Leucemias mieloides agudas

lat. myelosis leucaemica acuta, leucaemia myeloblastica acuta

ing. acute myeloid leukemia (AML), acute non-lymphoblastic leukemia (ANLL)

DefiniciónArriba

Las leucemias mieloides agudas (LMA) son neoplasias malignas del sistema leucocitario originadas por la proliferación (que no está sujeta a mecanismos fisiológicos de regulación) de un clon mutado de células transformadas que se han originado en los estadios tempranos de la mielopoyesis. Las células de este clon infiltran la médula ósea, sangre periférica y en ocasiones órganos sólidos, comprometiendo su función.

ClasificaciónArriba

Establecida en los años 70 del s. XX, la denominada clasificación morfológica franco-americano-británica (FAB) en la actualidad solo se utiliza cuando no es posible aplicar la clasificación citogenética y molecular.

En 2008 se introdujo la clasificación de la OMS, revisada en 2016 (→tabla VI.E.1-1). Se aprobó el 20 % (anteriormente 30 %) como valor límite de la blastosis en la médula ósea, por encima del cual se establece el diagnóstico de leucemia aguda y por debajo del cual, el de síndrome mielodisplásico (SMD). Es suficiente detectar alteraciones citogenéticas t(15;17), inv(16) y t(8;21) para diagnosticar una LMA, independientemente del porcentaje de blastos en la médula ósea. Gran parte de las LMA pueden clasificarse en función de la presencia de ciertas alteraciones citogenéticas y moleculares repetitivas. Las leucemias restantes fueron clasificadas en leucemias que progresan desde un SMD,  las leucemias que aparecen después de tratamientos con quimioterapia y/o radioterapia, y finalmente las demás se clasificaron de forma provisional según los criterios del grupo FAB como "leucemias mieloides agudas, sin otra especificación" (LMA, sin otra especificación →tabla VI.E.1-2), pero en el momento actual no se recomienda utilizar los términos de la clasificación FAB.

EpidemiologíaArriba

La LMA en niños representa solo un 15 % de las leucemias agudas, mientras que en adultos suponen ~80 %. La edad promedio en el momento de diagnóstico es de ~65 años; la incidencia anual es de 3-4/100 000 y aumenta con la edad, de ~1/100 000 en personas de 30-35 años hasta >10/100 000 en personas mayores de 65 años.

Etiología y patogeniaArriba

La etiología es desconocida.

Los factores de riesgo con una relación demostrada con el desarrollo de la LMA son:

1) exposición a la radiación ionizante

2) exposición ocupacional al benceno

3) quimioterapia previa (agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa)

4) enfermedades congénitas: síndrome de Fanconi, síndrome de Down, síndrome de Shwachman-Diamond

5) otras enfermedades hematopoyéticas clonales: neoplasias mieloproliferativas, síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna

6) predisposición genética (presencia de mutaciones que predisponen a LMA, p. ej. de CEBPA, DDX41, RUNX1, ETV6, GATA2).

Los supuestos factores de riesgo incluyen la exposición a otros factores ambientales: solventes orgánicos, radón, productos derivados del petróleo, herbicidas, pesticidas y tabaquismo.

El clon leucémico es resultado de la transformación neoplásica de una célula madre hematopoyética, que ocurre con la participación de los factores enumerados a continuación.

1) Debilitamiento de los mecanismos de control de proliferación internos, celulares o inmunológicos, los cuales deberían prevenir el desarrollo de un clon neoplásico. Estos son, p. ej. factores de supresión que actúan en contra de las células que transforman su fenotipo en neoplásico (los llamados antioncogenes), tales como la proteína p53 o el factor regulador de interferones 1 (gen IRF1).

2) Factores externos llamados cofactores (radiación ionizante, compuestos químicos, infecciones, en particular virales), los cuales al inducir mutaciones genéticas, pueden facilitar la transformación leucémica y debilitar el control antineoplásico e inmunológico.

La transformación leucémica se produce como resultado de mutaciones genéticas cruciales para la proliferación, diferenciación, maduración y supervivencia de las células.

El papel principal lo desempeñan las alteraciones (mutaciones, fusiones, amplificaciones, reordenamientos) en los genes (→tabla VI.C.8-1), las cuales, basándose en las funciones que codifican (según la Cancer Genome Atlas Research Network) se clasificaron de la siguiente manera (frecuencia entre paréntesis): 1) factores de transcripción (18 %): PML-RARA, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, CALM-AF10 (PICALM-MLLT10)
2) NPM1 (27 %)
3) genes supresores (16 %): TP53, WT1, PHF6
4) metilación del ADN (44 %): DNMT3A, DNMT3B, DNMT1, TET2, IDH1, IDH2
5) activación de vías de señalización de proliferación (59 %): FLT3, KIT, otras tirosina-cinasas y serina/treonina-cinasas, KRAS, NRAS, PTP (protein tyrosine phosphatases)
6) factores de transcripción mieloides (22 %): RUNX1, CEBPA
7) modificación de la cromatina (30 %): fusiones KMT2 (MLL), KMT2A-PTD (MLL-PTD), NUP98-NSD1, ASXL1, EZH2, KDM6A
8) complejo spliceosomal y
9) complejo de cohesina.

Para que ocurra una transformación leucémica, tienen que aparecer simultáneamente más de diez cambios genéticos. Los cambios en los genes que codifican tirosina-cinasas o moléculas de señalización de diversas vías intracelulares que se detectan en la LMA pueden dar lugar a la estimulación de la proliferación. Por otra parte, los cambios en los genes que codifican los factores de transcripción pueden bloquear los procesos de diferenciación y maduración. La activación mutagénica de las tirosina-cinasas de forma exclusiva, sin el bloqueo simultáneo de la maduración, puede originar el desarrollo de neoplasias mieloproliferativas, mientras que el bloqueo solo de los genes que controlan la maduración (p. ej. reordenamientos de los genes CBF, core binding factor) puede originar una mielodisplasia. Es muy probable que la aparición simultánea de alteraciones, que estimulan la proliferación incontrolada, junto con el bloqueo de la maduración provoquen el desarrollo de una leucemia aguda. En el proceso también pueden participar otros trastornos genéticos relacionados con los mecanismos de la apoptosis, proceso de autorreproducción, adhesión y angiogénesis, así como cambios epigenéticos, tales como cambios en la metilación del ADN y la desacetilación de histonas. La localización de los cambios en cromosomas detectada en leucemias por métodos citogenéticos coincide con la ubicación de los genes importantes para la regulación del ciclo celular y la hematopoyesis, o sea, los protooncogenes (→cap. X.A).

Un mayor progreso en tratamiento dependerá de un mejor conocimiento de las células madre leucémicas (LSC, leukemic stem cells). Las LSC constituyen un 0,1-1 % de los blastos, tienen características biológicas específicas (inclusive las inmunofenotípicas), presentan interacciones complejas con el microambiente de la médula ósea (nicho), se caracterizan por baja actividad proliferativa y una capacidad de autorrenovación ilimitada. Estas propiedades permiten a las LSC sobrevivir a un tratamiento intensivo y, por lo tanto, son un conjunto de células que pueden constituir una fuente de recaídas de la leucemia. En el estadio temprano de la leucemogénesis, se producen mutaciones en los genes que regulan los cambios en el ADN y el estado de la cromatina, tales como: DNMT3A, TET2 o ASXL1. Las células preleucémicas, transmitiendo estas mutaciones a las generaciones posteriores, pueden tanto constituir una fuente de hematopoyesis multilinaje, como originar una expansión clonal leucémica (pueden sobrevivir a pesar de la remisión y originar la recurrencia).

Durante la leucemogénesis, se producen múltiples mutaciones en las LSC, lo que da lugar a una alta heterogeneidad de clones en pacientes individuales. Solo algunos de estos clones (el denominado clon fundador) pueden originar la leucemia. En la fase sintomática de la enfermedad, predominará uno de estos clones con características particulares. Con los tratamientos disponibles se puede eliminar el clon dominante por completo o hasta un nivel detectable por citometría de flujo o por métodos moleculares (enfermedad residual mínima). En caso de recurrencia, el clon dominante puede: 1) proceder del clon fundador original
2) tener características de cualquiera de los clones coexistentes al principio, pero ocultos; o sea, fue seleccionado en el curso del tratamiento del conjunto de las LSC
3) poseer nuevas mutaciones, ausentes en el conjunto de las LSC en el momento del diagnóstico, que han surgido como consecuencia del tratamiento.

