1. Diagnóstico
La detección de un cambio cromosómico o genético específico primario a menudo es equivalente al diagnóstico de la enfermedad o la determinación de su tipo; p. ej. la translocación t(15;17) (fusión PML-RARA) es específica para la leucemia promielocítica aguda (LMA M3 según FAB). Un conjunto óptimo de pruebas de diagnóstico ampliamente disponible es: estudio citogenético clásico (bandeo G) + FISH + RT-PCR (RQ-PCR). El uso de todo el conjunto elimina los resultados de falsos positivos y falsos negativos obtenidos con los métodos individuales. Las pruebas genéticas de diagnóstico son imprescindibles cuando hay sospecha de:
1) leucemia aguda (determinación de diagnóstico y tipo)
2) neoplasias mieloproliferativas →cap. VI.F (diferenciación de la LMC Ph+ con neoplasias Ph–, p. ej. policitemia vera [PV], trombocitemia esencial [TE] o mielofibrosis primaria [MFP]); un estudio diferencial adicional es la evaluación de la mutación V617F del gen JAK2, que aparece en ~95 % de los enfermos con PV y más del 50 % con TE y MPF, pero no se encuentra en la LMC
3) síndromes mielodisplásicos (→cap. VI.F.11)
4) otras neoplasias del sistema hematopoyético.
La clasificación de las neoplasias del sistema hematopoyético y linfático (OMS de 2008, actualizado en 2016) se basa en gran medida en pruebas genéticas. P. ej. en el grupo de leucemias mieloides agudas se distingue una categoría de leucemias agudas con cambios genéticos repetitivos (→tabla VI.E.1-1), p. ej. con translocación t(8;21), mientras que las neoplasias mieloides y linfoides con alteraciones de los genes PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 o PCM1-JAK2 constituyen una categoría aparte.
2. Establecimiento del pronóstico
Los cambios genéticos específicos están asociados con un pronóstico determinado con respecto al curso de la enfermedad, su remisión y tiempo de supervivencia. Tanto el cariotipo, como las mutaciones o reordenamientos genéticos específicos son un factor pronóstico fuerte e independiente en muchas neoplasias del sistema hematopoyético. Algunas aberraciones se asocian con mejor y otras con peor pronóstico en comparación con el cariotipo normal. P. ej. en LMA (→cap. VI.E.1) son aberraciones de pronóstico favorable t(8;21), t(15;17), inv(16)/t(16;16); son aberraciones de mal pronóstico las deleciones de los brazos largos o monosomías cromosómicas 5 y 7; y con el cariotipo normal se asocia un pronóstico intermedio. Las anomalías complejas del cariotipo son siempre un factor de pronóstico desfavorable. En LMA y en algunas otras neoplasias del sistema hematopoyético, se asocia con un peor pronóstico que el cariotipo complejo el llamado cariotipo monosómico: o sea, el cariotipo con presencia de ≥2 monosomías independientes de los cromosomas autosómicos o ≥1 de dichas monosomías y ≥1 aberración estructural.
Además de las aberraciones cromosómicas, determinadas por el bandeo G, la FISH o la RT-PCR, también tienen importancia pronóstica las mutaciones y reordenamientos genéticos que se diagnostican solo por métodos moleculares; p. ej. reordenamientos MLL (KMT2A) de pronóstico desfavorable o duplicación interna en tándem del gen FLT3 [FLT3-ITD] en LMA. FLT3-ITD es un factor pronóstico desfavorable, sobre todo en la LMA de cariotipo normal. Entre los marcadores moleculares de pronóstico favorable en LMA se encuentran las mutaciones bialélicas del gen CEBPA (mutación N-terminal en un alelo y C-terminal en el otro) y las mutaciones del gen NPM1 sin mutación en FLT3.
No solo los cambios genéticos presentes al inicio de la enfermedad tienen importancia pronóstica, sino también los cambios en el número de células que las contienen, evaluados en el curso de la enfermedad (como un porcentaje de células con una aberración dada en los estudios citogenéticos, o a nivel de transcripción, en la RQ-PCR). La evolución clonal del cariotipo y las mutaciones de genes específicos para neoplasias (p. ej. mutaciones en el gen BCR-ABL1) que aparecen desde el inicio de la enfermedad o en su curso, inducen resistencia de las células neoplásicas a los medicamentos (p. ej. imatinib).
En las neoplasias del sistema linfático, como la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el mieloma múltiple (MM), es muy importante desde el punto de vista pronóstico la evaluación mediante FISH de la presencia de cambios genéticos, tales como la deleción de 1 copia de los genes TP53 y ATM (pronóstico desfavorable) y de la región 13q14 (pronóstico favorable en LLC). Las mutaciones del gen TP53 también son perjudiciales. En el MM son también importantes para el pronóstico las translocaciones submicroscópicas del gen IGH (14q32); p. ej. la translocación t(4;14)/FGFR3-IGH, un factor pronóstico desfavorable.
3. Selección del método de tratamiento
En la LMA con un cariotipo o mutaciones con pronóstico favorable, el tratamiento puede consistir en el uso de altas dosis de quimioterapia de consolidación; con un cariotipo intermedio y desfavorable se recomienda realizar un alo-HCT en la primera remisión. También es posible aplicar un tratamiento específico para un número creciente de cambios genéticos (terapia dirigida): es el caso del ácido transretinoico (ATRA) en la leucemia promielocítica aguda (LPA) con translocación t(15;17) y fusión PML-RARA; los inhibidores de la tirosina-cinasa codificada por el gen de fusión BCR-ABL1 (p. ej. imatinib) en leucemias con el cromosoma Ph; o la midostaurina en LMA con mutación en FLT3.
4. Monitorización de la eficacia del tratamiento y del curso de la enfermedad
El criterio de eficacia del tratamiento es la remisión genética (citogenética o molecular), o sea, la eliminación (remisión completa) o la reducción del porcentaje (remisión parcial) de células con marcadores genéticos presentes al inicio de la enfermedad. La presencia de un marcador de este tipo en el momento del diagnóstico condiciona la credibilidad de la remisión genética en la evaluación posterior. Se sigue considerando un método fiable para evaluar la eficacia del tratamiento con inhibidores de la tirosina-cinasa en la LMC (→cap. VI.F.2), el estudio citogenético por el método del bandeo G combinado con FISH, de manera similar a como se hace en algunas otras enfermedades. Después de conseguir una remisión citogenética, la RQ-PCR es una herramienta independiente para evaluar la remisión molecular y la enfermedad residual. No obstante, la RT-PCR solo permite la evaluación de la aparición de la remisión molecular completa o su ausencia.
Un buen método para evaluar la enfermedad residual en las neoplasias linfoproliferativas es el análisis de la presencia de reordenamientos de los genes de inmunoglobulinas y el TCR, identificados en el diagnóstico.
El método más frecuente de la evaluación genética del quimerismo postransplante es el análisis por PCR del polimorfismo de secuencias microsatélites específico para cada individuo (VNTR o STR); y con menos frecuencia, el análisis FISH con sondas para marcadores genéticos de la neoplasia o, en el caso de un donante de un sexo diferente al del receptor, para los centrómeros de cromosomas X e Y.
El control genético, además de evaluar la eficacia del tratamiento, también permite detectar en una fase temprana o prever la recurrencia o progresión de la enfermedad debida a una evolución genética de las células neoplásicas. La aparición de algunas aberraciones secundarias, p. ej. el isocromosoma 17q en el curso de la LMC, indica la progresión de la enfermedad a la fase acelerada.
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