia de menina facilita el desarrollo de neoplasias en algunas glándulas endocrinas (→tabla IV.K.2-1); en la mayoría de los casos de adenomas, pero a veces también de carcinomas.

CUADRO CLÍNICOArriba

El MEN1 es el síndrome poliglandular más heterogéneo (→tabla IV.K.2-1). El cuadro clínico depende de la edad del paciente y el grado de afectación de cada glándula endocrina, además de la función endocrina de los tumores y de su grado de malignidad.

1. Hiperparatiroidismo primario

→cap. IV.C.3.1. Suele ser el primer signo de MEN1: aparece en un 95 % de los portadores de la mutación del gen MEN1 <40 años de edad. Es causado por la hiperplasia y con menor frecuencia por pequeños adenomas múltiples de todas las glándulas paratiroideas. Casi nunca se presenta un cáncer de estas glándulas.  El curso suele ser asintomático durante largo tiempo.

2. Neoplasias neuroendocrinas de páncreas, tubo digestivo, bronquios y timo

→cap. IV.J.3. Provocan síntomas en un 60 % de los enfermos, y los tumores clínicamente silentes pueden encontrarse durante una cirugía en todos los pacientes >40 años de edad. En un enfermo pueden coexistir varios tipos de neoplasias neuroendocrinas de páncreas (p. ej. un insulinoma clínicamente evidente puede ir acompañado de tumores no funcionantes). El riesgo de diseminación de neoplasia neuroendocrina de páncreas en el curso de MEN1 es significativo.

1) gastrinomas

Con más frecuencia se presentan unos pequeños tumores duodenales. El MEN1 se diagnostica en el 25 % de las personas con el síndrome de Zollinger-Ellison (→cap. III.D.5): entonces se manifiesta ~10 años antes que en los casos esporádicos. Los gastrinomas con frecuencia provocan metástasis en los ganglios linfáticos locales. Las metástasis en el páncreas se evidencian en ~⅕ de los enfermos, la mitad de los cuales sobrevive ≥5 años.

2) insulinomas

Suelen ser pequeños y no provocan metástasis a distancia, pueden ser múltiples. Los tumores asociados a MEN1 constituyen un 8-10 % de todos los insulinomas. Los síntomas, signos y criterios de diagnóstico son iguales que en caso de tumor esporádico, mientras que el riesgo de recurrencia es mayor (~20 %).

3) otros tumores pancreáticos

Generalmente son no funcionantes, es decir cursan sin trastornos hormonales clínicamente evidentes, aunque se puede evidenciar la producción de distintos péptidos en la inmunohistoquímica y los tumores en la gammagrafía de receptores (→fig. IV.K.2-1). Alrededor de ⅓ de los tumores asintomáticos producen polipéptido pancreático (PP). Se presentan con menor frecuencia los tumores funcionantes que secretan, entre otros: glucagón, péptido intestinal vasoactivo (VIP; a veces junto con un péptido similar a la PTH que puede causar hipercalcemia) y GHRH (tumores muy raros, la mitad de ellos se desarrolla en el curso de MEN1).

4) otras neoplasias neuroendocrinas

Las neoplasias neuroendocrinas (anteriormente: carcinoides; →cap. IV.J.3.2) de timo son más frecuentes en hombres, y de bronquio, en mujeres. ~25 % de las neoplasias neuroendocrinas de timo se produce en el curso de MEN1, a menudo (>70 %) son evidentemente malignas y se detectan en el estadio de metástasis. Las neoplasias neuroendocrinas de bronquio muestran rasgos de invasión local o a distancia en el 20 % de los casos, mientras que las neoplasias neuroendocrinas gástricas que forman parte del síndrome MEN1 suelen tener un curso benigno en grado de diferenciación G1 (clasificación histopatológica según el grado de diferenciación de neoplasias neuroendocrinas →cap. IV.J.2.4).

3. Tumores hipofisarios

La división de distintos tipos de adenomas hipofisarios es parecida a la de los tumores esporádicos, con predominio deprolactinomas (>50 %), seguidos de los tumores no funcionantes, somatotropinomas y otros. Se considera que los tumores hipofisarios en el curso de MEN1 son más grandes que los esporádicos. Sin embargo, solo un 5 % de todos los tumores hipofisarios están asociados a MEN1.

4. Otros tumores de las glándulas endocrinas

Son relativamente frecuentes los tumores suprarrenales, aunque son funcionantes solo en casos excepcionales: como adenomas procedentes de la corteza suprarrenal que producen cortisol o aldosterona o, aún más raramente, como feocromocitomas de médula suprarrenal. Los tumores tiroideos probablemente con más frecuencia expresan la coexistencia de bocio con MEN1 que una base patogénica común.