El aumento del recuento de células leucémicas se explica por los siguientes mecanismos:

1) capacidad deficiente en la diferenciación y maduración, insensibilidad a los inhibidores de proliferación, una parte de las células permanece en la fase de reposo G0, y solo algunas muestran una mayor actividad proliferativa

2) las células leucémicas, a diferencia de las células blásticas normales, se desplazan de la médula ósea a la sangre, entre otros, debido a los trastornos en su membrana celular, al no poseer receptores de unión con el estroma de la médula ósea

3) el tiempo más largo de supervivencia de las células leucémicas relacionado con el aumento de la expresión de los genes asociados con la inhibición de la apoptosis, p. ej. BCL2, así como la disminución de la expresión de los genes que la aceleran (p. ej. el sistema de FAS).

Cuadro clínicoArriba

1. Manifestaciones generales

Fiebre, debilidad, dolor osteoarticular. Estos síntomas, junto con infecciones persistentes de la cavidad oral, garganta y/o pulmones, así como la diátesis hemorrágica, suelen ser los motivos más comunes para acudir al médico.

2. Manifestaciones asociadas con anemia

→cap. VI.D.

3. Manifestaciones asociadas con inmunodepresión

1) alteraciones de la cavidad oral

a) aftas dolorosas o ulceraciones

b) activación de herpes

c) amigdalitis grave

d) periodontitis

2) mayor susceptibilidad a infecciones (p. ej. de pulmones, área anal), sobre todo bacterianas, así como micóticas, cuyo curso, en el contexto de la leucemia y de los efectos derivados de su tratamiento, puede ser muy grave.

4. Manifestaciones de diátesis hemorrágica

1) síntomas de diátesis trombocitopénica, sobre todo sangrado gingival y epistaxis, púrpura en la piel y mucosas

2) metrorragia y hemorragia digestiva.

Los sangrados intensos que se producen en casos de la diátesis hemorrágica compleja pueden ser una consecuencia de la coagulación intravascular (CID) provocada por la lisis de las células leucémicas. El último mecanismo es típico de la leucemia promielocítica aguda.

5. Manifestaciones de leucostasis

Aparecen en ~5 % de los enfermos y son resultado de las alteraciones de la microcirculación asociadas con una hiperleucocitosis (>100 000/µl)

1) disfunción del SNC (dolor y mareos, acúfenos, alteraciones de la visión, síntomas focales, trastornos de conciencia)

2) disnea, insuficiencia respiratoria

3) síndrome de CID (hasta el 40 % de los enfermos)

4) raros: priapismo (erección dolorosa), isquemia miocárdica o en las extremidades.

6. Signos y síntomas de infiltración de órganos por células leucémicas

1) infiltrados en la piel (en forma de exantema macular o nódulos) y en las encías (con aspecto de hipertrofia gingival, pueden cubrir los dientes), típico de la leucemia monocítica aguda

2) espleno- o hepatomegalia (en un 30 % de los pacientes)

3) linfadenopatía (leucemias de la línea monocítica)

4) infiltrados leucémicos en el sistema sensorial: infiltrados retinianos, uveales, en el nervio óptico (disminución de la agudeza visual), infiltrados en el oído que producen manifestaciones de otitis externa e interna

5) sistema respiratorio: diferentes síntomas que incluyen insuficiencia respiratoria grave causada por infiltrados intersticiales y de los septos alveolares, derrame pleural o infiltrados que obstruyen las vías respiratorias (laringe, bronquios)

6) corazón: infiltrados en la mayoría de los pacientes, pero rara vez sintomáticos (insuficiencia cardíaca, arritmias que pueden ser fatales)

7) sistema urinario: infiltrados presentes en la mayoría de los enfermos, las manifestaciones son poco frecuentes (sobre todo hematuria)

8) sistema osteoarticular: los infiltrados son relativamente raros, se manifiestan con dolor osteoarticular y osteonecrosis

9) sistema nervioso: infiltración de meninges relativamente común en la leucemia monocítica aguda, poco frecuente en otros subtipos de LMA.

7. Dolor abdominal y signos peritoneales

Pueden ocurrir a consecuencia de:

1) complicaciones infecciosas

2) lesiones purpúricas en la pared intestinal

3) obstrucción intestinal ocasionada por lesiones infiltrativas en el intestino (frecuente en la leucemia monocítica y mielomonocítica aguda), por lo general se acompaña de hipocalemia probablemente debida a la pérdida de potasio hacia la luz intestinal y a las pérdidas urinarias secundarias a una disfunción de los túbulos renales.

Historia naturalArriba

El curso clínico es grave. Sin tratamiento adecuado, el enfermo con leucemia aguda puede fallecer a las pocas semanas debido a las complicaciones, sobre todo infecciosas y hemorrágicas.

DiagnósticoArriba

1. Hemograma de sangre periférica

1) Por lo general leucocitosis moderada, hiperleucocitosis (>100 000/µl) en un 5-20 % de los enfermos, leucopenia con menor frecuencia (puede ser una manifestación temprana de la enfermedad).

2) Presencia de células blásticas en el frotis sanguíneo. Tienen un núcleo grande de estructura suelta, con nucléolos bien marcados y citoplasma gris azulado, en el que a veces se observan gránulos azurofílicos o bastones de Auer rojo-violeta resultantes de su fusión (→fig. VI.E.1-1) que se detectan en un 30 % de los enfermos (son patognomónicos de la LMA y SMD AREB-2 [refractory anaemia with excess blasts-2]). Son equivalentes a las granulaciones neutrofílicas transformadas a consecuencia de alteraciones en la maduración. Las células leucémicas muestran otras características atípicas. El porcentaje de blastos varía (un 20-95 % en el momento del diagnóstico), según la fase de la enfermedad y su naturaleza. Una característica particular es la ausencia de elementos intermedios en la línea de la diferenciación de los granulocitos, presentes en las leucocitosis reactivas y en las neoplasias mieloproliferativas, es decir, además de las células blásticas predominantes normalmente aparecen escasos granulocitos maduros (el denominado "hiato leucémico" [hiatus leucaemicus] →fig. VI.E.1-2).

3) Recuento de neutrófilos <1000/µl (en la mayoría de los enfermos).

4) Eritroblastosis (en <10 % de los enfermos).

5) Trombocitopenia (en casi todos los enfermos).

6) En la mayoría de los casos anemia grave, sobre todo si se producen sangrados.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea

La muestra de la médula ósea para el estudio debe tomarse antes de comenzar el tratamiento. La evaluación morfológica, teniendo en cuenta eventualmente los estudios citoquímicos (→tabla  VI.E.1-3), permite determinar el diagnóstico inicial y la forma de leucemia sin cambios moleculares específicos (LMA, NOS). Los estudios citogenéticos, moleculares (→más adelante) e inmunofenotípicos son necesarios para poder establecer el diagnóstico y el pronóstico exactos (→tabla VI.E.1-4).

1) Aspirado: permite determinar un diagnóstico inicial de leucemia de manera rápida; prevalece un tipo de células blásticas (→fig. VI.E.1-3 y fig. VI.E.1-4), junto con la desaparición simultánea de la línea eritropoyética (a excepción de la LMA de la línea eritroblástica →fig. VI.E.1-5 ) y megacariopoyética; también proporciona material para estudios genéticos y moleculares.

2) Biopsia de la médula ósea: permite evaluar la celularidad de la médula ósea y las lesiones estromales.

3. Estudios citogenéticos y moleculares

El material recomendado para los estudios citogenéticos clásicos es la médula ósea, y para los estudios que utilizan técnicas de biología molecular: médula ósea o sangre periférica.

1) Cambios cuantitativos:

a) en general se observa un número correcto de cromosomas (diploidia), pero en un 25-55 % de los enfermos de este tipo aparecen cambios estructurales

b) hipodiploidia (<46 cromosomas) se aprecia en un 10-15 % de LMA

c) hiperdiploidia es menos frecuente en LMA (2-3 %) que en LLA (5-10 %).

2) Cambios estructurales: hasta ahora se han descrito >30 alteraciones cromosómicas clonales típicas que se pueden dividir en las que:

a) son recurrentes y constituyen la base del diagnóstico de tipos específicos de LMA (→tabla VI.E.1-1)

b) están relacionadas con una característica morfológica y clínica específica, p. ej. inv/del(16) en caso de leucemia mielomonocítica con eosinofilia; alteraciones como t(4;11), t(9; 11) y del(11q) parecen ser más comunes en la forma monocítica

c) se producen en diferentes formas de leucemias precedidas por SMD y en leucemias secundarias, sin una relación clara con la presencia de características morfológicas típicas, p. ej. trisomía del cromosoma 8 (+8), deleciones –7, 7q– o 5q–.

Muchas aberraciones genéticas son de carácter intragénico y solo pueden detectarse utilizando técnicas de la biología molecular (→cap. VI.C.8). La duplicación interna del gen FLT3 (FLT3-ITD) ocurre en ~20 % de los enfermos con cariotipo normal. En la clasificación de la OMS de 2016 no se reconoce como una forma independiente de LMA, sin embargo, la importancia pronóstica se considera diferente en función de la intensidad de la alteración. La relación alélica FLT3-ITD/FLT3 normal ≥0,5 definida como "alta" decide sobre la clasificación al grupo con peor pronóstico debido al alto riesgo de recurrencias.

