Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2

ing. multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2)#

DeFINICIÓNArriba

El síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) es una enfermedad genética causada por la mutación germinal del gen RET, que se define por la presencia de un cáncer medular de la glándula tiroides asociado a una mayor predisposición para la aparición de feocromocitomas de la glándula suprarrenal, de hiperparatiroidismo y en casos más raros también de neuromas mucosos u otras anomalías congénitas. Los tumores pueden desarrollarse en todos los órganos en el que se exprese el protooncogén RET y, dependiendo de su ubicación, se clasifican distintos síndromes clínicos.

EPIDEMIOLOGÍAArriba

El MEN2 es una enfermedad rara. En Polonia pueden esperarse ~50 nuevos casos al año.

ETIOPATOGENIAArriba

El gen RET, ubicado en el cromosoma 10, cuya mutación germinal se evidencia sobre todo en las células C de la tiroides y en las células de la médula suprarrenal, es responsable del desarrollo de MEN2. La mutación se hereda de forma autosómica dominante con alta penetrancia. En los portadores del gen RET el riesgo del desarrollo del carcinoma medular de tiroides es de >95 %, feocromocitoma de un 30 %, hiperparatiroidismo de un 15-30 %, neuromas mucosos y otros defectos que forman parte del síndrome MEN2B ~5 % (→tabla IV.K.2-3), y en los portadores de la mutación RET 918, es del 100 %.

Un examen genético de los enfermos con carcinoma medular de tiroides permite detectar la mutación del gen RET en un 95 % de los enfermos con antecedentes de MEN2 y en un 10 % sin estos antecedentes.

CUADRO CLÍNICOArriba

Con más frecuencia se presenta el síndrome MEN2A, en el cual el carcinoma medular de tiroides puede ir acompañado en algunos enfermos de feocromocitoma (que aparece en la 3.ª o 4.ª década de la vida). El más tardío y menos frecuente es el hiperparatiroidismo primario.

Algunas mutaciones del gen RET se asocian a un riesgo de feocromocitoma muy bajo y no predisponen al hiperparatiroidismo. En tales casos, se diagnostica el denominado carcinoma medular tiroideo familiar (CMTF), que se considera una variante del síndrome MEN2A. En 2015, la ATA introdujo una clasificación de las mutaciones asociadas al riesgo de desarrollo de carcinoma medular de tiroides.

En el síndrome MEN2B el carcinoma medular tiroideo –que es especialmente agresivo, se desarrolla ya en niños pequeños y tiene mal pronóstico– viene acompañado del conjunto de anomalías fenotípicas, sobre todo de neuromas y neurogangliomas mucosos. Los neuromas de la lengua le dan una típica apariencia “deshilachada”. Los neuromas submucosos de los labios los abultan. La hipertrofia de los ganglios nerviosos de la submucosa en el colon a menudo resulta en su disfunción. En MEN2B también se observan otros síntomas esqueléticos característicos: la mandíbula es alargada y a menudo se presenta el hábito marfanoide. El riesgo de feocromocitomas es de ~50 %, mientras que el hiperparatiroidismo no se desarrolla.

DIAGNÓSTICOArriba

Diagnóstico de carcinoma medular tiroideo, feocromocitomas y hiperparatiroidismo →cap. IV.B.8, cap. IV.E.3 y cap. IV.C.3.).

Como el carcinoma medular tiroideo suele evidenciarse primero y no hay características que permitan diferenciar la forma esporádica de la hereditaria, siempre que se lo diagnostique es necesario evaluar el riesgo de desarrollo del síndrome MEN2 a partir de las pruebas genéticas. Esto es fundamental tanto para el manejo del mismo paciente (en cuyo caso el hecho de detectar una mutación permite evaluar con bastante precisión la agresividad del cáncer de tiroides y el riesgo de feocromocitoma), como para el diagnóstico temprano de los demás casos de cáncer en su familia. El Instituto de Oncología de Gliwice realiza pruebas genéticas en todos los enfermos con carcinoma medular tiroideo, así que allí pueden remitirse los pacientes de todo el país (tel. 32-278-93-01).

Diagnóstico diferencial

Se deben considerar otros síndromes hereditarios (→tabla IV.K.2-2). No es necesario el diagnóstico diferencial con MEN1: ambos síndromes se parecen de nombre, pero la patogenia y el cuadro clínico difieren sustancialmente.

A veces es necesario diferenciar MEN2 de la enfermedad de von Hippel-Lindau (en la cual se han descrito casos muy raros de coexistencia del tumor suprarrenal con el carcinoma medular tiroideo), y si los feocromocitomas constituyen el hallazgo predominante, también del síndrome feocromocitoma-paraganglioma.

TRATAMIENTOArriba

Las reglas del tratamiento de distintos tumores que se presentan en el síndrome MEN2 son las mismas que en caso de su ocurrencia esporádica. Antes de iniciar el tratamiento del cáncer medular tiroideo es necesario excluir el feocromocitoma. En caso de su presencia, en primer lugar se debe operar el tumor suprarrenal (tras una adecuada preparación farmacológica), y luego realizar una cirugía tiroidea. El tratamiento de las formas avanzadas incluye también la terapia con inhibidores de tirosina-cinasa, que, sin embargo, tiene carácter paliativo.

Procedimiento con pacientes portadores de la mutación del gen RET

La detección y caracterización de la mutación del gen RET en un enfermo permite realizar un examen genético en sus familiares, para comprobar si son portadores de la mutación. Se debe examinar a todos los familiares del enfermo, especialmente de primer grado. En familias con MEN2A, el examen genético debe realizarse antes de los 5 años de edad, puesto que, en caso del resultado positivo, a esta edad debe realizarse una cirugía profiláctica de tiroides. En el síndrome MEN2B, debido a un desarrollo más rápido y una agresividad más alta del cáncer, las cirugías se realizan ya al cumplir 1 año, por lo que el diagnóstico debe realizarse con debida antelación. La cirugía profiláctica consiste en la tiroidectomía total y generalmente ya evidencia hiperplasia de células C, y en ~50 % de casos un foco microscópico de cáncer.

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