DIAGNÓSTICOArriba

Los signos de la enfermedad se diagnostican más temprano en familias con una predisposición conocida para MEN1 (generalmente entre la 2.ª y la 4ª década de la vida; en algunos casos se ha detectado hiperparatiroidismo <10 años). Para diagnosticar MEN1 en los miembros de tales familias, es suficiente observar 1 tumor: paratiroideo (o hiperparatiroidismo primario), hipofisario o pancreático. En los enfermos sin antecedentes familiares es necesario diagnosticar la afectación de ≥2 de 3 órganos endocrinos clave para MEN1: paratiroides, páncreas e hipófisis.

Las pruebas adicionales dependen de la ubicación del tumor y su función hormonal →cap. IV.A.2, cap. IV.C.2, cap. IV.J.2). La prueba del gen MEN1 es decisiva, pero difícil, puesto que no hay puntos típicos de las mutaciones y deben buscarse en todo el gen. Sin embargo, se logra encontrar mutaciones germinales en un 80 % de los enfermos. En Polonia, las pruebas del gen MEN1 se realizan en el Centro de Oncología: Instituto M. Sklodowska-Curie, división de Gliwice.

Diagnóstico diferencial

Depende de la localización del tumor y de su función hormonal:

1) hiperparatiroidismo: forma esporádica que suele manifestarse con retraso y afecta con mayor frecuencia a mujeres, pero también puede coexistir con incidentaloma hipofisario. La forma familiar requiere diagnóstico diferencial con hipercalcemia hipocalciúrica benigna y síndrome de hiperparatiroidismo por tumor maxilar o mandibular (→tabla IV.K.2-2)

2) síndrome de Cushing: en caso de MEN1 se debe diferenciar cautelosamente entre un tumor hipofisario secretor de ACTH y la secreción ectópica de ACTH por una NEN (puede ser muy difícil ubicar un pequeño tumor ectópico que secreta la ACTH en las pruebas de imagen: hasta la gammagrafía de receptores puede ser negativa, se observa también una reacción positiva a la estimulación con CRH). Con menor frecuencia se asocia a un adenoma funcionante o a un carcinoma corticosuprarrenal.

3) enfermedad de Von Hippel-Lindau (→tabla IV.K.2-2: en tumores pancreáticos familiares.

TRATAMIENTOArriba

Actuación en distintos tipos de tumores →cap. IV.A.5, cap. IV.C.3, cap. IV.J.3. A continuación se presentan las consideraciones particulares asociadas a MEN1.

1. Hiperparatiroidismo primario

El tratamiento quirúrgico se ve dificultado por el carácter multifocal de la enfermedad y las recaídas ocurren en la mitad de los casos, por lo que en MEN1 los enfermos se remiten para la cirugía de paratiroides con especial cuidado y no se realiza la cirugía si el curso de la enfermedad es asintomático. Se suele realizar una paratiroidectomía subtotal (3 y ½ de las glándulas), raras veces una total. En caso de la última se trasplanta una pequeña cantidad del tejido a los músculos del antebrazo. Simultáneamente, se debe realizar una timectomía, puesto que en el timo puede desarrollarse una neoplasia neuroendocrina (carcinoide). La sola coexistencia de hiperparatiroidismo y gastrinomas no es una indicación para la cirugía de paratiroides, a no ser que el tratamiento farmacológico de los gastrinomas no alivie los síntomas de enfermedad ulcerosa.

2. Gastrinomas

El tratamiento quirúrgico suele ser ineficaz, puesto que los tumores aparecen en focos múltiples y a menudo producen metástasis. Por esta razón, se hace hincapié en el uso de los IBP a dosis altas: aunque aumentan el riesgo de desarrollo de las neoplasias neuroendocrinas del estómago tipo 1 (que se ven favorecidas por la aclorhidria), no empeoran el curso de las neoplasias espontáneas tipo 2 que se presentan en MEN1 (→cap. IV.J.3.1.7). Otra alternativa es una terapia con análogos de somatostatina. →cap. III.D.5.

3. Tumores múltiples de páncreas

No hay criterios de tratamiento quirúrgico claramente establecidos, si los tumores no secretan péptidos biológicamente activos. Algunos, en vista del riesgo de desarrollo de nuevos focos, cuestionan la necesidad de resección de todos los tumores encontrados y recomiendan cirugía únicamente cuando el diámetro de los tumores >2,5-3 cm, puesto que entonces el riesgo de malignidad es significativo.

PRONÓSTICOArriba

Depende del tipo de tumor, su función hormonal y el grado de malignidad. ~⅓ de los enfermos con MEN1 muere a causa de una neoplasia neuroendocrina altamente diferenciada de grado G2. ⅔ de ellos sufre de neoplasia de páncreas, y en ⅓ de los enfermos las neoplasias tienen otra ubicación. El pronóstico en hiperparatiroidismo, acromegalia y enfermedad de Cushing derivada de MEN1 es parecido al de los casos esporádicos. Sin embargo, los enfermos presentan alto riesgo de tumores múltiples, sobre todo de paratiroides.

tablasArriba