4. Otras pruebas de laboratorio

1) alteraciones de coagulación: características de CID en la leucemia promielocítica aguda

2) aumento de la actividad de LDH en suero

3) hiperuricemia causada por la liberación de ácido úrico de las células proliferantes descompuestas

4) hipocalemia: sobre todo en leucemia monocítica y mielomonocítica aguda, y en caso de leucocitosis elevada, hipercalemia asociada con la lisis de las células leucémicas

5) pseudohipoxemia, pseudohipoglucemia y pseudohiperpotasemia (con leucocitosis alta); se producen por el consumo de oxígeno y glucosa por las células leucémicas, y la liberación de potasio de las células en la muestra de sangre tomada para el estudio.

Exploraciones complementarias

Listado de pruebas a llevar a cabo para el diagnóstico en enfermos con LMA:

1) pruebas generales básicas

a) anamnesis y exploración física

b) evaluación del estado general del paciente según la escala de la OMS (→tabla X.E.4-3) o la escala de Karnofsky (→tabla X.E.4-4)

c) pruebas bioquímicas de sangre, prueba de orina

d) estudios de hemostasia (entre otros, dímero D, fibrinógeno)

e) estudios para evaluar si el paciente es candidato a alo-TPH, p. ej. ecocardiografía (índice de enfermedades concomitantes [comorbidity index])

2) pruebas necesarias para determinar el diagnóstico

a) hemograma con estudio citológico de un frotis (≥200 leucocitos)

b) aspirado medular (evaluación de ≥500 células nucleadas)

c) estudio inmunofenotípico (→tabla VI.E.1-4)

d) estudio del cariotipo (durante 5-7 días, evaluación de ≥20 metafases)

e) estudios moleculares de mutaciones en los genes NMP1 y FLT3 (es recomendable realizar en 48-72 h), CEBPA, RUNX1, TP53, ASXL1 (en el período de tratamiento de inducción de la remisión)

f) estudios moleculares (incluida prueba FISH) de reordenamientos de los genes PML-RARA, CBF-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, BCR-ABL1, KMT2A (MLL), MECOM (EVI1), si los resultados son necesarios para la elección del tratamiento, si la morfología de los cromosomas es de baja calidad, o en ausencia de una alteración citogenética sospechosa, típica para una morfología celular particular

g) la biopsia y el estudio histológico de la médula ósea son opcionales (en el caso de que no se consiguiese llevar a cabo el aspirado o en ensayos clínicos)

3) estudios complementarios

a) prueba de embarazo en mujeres

b) pruebas de infección por VHA, VHB, VHC, VIH-1, CMV, VEB

C) ECG, radiografía de tórax, ecografía abdominal

d) ecocardiografía o estudio MUGA, sobre todo en caso de riesgo de enfermedad cardíaca

e) punción lumbar: se requiere en caso de sospecha de afectación del SNC después de realizar una prueba de imagen (TC o RMN); es opcional después de lograr la primera remisión completa para leucocitosis inicial >40 000/µl, leucemias de la línea monocítica, enfermedad extramedular y de fenotipo mixto

f) congelación de células/ADN para el estudio

4) estudios para evaluar el pronóstico

a) estudios moleculares, p. ej. NMP1, CEBPA, FLT3, RUNX1, KIT (→más arriba)

b) estudio de enfermedad residual medible (mínima; ERM) por citometría de flujo multicolor o por el método RQ-PCR (para CBF-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, BCR-ABL1, NPM1 y PML-RARA)

c) los estudios moleculares de otros genes son importantes en ensayos clínicos y en caso de disponibilidad de nuevos medicamentos dirigidos, p. ej. mutaciones en los genes de reguladores epigenéticos: KMT2A (MLL); genes del complejo de poro: NUP98, NUP214; genes de empalme: RFS2, SF3B1, U2AF1; genes reguladores de cromatina: ASXL1, EZH2; y otros: TET2, IDH1 e IDH2.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico inicial se basa en los síntomas clínicos y los resultados de los estudios morfológicos de sangre y médula ósea. Según la clasificación de la OMS de 2008 revisada en 2016, la LMA se diagnostica cuando el porcentaje de blastos (mieloblastos y sus equivalentes: monoblastos, promonocitos y megacarioblastos) en la médula ósea o en sangre periférica es ≥20 % (con valores de un 6-19 % se diagnostica convencionalmente el SMD). La presencia de alteraciones citogenéticas t(15;17), inv(16) y t(8;21) es suficiente para diagnosticar LMA independientemente del porcentaje de blastos en la médula ósea. El sarcoma mieloide se diagnostica sobre la base del cuadro histopatológico.

El diagnóstico detallado, necesario para elegir el tratamiento, requiere estudios citogenéticos, moleculares e inmunofenotípicos.

Diagnóstico diferencial

Incluye sobre todo:

1) LLA, leucemias agudas de fenotipo mixto

2) síndromes mielodisplásicos y neoplasias mieloproliferativas con alto porcentaje de blastos, en particular crisis blástica de la LMC

3) regeneración de la hematopoyesis después de la quimioterapia, después del tratamiento con G-CSF y en personas en las que se ha tratado el déficit de vitamina B12.

Evaluación inicial del grupo de riesgo y el pronóstico

Es necesaria para elegir el procedimiento óptimo que ofrezca la mejor posibilidad de curación con el menor riesgo posible.

Al evaluar el riesgo de muerte relacionado con la toxicidad de la quimioterapia (TRM, treatment related mortality), es de primordial importancia determinar la condición general del paciente y la presencia de enfermedades concomitantes cuya incidencia y gravedad están relacionadas con la edad (sobre todo enfermedades cardiovasculares, respiratorias, hepáticas, renales y diabetes).

La evaluación del riesgo de resistencia al tratamiento y riesgo de recurrencia se basa en las características citogenéticas (→tabla VI.E.1-5) y moleculares (→tabla VI.E.1-6). Según las recomendaciones de la European Leukemia Net de 2017, los pacientes se dividen en grupos de riesgo favorable, intermedio y adverso. La organización estadounidense de estratificación de riesgo (National Comprehensive Cancer Network [NCCN]) clasifica la LMA con la presencia de FLT3-ITD al grupo de riesgo adverso, mientras que las formas con t(8;21) o inv(16) con la mutación del KIT, al grupo de riesgo intermedio.

Debido a que los estudios citogenéticos consumen mucho tiempo, las clasificaciones de riesgo se desarrollan únicamente en función de los cambios moleculares, p. ej. se distinguen 5 grupos con un pronóstico definido como

1) muy favorable: PML-RARA y mutación doble del CEPBA (porcentaje de supervivencia general a 3 años [SG] 83 %)

2) favorable: RUNX1-RUNX1T1 o CBFB-MYH11 o NPM1, pero sin FLT3-ITD (SG 62 %)

3) intermedio: mutaciones diferentes de las de otros grupos (SG 44 %)

4) adverso: KMT2A-PTD (MLL-PTD) y mutaciones RUNX1 o ASXL1 (SG 22 %)

5) muy adverso: mutaciones TP53 (SG 0 %).

En el grupo de LMA con riesgo adverso se incluyen no solo enfermos con alteraciones citogenético-moleculares desfavorables, sino también enfermos con:

1) leucemia relacionada con tratamiento previo (quimio- y/o radioterapia)

2) leucemia precedida por un síndrome mielodisplásico

3) forma de leucemia con resistencia primaria y tiempo prolongado para lograr la remisión (inducción repetida).

TratamientoArriba

Se distinguen tres fases principales del tratamiento (→fig. VI.E.1-6):

1) inducción de la remisión (objetivo: eliminación de la masa tumoral)

2) consolidación de la remisión (objetivo: eliminación de la enfermedad residual)

3) tratamiento posterior a la consolidación (objetivo: prevención de la recurrencia de leucemia).

El tratamiento debe llevarse a cabo en unidades médicas con acceso al diagnóstico citogenético y molecular, adecuadas para un tratamiento intensivo (prevención de las infecciones mediante el aislamiento del paciente, personal cualificado; →Tratamiento de soporte). Después de establecer un diagnóstico preciso, factores de riesgo y enfermedades concomitantes, se debe establecer un plan de tratamiento que ya desde el principio tenga en cuenta el objetivo de trasplante de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH): tipificación de HLA y evaluación de la disponibilidad de donantes en el siguiente orden: hermanos totalmente compatibles, donante totalmente compatible del registro de donantes no relacionados, hermanos haploidénticos, padres, hijos u otros miembros de la familia. Al mismo tiempo, deben controlarse lo antes posible las infecciones, la diátesis hemorrágica y otras complicaciones, hay que mejorar el estado general, colocar un catéter central y se debe iniciar un tratamiento de inducción de la remisión. La prolongación del tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento tiene definitivamente un efecto adverso en los resultados. Se indica realizar el tratamiento sobre la base de una cooperación multicéntrica (en Polonia desde hace >30 años los programas están coordinados por el Grupo Polaco para el Tratamiento de Leucemias en Adultos [Polish Adult Leukemia Group, PALG]; www.palg.pl).

El tratamiento de inducción de la remisión es muy similar en varios subtipos de LMA, excepto en la leucemia promielocítica aguda. Puede ser necesario modificarlo en función de las enfermedades concomitantes y la edad del enfermo. Se esta realizando una intensa labor de investigación encaminada a la busca de medicamentos dirigidos a los cambios moleculares. En 2017 se aprobó midostaurina en combinación con quimioterapia de primera línea para el tratamiento de la LMA con mutación del FLT3 (~30 % LMA).

El tratamiento después de lograr la remisión completa se adapta a su vez al grupo de riesgo identificado en el momento del diagnóstico. Influye significativamente en las tasas de recuperación.

Inducción de la remisión

Su objetivo es la erradicación más rápida y completa de la masa celular leucémica y la recuperación de la hematopoyesis normal, o sea, lograr la remisión completa (RC); criterios de remisión →tabla VI.E.1-7. Se utiliza poliquimioterapia basada en la combinación de medicamentos que actúan sobre diferentes fases del ciclo celular y diferentes puntos del metabolismo celular, mostrando sinergia y sincronizando divisiones celulares de manera que los medicamentos sucesivos actúen en la fase de mayor sensibilidad de las células leucémicas. Se ha empezado a combinar medicamentos moleculares dirigidos.

1. Esquemas de tratamiento de inducción

En adultos <60 años, sin contraindicaciones para la quimioterapia intensiva, se recomienda uno de los 7 esquemas (de acuerdo con las guías de la NCCN de 2018)

1) DA 3+7: consiste en la administración de antraciclina (daunorrubicina 60-90 mg/m2 o idarrubicina 12 mg/m2) los días 1-3 y citarabina (arabinósido de citosina, ara-C) en una dosis estándar (100-200 mg/m2) los días 1-7

2) DAC: daunorrubicina 60 mg/m2 los días 1-3, citarabina 200 mg/m2 los días 1-7 y cladribina 5 mg/m2 los días 1-5. El esquema desarrollado por la PALG es el único que consigue mejorar tanto índices de RC, como SG, lo que se explica por la interacción beneficiosa de la cladribina con la citarabina (la cladribina, además de su actividad antileucémica provoca un aumento en la concentración de metabolito activo de la citarabina en las células leucémicas y tiene efecto epigenético). Al mismo tiempo, el esquema no aumenta la toxicidad o la intensidad del tratamiento de soporte y no prolonga la hospitalización.

3) Citarabina a una dosis alta (high-dose Ara-C, HiDAC): 2 g/m2 cada 12 h durante 6 días o 3 g/m2 cada 12 h durante 4 días, e idarrubicina 12 mg/m2 o daunorrubicina 60 mg/m2 durante 3 días (sobre todo en pacientes <45 años).

4) Fludarabina 30 mg/m2/d los días 2-6, citarabina 2 g/m2/d los días 2-6 4 h después de fludarabina, idarubicina 8 mg/m2/d los días 4-6, G-CSF 1 x d los días 1-7.

5) LMA con mutaciones FLT3: citarabina 200 mg/m2 los días 1-7, daunorrubicina 60 mg/m2 los días 1-3 y midostaurina VO 50 mg 2 x d los días 8-21 (actualmente no está disponible en Polonia).

6) LMA relacionada con tratamiento previo o trastornos mielodisplásicos: preparación con citarabina (100 mg/m2) y daunorrubicina (44 mg/m2) en microcápsulas liposomales los días 1, 3 y 5.

7) LMA CD33+: modificación del esquema DA 3+7 mediante la adición de gemtuzumab con ozogamicina iv. 3 mg/m2 (máx. 4,5 mg) los días 1, 4 y 7.

Hay muchas otras modificaciones (→tabla VI.E.1-8) que no afectan la SG o mejoran los resultados solo en algunos grupos de riesgo. Los estudios del MRC demostraron, p. ej. que la combinación del gemtuzumab con ozogamicina puede tener un efecto beneficioso sobre la supervivencia en el grupo de riesgo favorable e intermedio de la LMA.

2. Evaluación de la eficacia

De acuerdo con las recomendaciones de la NCCN, a los 14-21 días de haber iniciado la quimioterapia se debe realizar el aspirado medular y evaluar el mielograma. En la mayoría de los casos se observa hipoplasia y un bajo porcentaje de blastos (<5-10 %), lo que inicialmente confirma la eficacia de la inducción y pronostica la consecución de la RC. Tras esta primera valoración, se debe esperar la recuperación de la hematopoyesis (normalmente hasta el día 28 desde el inicio del tratamiento) y volver a extraer la médula ósea para documentar la remisión. La presencia de una celularidad alta en la médula ósea y >10 % de blastos leucémicos indican resistencia y justifican el uso inmediato de un tratamiento más intensivo (con el esquema PALG CLAM). Los tratamientos de inducción actuales garantizan en adultos <60 años lograr la RC en >70 % de los pacientes (>50 % en personas mayores), y la frecuencia de complicaciones graves con un tratamiento de soporte adecuado es <10 %.

3. Actuación en caso de remisión parcial o de resistencia al tratamiento de primera línea

En ~30 % de los casos después de la quimioterapia de inducción se observa resistencia al tratamiento (no response, NR).

Tipos de resistencia al tratamiento

1) primer tipo (poco frecuente): falta de efecto citorreductor

2) segundo tipo (el más común): nueva proliferación de la población leucémica, a pesar de que a consecuencia del tratamiento se produce transitoriamente una aplasia medular grave

3) tercer tipo: consiste en la desaparición de la infiltración leucémica bajo el tratamiento, pero no se produce ninguna recuperación (aparece aplasia de la médula ósea).

Normas de actuación

1) en la RP: repetición del ciclo que induce la remisión del mismo tipo 

2) en NR: tratamiento de segunda línea, que debe estar seleccionado de acuerdo con las características de la enfermedad y la condición del enfermo. Se recomienda tratamiento en el marco de ensayos clínicos o uso de esquemas de eficacia comprobada, p. ej. CLAG-M o CLAM (utilizado por la PALG), FLAG, FLAG-IDA, MEC, HiDAC (→más arriba). Se debe poner todo el esfuerzo para conseguir la mejor remisión posible y realizar el alo-TPH lo antes posible. Un ejemplo de dicha estrategia es el uso de la quimioterapia secuencial (p. ej. FLAMSA), luego, después de 3 días de descanso, del acondicionamiento de intensidad reducida (reduced intensity conditioning, RIC), y el alo-TPH. En los pacientes que han conseguido la RC, el porcentaje de supervivencia a 3 años supera el 50 %.

En EE. UU., se aprobaron 2 medicamentos de molécula pequeña para el tratamiento de las LMA resistentes y recurrentes: gilteritinib (inhibidor de la cinasa FLT3 en la LMA con mutación del FLT3) y enasidenib (inhibidor de IDH2 en la LMA con mutación del IDH2).

En los enfermos no aptos para el tratamiento intensivo o que no dan su consentimiento para el mismo, se aplica únicamente tratamiento de soporte.

4. Complicaciones en el tratamiento

La quimioterapia intensiva puede provocar el síndrome de lisis tumoral (→cap. X.E.6.3), pero con menos frecuencia que en la LLA. El recuento de leucocitos y plaquetas por lo general disminuye hasta el día 14, alcanzando en ese momento valores mínimos. Durante este período, hay un riesgo elevado de producirse las siguientes complicaciones:

1) infecciones bacterianas, micóticas y virales

2) púrpura hemorrágica trombocitopénica, con menos frecuencia deficiencias de los factores de coagulación, coagulación intravascular diseminada o aumento de la fibrinólisis.

Estas son las 2 principales causas de muertes prematuras.

Consolidación de la remisión

El objetivo del tratamiento de consolidación es la erradicación de la población residual de células neoplásicas (la denominada enfermedad residual mínima (ERM) [minimal residual disease, MRD]), es decir, las células leucémicas que han sobrevivido en cantidades indetectables por pruebas básicas pero que pueden detectarse mediante citometría de flujo o métodos moleculares. Las células que han sobrevivido pueden ser más resistentes y estar localizadas en las zonas donde los medicamentos tienen poco acceso, por lo tanto, el tratamiento de consolidación consiste en el uso de citostáticos, sobre todo citarabina a dosis altas. Los medicamentos se administran en ciclos repetidos, lo que permite destruir las células leucémicas que estaban en la fase G0 durante el tratamiento previo. De forma similar a lo descrito en la fase de inducción de la remisión, se debe proteger al enfermo de manera adecuada de las complicaciones.

El método óptimo de consolidación debe elegirse según el grupo de riesgo. En el grupo de riesgo favorable sin indicación al alo-TPH, como método principal de consolidación se recomiendan 3-4 ciclos de citarabina a dosis altas (HiDAC, 3 g/m2 cada 12 h los días 1, 3 y 5), eventualmente 2-4 ciclos de ara-C a dosis intermedias (1000-1500 mg/m2 cada 12 h durante 3 días o 1000-1500 mg/m2 durante 6 días). En los programas de la PALG se aplica 1 ciclo combinado con mitoxantrona (HAM) y 1 ciclo con altas dosis de ara-C. 

El tiempo y la intensidad del tratamiento deberían basarse en la respuesta comprobada con la evaluación de la ERM mediante la citometría de flujo (método rápido, disponible, sensibilidad de 10–3-10–4) o el estudio molecular (sensibilidad hasta 10–5).

En los pacientes del grupo de riesgo intermedio y adverso aptos para el alo-TPH, la consolidación se suele limitar para, de un lado garantizar la mejor RC (ausencia de ERM), y de otro no retrasar la realización del trasplante. El alo-TPH, gracias a la mejora en la organización de la selección de donantes y de los registros normalmente, en general está disponible en <3 meses. Cada vez hay más argumentos a favor de trasplantes de donante haploidéntico que se puedan realizar en el tiempo óptimo.

Tratamiento posterior a la consolidación en la primera remisión completa (RC1)

El tratamiento después de la consolidación tiene como objetivo mantener el estado de remisión y prevenir la recaída. La elección del tratamiento depende del grupo de riesgo de leucemia y del estado del paciente (función de los órganos, enfermedades concomitantes).

En pacientes del grupo de pronóstico favorable, después de la consolidación con 3-4 ciclos HiDAC, por lo general se recomienda tan solo controlar la remisión a nivel de la ERM evaluada de manera citométrica o molecular. En caso de recurrencia, se debe volver a administrar el tratamiento de inducción de remisión y después de obtener la segunda remisión completa (RC2) realizar el alo-TPH. Si hay factores adicionales que empeoran el pronóstico (mutación del KIT en >25 % de blastos, leucocitosis elevada en el momento del diagnóstico, ERM presente después de la consolidación), debe considerarse individualmente el alo-TPH ya en la etapa RC1, teniendo en cuenta los índices de riesgo del trasplante. Una alternativa para el grupo de riesgo favorable con RC1 es un trasplante autólogo de células hematopoyéticas (auto-TPH) después de la administración de 1-2 ciclos de consolidación HiDAC, luego se debe monitorizar la ERM.

En pacientes del grupo de pronóstico adverso e intermedio en buen estado general y sin enfermedades concomitantes, se recomienda realizar el alo-TPH lo más rápido posible de donante compatible en el sistema HLA, familiar o no emparentado. La búsqueda de un donante debe empezarse desde el mismo momento en el que se inicie la inducción. Si no se consigue encontrarlo en el período de 3 meses, se considera justificado el trasplante de un donante haploidéntico.

En pacientes mayores y con enfermedades concomitantes, que representan hasta el 50 % de los casos de LMA, el tratamiento estándar no es factible y debe ser individualizado (→más adelante). Debe considerarse realizar el tratamiento con medicamentos moleculares dirigidos (inclusive la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales acoplados a moléculas citotóxicas) en el marco de ensayos clínicos.

Trasplante de células hematopoyéticas

La elección del tipo de procedimiento de trasplante, cronología, método de preparación para la intervención y tratamiento postrasplante se establecen lo antes posible de acuerdo a las indicaciones del centro de trasplantes. Los principios del trasplante de células hematopoyéticas se presentan en el cap. VI.L. Los comentarios que se dan a continuación se refieren al uso del trasplante en LMA.

1. Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH)

La LMA es la indicación más común (~35 %) para el alo-TPH.

Indicaciones generales en LMA:

1) pacientes con una RC1, del grupo de riesgo adverso e intermedio y en buen estado general, sin enfermedades concomitantes que empeoran el pronóstico, normalmente con una edad <65 años (la decisión se toma a base del estado general evaluado con pruebas adecuadas, y no en función de la edad cronológica)

2) enfermos con una RC2 y en las remisiones posteriores de todos los grupos de riesgo

3) pacientes con RP o en la fase temprana de recurrencia de la leucemia

4) RC1 obtenida en pacientes con resistencia primaria a la quimioterapia de inducción de la remisión.

Este método combina los poderes curativos del tratamiento citorreductor en la fase de acondicionamiento previo al trasplante con la influencia inmunológica de las células T alogénicas, lo que se denomina efecto injerto contra leucemia (graft-versus-leukemia, GvL). En el mecanismo GvL, dirigido principalmente contra antígenos tisulares menores (mHLA), un papel importante lo desempeñan las células T del donante. Existen muchas evidencias de que el GvL ejerce un fuerte efecto sobre las células de LMA; sin embargo, puede ser ineficaz ante un exceso de masa de células leucémicas sobrevivientes. Si la ERM está presente antes de alo-TPH, los índices de supervivencia son 2-3 veces más bajas que sin la ERM. La eficacia del alo-TPH consiste en reducir la frecuencia de recaídas, lo que se traduce en prolongación de la supervivencia sin recurrencia de la leucemia. Sin embargo, después de alo-TPH se observa una mortalidad significativa relacionada con el trasplante (transplant-related mortality, TRM; 15-20 %) debido a la enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica (EICH) y las complicaciones infecciosas. En consecuencia, la tasa de SG es más baja en las personas mayores con múltiples enfermedades concomitantes, en las cuales la TRM es más alta. Por lo tanto, al seleccionar el paciente candidato a alo-TPH, se recomienda utilizar índices basados en la evaluación de las enfermedades concomitantes (comorbidity index, CI) en lugar de la edad cronológica.

En pacientes >50-60 años o con enfermedades concomitantes se aplica el acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) o no mieloablativo (non-myeloablative, NMA) que no destruye por completo la médula ósea del receptor (la denominada mieloablación). La ventaja de alo-TPH con RIC es baja toxicidad y una baja incidencia de la mortalidad relacionada con el trasplante. La desventaja, en cambio, es una tasa de recaída relativamente alta, ya que el RIC no es eficaz en eliminar las células residuales de leucemia antes del trasplante. Se recomienda la monitorización de la ERM con el fin de detectar la recurrencia en la fase temprana después de alo-TPH con RIC, y en caso de la progresión, infundir linfocitos del donante (donor lymphocyte infusion, DLI).

La prevención de las recaídas es un problema importante también después del acondicionamiento completo (mieloablativo) en enfermos del grupo de riesgo genético adverso, en quienes la frecuencia de las recaídas es doble o cuando el trasplante se realiza en un paciente con remisión incompleta. Se están investigando tratamientos para la prevención de recaídas basados en la administración de medicamentos epigenéticos, medicamentos moleculares dirigidos y DLI.

 El alo-TPH debe planificarse ya en la fase inicial del tratamiento (notificación temprana al centro de trasplantes) para que al conseguir la RC1 no deba esperar a que se encuentre un donante, puesto que un tiempo de espera largo para un trasplante perjudica de manera considerable la tasa de curación. Es importante proporcionar un tratamiento adecuado posterior al trasplante, que requiere una buena cooperación entre el centro de hematología, el centro de trasplantes, el médico de familia y los familiares del paciente. 

2. Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (auto-TPH)

La ventaja de auto-TPH es una TRM baja (<5 %), mientras que la desventaja es una tasa de recaída >2 veces más alta debido a la falta de mecanismo inmunológico GvL.

 El auto-TPH es una opción para enfermos del grupo de riesgo favorable y para pacientes del grupo de riesgo intermedio sin un donante o con contraindicaciones para alo-TPH (de preferencia en el marco de un ensayo clínico). Antes se debe realizar la consolidación completa con la evaluación de la ERM, y después del trasplante, monitorizar la ERM.

Procedimiento de actuación en caso de recurrencia

La recurrencia de la LMA constituye un dato de mal pronóstico, en particular cuando es temprana (<6 meses, según algunos <12 meses), cuando la leucemia pertenece al grupo de riesgo genético intermedio o adverso, el paciente es mayor o ya ha sido sometido a un TPH. Hay sistemas de evaluación de riesgo por puntos. En términos generales, las recurrencias que se producen transcurridos >6 meses de duración de RC se pueden tratar con el mismo conjunto de medicamentos que dieron lugar a la primera remisión, y los casos tempranos se pueden tratar de la misma manera que los casos refractarios (tratamiento de segunda línea con combinaciones que contengan HiDAC, tratamientos que se evalúan en ensayos clínicos). Si se obtiene otra RC o RP, se debe considerar otro alo-TPH. En pacientes no aptos para un tratamiento intensivo o que no dan su consentimiento para el mismo, se recomienda un tratamiento con nuevos medicamentos moleculares dirigidos (p. ej. gilteritinib, enasidenib), también en el marco de ensayos clínicos, o el mejor tratamiento de soporte.

Tratamiento de soporte

El tratamiento de soporte es esencial para llevar a cabo un tratamiento de inducción exitoso y para la supervivencia en la fase temprana del tratamiento (la mortalidad puede alcanzar el 30 %), así como durante el tratamiento de consolidación y reinducción en enfermos con recurrencia de leucemia. Es el único método de tratamiento (aparte de los ensayos clínicos) en enfermos sin remisión que no son candidatos para quimioterapia o tratamiento con azacitidina.

Incluye:

1) prevención de infecciones mediante

a) traslado del paciente a un centro de tratamiento hematológico intensivo, a una sala de aislamiento en un entorno con aire estéril (sistema de presión positiva, o flujo de aire laminar)

b) quimioprofilaxis: fluoroquinolonas (ciprofloxacina o levofloxacina), medicamentos antimicóticos (activos frente a mohos [p. ej. posaconazol]), aciclovir en los enfermos seropositivos para VHS

2) tratamiento de infecciones: adelantado, temprano, empírico, dirigido si es posible, teniendo en cuenta los microorganismos oportunistas (fiebre neutropénica →cap. X.E.6.2)

3) tratamiento de hiperleucocitosis (>100 000/µl) y leucostasis

a) prevención del síndrome de lisis tumoral (→cap. X.E.6.3)

b) inicio rápido de la quimioterapia de inducción

c) hidroxiurea 50-60 mg/kg/d hasta la disminución del nivel de leucocitos a 10 000-20 000/µl en el caso de que sea necesario posponer la inducción o contraindicaciones para realizarla debido al estado del paciente

d) leucaféresis: debe considerarse en enfermos con síntomas de leucostasis, sobre todo si no es posible iniciar rápidamente una inducción intensiva

e) evitar transfusiones de concentrado de hematíes y, en caso de que sea necesaria, aplicar la transfusión de concentrado de hematíes lenta hasta que se reduzca la leucocitosis

f) tratamiento de CID (→cap. VI.J.3.2.3)

4) tratamiento de anemia sintomática y trombocitopenia: transfusión de componentes de sangre leucorreducidos (para evitar la aloinmunización) e irradiados, si el paciente recibe medicamentos inmunosupresores:

a) concentrado de hematíes: cuando la concentración de hemoglobina es <8 g/dl

b) concentrado de plaquetas: cuando el recuento de plaquetas es <10 000/µl (de forma profiláctica) o cuando es más alto pero hay hemorragias, fiebre, infección, diátesis plasmática o mucositis grave

5) tratamiento de la hiperuricemia asociada con leucocitosis elevada (prevención del síndrome de lisis tumoral →cap. X.E.6.3)

6) el uso de factores recombinantes estimulantes de hematopoyesis: a considerar de manera individualizada (→cap. X.E.6.2)

7) nutrición adecuada, enteral o parenteral si es necesario

8) ayuda psicológica

9) prevención y tratamiento de náuseas y vómitos (→cap. X.E.6.1).

Nuevas estrategias de tratamiento y nuevos medicamentos

1. Mejoría de los esquemas de tratamiento

1) adaptación del tratamiento, después de obtener la remisión, al grupo de riesgo genético y a la respuesta a nivel de la ERM, lo que permite realizar el alo-TPH de manera optimizada

2) progreso en las indicaciones para el TPH, selección de donantes, programas de acondicionamiento y manejo posterior al trasplante (medicamentos epigenéticos o inmunoterapia).

2. Nuevos medicamentos o nuevos métodos de tratamiento

1) formas liposomales de antraciclinas con cardiotoxicidad reducida

2) CPX-351: el denominado nanomedicamento que contiene citarabina y doxorrubicina en microcápsulas liposomales, aprobado para el uso en LMA recién diagnosticada relacionada con tratamiento previo o lesiones mielodisplásicas

3) análogos de los nucleósidos

a) cladribina en combinación con citarabina y daunorrubicina (p. ej. el esquema DAC del grupo polaco PALG) proporciona un mayor porcentaje de RC y una mejoría en la SG, y no aumenta la toxicidad en comparación con el esquema estándar DA, muestra eficacia en LMA con mutación del FLT3 y en enfermos mayores

b) clofarabina en combinación con otros medicamentos en las LMA resistentes y recurrentes

4) fármacos epigenéticos

a) azacitidina

b) decitabina

c) guadecitabina

5) inhibidores de cinasas

a) inhibidores de los productos de mutación del FLT3 que aparecen en un 25-30 % de adultos con LMA y empeoran el pronóstico (alto índice de recurrencia); en 2017 se aprobó midostaurina, el medicamento que en combinación con la quimioterapia DA prolonga la supervivencia general y sin progresión en comparación con DA; en 2018 se aprobó el gilteritinib

b) en LMA con cambios en el gen CBF, la mutación del KIT concomitante empeora el pronóstico debido a la recaída; los inhibidores de la tirosina-cinasa disponibles no son muy eficaces en monoterapia, se están realizando intentos de terapia combinada

c) wolasertib: un inhibidor del grupo de cinasas PLK (polo-like kinase); se están realizando ensayos clínicos del medicamento en combinación con quimioterapia de inducción

6) medicamentos que inducen la apoptosis: el venetoclax (inhibidor de BCL2) en combinación con azacitidina, decitabina o dosis bajas de citarabina se aprobó en 2018 en los EE. UU. para el tratamiento de la LMA en personas ≥75 años o con enfermedades concomitantes que no permiten la inducción intensiva

7) glasdegib: inhibidor oral de la vía hedgehog aprobado en los EE. UU.

8) inmunoterapia con anticuerpos y terapia celular

a) anticuerpos monoclonales en forma de conjugados con sustancias citotóxicas: gemtuzumab con ozogamicina, un conjugado de anticuerpo anti-CD33 acoplado a citotoxina, es eficaz en el grupo de riesgo favorable e intermedio de la LMA con expresión de CD33

b) anticuerpos biespecíficos, los denominados BITE (bispecific T-cell engager) dirigidos contra antígenos en las células de leucemia (CD123, CD33, CLEC12A) y en las células T (CD3); los anticuerpos activan las células T para que destruyan células leucémicas; en la fase avanzada de investigación

c) proteínas DART (dual affinity re-targeting proteins): funcionan de manera similar a BITE; está en la fase de ensayos clínicos

d) células CAR-T: linfocitos del enfermo modificados, poseen un receptor contra los antígenos que se encuentran en las células leucémicas (CD123, CD33); está en la fase de ensayos clínicos

9) se están realizando ensayos clínicos de los medicamentos que actúan sobre la vía de señalización de mTOR (everólimus, temsirólimus), sobre la interacción de las células leucémicas con el estroma (plerixafor), inhibidor del proteasoma (bortezomib), medicamentos que actúan en las células madre leucémicas (partenolida) y fármacos que neutralizan los mecanismos de resistencia a medicamentos (zosuquidar, valspodar, amonafide).

ObservaciónArriba

La eficacia del tratamiento se evalúa sobre la base de: 1) reducción en el porcentaje de blastos en la médula ósea (sensibilidad 10–2, RC cuando <5 %)
2) evaluación de la enfermedad residual (mínima) medible (ERM, sensibilidad 10–3-10–5) y
3) recuperación de la hematopoyesis normal. Basándose en lo anterior, se diagnostica RCERM+, RCERM– y RCi (con la recuperación incompleta de la hematopoyesis; →tabla VI.E.1-7). El valor de la ERM, además de las características citogenéticas, es un índice pronóstico independiente. La European Leukemia Net en 2018 especificó los métodos de diagnóstico de la ERM.

1) Citometría de flujo multicolor (multicolor flow cytometry, MFC) garantiza una sensibilidad de 10–3-10–5. El punto de corte para la ERM es un 0,1 % de las células leucémicas entre los leucocitos (CD45+). Se recomienda el uso de citometría de ≥8 colores. La medición se basa en el inmunofenotipo de células leucémicas en el momento de diagnóstico (leukemia-associated immunophenotype, LAIP). Si no se conoce el inmunofenotipo inicial, se puede utilizar la medición cuantitativa de la población de fenotipo diferente al de la hematopoyesis normal (Different from Normal, DfN).  La citometría de flujo multicolor debe realizarse a partir de la primera muestra del aspirado medular. Con la aspiración excesiva se aumenta la cantidad de sangre en la cual el valor de la ERM puede ser hasta 10 veces más bajo que en la médula ósea. Se recomienda realizar una evaluación de 0,5-1 mill. de células. Si es necesario, el material puede examinarse hasta 3 días después de la toma de la muestra. Los marcadores básicos son CD13, CD33, CD34, CD117, CD45, seguidos de CD7, CD11b, CD15, CD19, CD56, HLA-DR. Los marcadores para las leucemias de la línea monocítica son: CD64, CD11b, CD14, CD4, CD34, CD33, HLA-DR.

2) Estudios moleculares: son posibles si en el momento de diagnóstico se detectan mutaciones que pueden servir como marcador (alcanzable en un 40 % de los casos). Se confirmó la validez de seguimiento en LMA con la mutación del NPM1 o la presencia de genes de fusión RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11 y PML-RARA. Otros cambios, como FLT3-ITD, FLT3-TKD, NRAS, KRAS, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, MLL-PTD o la sobreexpresión de EVI1 no deben tratarse como un marcador individual. Se permite la combinación con ≥1 otro marcador. La evaluación molecular del método RQ-PCR tiene una sensibilidad de 10–5. Se puede reconocer la progresión cuando el logaritmo decimal del número de la transcripción aumenta en ≥1. Se desarrollan métodos más sensibles, tales como la secuenciación de próxima generación (NGS) y la PCR digital en gotas (ddPCR).

Interpretación de los resultados: RC con ERM <0,1 % (RCERM–) se correlaciona con una menor probabilidad de recurrencia. La persistencia de ERM (RCERM+) después del tratamiento de inducción y el tratamiento de consolidación se asocia, por su parte, con un tiempo de supervivencia más corto, lo que también se refiere a los pacientes después de alo-TPH.

La monitorización de la ERM permite una intervención temprana antes de que aparezcan los síntomas clínicos. Después del alo-TPH, el aumento de la ERM a nivel molecular por lo general se adelanta en varios meses a la recurrencia de la enfermedad con todos los síntomas, lo que permite el uso de DLI con suficiente antelación. Los métodos de biología molecular también permiten seguimiento del quimerismo postransplante. La pérdida del quimerismo completo del donante puede indicar una recaída inminente.

La anamnesis y la exploración física de control y el hemograma de sangre periférica con fórmula leucocitaria deben realizarse cada 1-3 meses durante los primeros 2 años y cada 3-6 meses durante los 3 años siguientes. En el caso de alteraciones en el hemograma se debe realizar un aspirado medular.

PronósticoArriba

La mayor posibilidad de curación se presenta en los enfermos <60 años con alteraciones citogenéticas favorables, sin alteraciones moleculares desfavorables, en los que con el tratamiento de inducción se ha logrado una RC rápida y sin compromiso extramedular. La edad avanzada tiene un efecto adverso en el pronóstico, ya que con frecuencia se asocia a la presencia de enfermedades concomitantes cardiovasculares y respiratorias, diabetes, etc. En la página web de European Leukemia Net (http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/aml/aml_prt_score) se encuentra un formulario que permite determinar el pronóstico para pacientes con RC según la edad, el grupo de riesgo citogenético, la presencia de FLT3-ITD y el porcentaje de blastos leucémicos CD34+.

Pronóstico según los cambios en el cariotipo →tabla VI.E.1-5; en 3 grupos de riesgo citogenético definidos de esta manera (pronóstico favorable, intermedio y adverso). El porcentaje de pacientes <60 años con RC estable de 5 años es de un 50, 32 y 15 % respectivamente, y si después de obtener la RC se aplica el tratamiento de consolidación con altas dosis de ara-C, aumenta a un 78, 40 y 21 %. Las recaídas son más frecuentes en el primer año de tratamiento y su probabilidad disminuye con el tiempo.

La quimioterapia sola ofrece buenas perspectivas de recuperación en la leucemia promielocítica aguda y en la forma de leucemia con t(8;21) e inv(16) sin alteraciones moleculares desfavorables adicionales (sin la mutación del KIT). En cuanto a otras formas, la tasa de curación es muy baja (10-15 %). El uso de quimioterapia muy intensiva combinada con trasplante autólogo de médula ósea mejora esta perspectiva en el grupo de riesgo intermedio hasta >40 %, y el trasplante alogénico permite curar >60 % de los enfermos. Los resultados del tratamiento en el grupo de LMA de riesgo adverso siguen siendo malos. El porcentaje de supervivencia a 5 años en enfermos mayores de 60 años es <10 %.

Situaciones especialesArriba

LMA en personas mayores

La mitad de los enfermos con LMA tienen >65 años, y una de cada tres >75 años. Los resultados del tratamiento son claramente peores que en los pacientes <60 años. Gracias al uso de la terapia de inducción estándar, es posible lograr RC en un 45-55 % de los enfermos, pero la supervivencia a 5 años es <10 %. Sin embargo, los resultados del tratamiento paliativo son mucho peores y, por lo tanto, no se debe negar al paciente el tratamiento estándar solo basándose en su edad.

Las causas de los peores resultados de tratamiento en enfermos >60 años son:

1) presencia más frecuente de enfermedades concomitantes y peor estado general del paciente

2) presencia frecuente de alteraciones citogenéticas y moleculares de pronóstico adverso

3) leucemias secundarias más frecuentes precedidas de radioterapia o quimioterapia, SMD o exposición a agentes tóxicos para la médula ósea.

Los esquemas de tratamiento de pacientes de edad avanzada incluyen los mismos medicamentos que en los pacientes más jóvenes. Antes del tratamiento, se debe determinar la condición del paciente y la presencia de otras enfermedades. Las escalas de puntuación (comorbidity index, CI) y las escalas de evaluación de riesgos integradas pueden ser útiles, p. ej. la escala de Wheatley que tiene en cuenta varios factores: grupo de riesgo genético, leucocitosis inicial, estado físico, edad (60-75 vs. >75 años), leucemia secundaria vs. primaria. Facilitan la inclusión de los pacientes en uno de tres grupos:

1) enfermos en quienes puede aplicarse la misma terapia que en los pacientes <60 años (normalmente edad <75 años, ECOG <2 [→tabla XE4-3], sin enfermedades concomitantes graves), es posible el uso de la quimioterapia de inducción de la remisión estándar, lo que ofrece una perspectiva de supervivencia más larga que en el caso de que se aplique únicamente el tratamiento de soporte

2) pacientes que deben recibir un tratamiento estándar modificado en términos de dosis y la duración, o un tratamiento de menor intensidad (p. ej. venetoclax, CPX-351, →Nuevas estrategias de tratamiento y nuevos medicamentos)

3) pacientes en los que solo es posible el tratamiento sintomático y de soporte.

En pacientes mayores, el tratamiento de soporte juega un papel muy importante. La prevención y el tratamiento óptimo de las infecciones son imprescindibles, durante el período de recuperación se utiliza el G-CSF. En caso de insuficiencia cardíaca, se recomienda administrar la forma liposomal de daunorrubicina o reemplazarla con idarubicina o mitoxantrona. En las formas de LMA precedidas por SMD, está justificado el uso de fármacos hipometilantes (p. ej. azacitidina, decitabina). Se están investigando varias formas de tratamiento molecular dirigido, sapacitabina, lenalidomida y otras. No existe una evaluación clara de la elección del tratamiento de consolidación de la remisión; en general, para evitar el riesgo de toxicidad, se recomienda utilizar dosis intermedias de ara-C (0,5-1,5 g/m2) y reducir el número de ciclos a 2-3.

El TPH se puede utilizar siguiendo indicaciones individualizadas. El auto-TPH puede justificarse en enfermos del grupo de riesgo citogenético favorable e intermedio. El alo-TPH se usa cada vez más gracias a: 1) avances en el acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) que se asocia con una menor mortalidad relacionada con el trasplante
2) mayor disponibilidad de donantes y mejor tipificación del HLA
3) mejoría en el tratamiento de soporte.

En pacientes no candidatos al tratamiento intensivo estándar, se recomienda un procedimiento individualizado considerando las siguientes opciones:

1) agentes hipometilantes: la RC en un 15-20 % de los casos (azacitidina aumenta la supervivencia en comparación con el tratamiento de soporte y la citarabina a dosis bajas, incluso en pacientes sin RC)

2) tratamiento en el marco de ensayos clínicos

3) citarabina a dosis bajas (LD ara-C: 20 mg 2 × d VSc durante 1-10 días cada 4-6 semanas)

4) el mejor tratamiento de soporte combinado con el uso de medicamentos antileucémicos orales. No hay recomendaciones explícitas en referencia a estos medicamentos. Se ha demostrado que LD ara-C tiene un efecto beneficioso en enfermos sin riesgo citogenético desfavorable.

LMA en embarazadas

Si se diagnostica LMA en el 1.er trimestre del embarazo, debido al alto riesgo de aborto espontáneo, malformaciones fetales y muerte fetal intrauterina por complicaciones de la enfermedad y su tratamiento, se sugiere la interrupción planificada del embarazo. El aborto espontáneo en una paciente con trastornos de hemostasia e inmunidad representa una amenaza mayor para la madre. En el segundo trimestre, se puede considerar la quimioterapia de inducción. Si se toma la decisión entre las semanas 24-32 de embarazo, se debe tener en cuenta el riesgo de daño fetal relacionado con la quimioterapia y el riesgo de complicaciones de parto prematuro. En caso de diagnosticar la LMA después de la semana 32 del embarazo, puede considerarse justificado inducir el parto antes de empezar la quimioterapia.

Se utiliza la quimioterapia de inducción de la remisión estándar, calculando la dosis según la masa corporal. En el tratamiento de soporte se debe evitar el uso de quinolonas, tetraciclinas y sulfonamidas. La anfotericina B es óptima para tratar las micosis.

Se recomienda inducir el parto por vía natural, y la cesárea solo por indicaciones obstétricas. Si es posible, el parto debe planificarse en las primeras 2-3 semanas posteriores a la quimioterapia para reducir el riesgo de mielosupresión en la embarazada y el feto.  La anestesia epidural debe evitarse con una trombocitopenia <80 000/µl y leucopenia <1000/µl. Después de lograr la remisión, se continúa el tratamiento (consolidación, TPH) después del parto. No se recomienda la lactancia materna durante la quimioterapia y hasta 2 semanas después de finalizarla.

Subtipos de LMA con características clínicas distintivas

1. Leucemia promielocítica aguda (acute promyelocytic leukemia, APL) con t(15;17); PML-RARA (anteriormente LMA M3 según FAB)

Representa ~8 % de los casos de LMA en adultos en Europa. Bien definida desde el punto de vista citogenético y molecular. Una característica importante es la producción de un receptor de retinoides defectuoso, lo que inhibe el proceso de maduración celular en la etapa de promielocito. En >90 % de los casos, aparece la translocación t(15;17) (q22; q12–21) y el oncogén PML-RARA.

Desde el punto de vista clínico se caracteriza por la aparición en un alto porcentaje de casos de coagulación intravascular. Los gránulos de los promielocitos en desintegración tienen actividad tromboplásica e inducen el síndrome CID con fibrinólisis secundaria (→cap. VI.J.3.2.3). El diagnóstico en función de criterios morfológicos suele ser fácil: en la médula >50 % de las células son promielocitos (→fig. VI.E.1-3), en los que aparecen gránulos azurófilos densamente comprimidos y bastones de Auer (→fig. VI.E.1-1), que a menudo pueden disponerse en manojos (las denominadas células Faggot). En el 25 % de los casos de LPA, las células tienen un núcleo bilobulado y gránulos invisibles por microscopía óptica (variante hipo- o microgranular). Los promielocitos expresan los antígenos de restricción de la granulopoyesis (MPO, CD13 y CD33), con expresión débil o sin expresión de antígenos precursores (CD34, CD117, HLA-DR) y antígenos de diferenciación de la línea granulopoyética (CD15) y monocítica (Cd11b). Siempre es necesario confirmar el diagnóstico demostrando la translocación indicada anteriormente, con la prueba FISH, o con el método RT-PCR. En el 67 % de las LPA en el momento de diagnóstico, aparte de PML-RARA, se observan otras mutaciones, sobre todo FLT3-ITD, FLT3-TKD y WT1. En la mayoría de los pacientes con recurrencia se detecta un cambio de la característica molecular.

La LPA es la primera neoplasia cuyo desarrollo puede controlarse mediante la estimulación del proceso de maduración inhibido, y la inducción de apoptosis. Para este propósito se utiliza el ácido transretinoico total (ATRA; tretinoína), que estimula el proceso de maduración de los promielocitos hasta que se conviertan en granulocitos multilobulados. Actualmente, se consigue >90 % de remisiones y la supervivencia a largo plazo en un 80 % de los enfermos.

En Polonia, el tratamiento de la LPA se realiza normalmente de acuerdo con las guías de la ELN basadas en los resultados de los estudios llevados a cabo por el grupo PETHEMA. Hay 3 grupos de riesgo 1) bajo: leucocitos <10 000/µl, plaquetas >40 000/µl
2) intermedio: leucocitos <10 000/µl, plaquetas <40 000/µl
3) alto: leucocitos >10 000/µl, plaquetas <40 000/µl. La fase inicial del tratamiento consiste en la administración de ATRA VO 30-45 mg/m2/d y en el tratamiento de soporte (transfusión de concentrado de hematíes y PFC). La aplicación de ATRA debe iniciarse lo antes posible, incluso antes de que se confirme el diagnóstico, para controlar rápidamente las hemorragias y la CID, complicaciones potencialmente mortales.

El tratamiento de inducción de la remisión consiste en el uso de ATRA en combinación con antraciclina (y eventualmente citarabina en el grupo de alto riesgo) según el esquema AIDA (ATRA 45 mg/m2/d VO hasta obtener RC + idarubicina 12 mg/m2, los días 2, 4, 6 y 8 [en los enfermos >60 años evitando el día 8]). Una complicación del tratamiento de inducción (hasta en el 25 %) puede constituir el síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome del ácido retinoico) que cursa con fiebre, insuficiencia respiratoria aguda, edemas periféricos e hipotensión. En la prevención y el tratamiento de este síndrome se usa dexametasona iv. 10 mg cada 12 h, y en el caso de un curso clínico grave, adicionalmente se hace una interrupción en el uso de ATRA. En el grupo de alto riesgo, se prefiere el tratamiento de inducción con citarabina: daunorrubicina iv. 60 mg/m2/d los días 1-3, citarabina 200 mg/m2/d en infusiones de 24 h iv. los días 1-7, ATRA 45 mg/m2/d VO (25 mg/m2/d en enfermos <20 años), divididos en 2 dosis a lo largo del día. Se recomienda un tratamiento profiláctico de las lesiones en el SNC.

En personas con contraindicaciones para la administración de antraciclinas, se recomienda el tratamiento en combinación con trióxido de arsénico (ATO): ATRA VO 45 mg/m2/d, ATO iv. 0,15 mg/kg/d hasta obtener la remisión (60 dosis como máximo).

Consolidación de la remisión. Ciclo 1: idarubicina 5 mg/m2/d iv. los días 1-4, ciclo 2: mitoxantrona 10 mg/m2/d iv. los días 1-3, ciclo 3: idarubicina 12 mg/m2 iv. (1 dosis). Uso simultáneo de ATRA 45 mg/m2/d VO (25 mg/m2/d en enfermos <20 años), divididos en 2 dosis al día, durante 15 días en cada uno de los ciclos de consolidación de 4 semanas.

Después del tratamiento con ATO + ATRA se recomienda: ATO 0,15 mg/kg/d iv. durante 5 días a la semana, cada 2 meses, 4 ciclos en total, y ATRA 45 mg/m2/d VO divididos en 2 dosis al día, durante 2 semanas de cada mes, un total de 7 ciclos.

Tratamiento de mantenimiento: después de la consolidación debe controlarse la ERM (RQ-PCR). Si no se detecta la presencia de la ERM, se recomienda realizar el tratamiento de mantenimiento: ATRA 45 mg/m2/d durante 15 días cada 3 meses, mercaptopurina 60 mg/m2/d VO, metotrexato 20 mg/m2 VO 1 × semana durante 2 años. No se ha confirmado plenamente el valor del tratamiento de mantenimiento.

La remisión molecular (ausencia del gen PML-RARA) se controla con análisis de sangre periférica cada 3 meses hasta 3 años después de la consolidación. La recurrencia molecular (aparición de un oncogén en pacientes hasta ahora ERM negativos) debe confirmarse mediante un segundo estudio de la médula ósea 2-4 semanas después del primer estudio.

En casos de resistencia primaria (inclusive ERM positiva después de la consolidación) y en recurrencias de LPA (inclusive moleculares), se utiliza el trióxido de arsénico (ATO), combinado eventualmente con ATRA o quimioterapia.

Después de obtener una RC2, en pacientes aptos para este procedimiento se recomienda auto-TPH (en enfermos ERM negativos) o alo-THP. En ~3 % de los casos de LPA en los que no se detecta el gen PML-RARA con la prueba RT-PCR, están presentes otras translocaciones del gen RARA en el cromosoma 17, de las cuales la t(11;17) es resistente al tratamiento con ATRA.

2. LMA con t(8;21)

Representa ~6 % de los casos de LMA en adultos. Pertenece al grupo que se define como core binding factor AML (LMA-CBF). El diagnóstico se basa en la demostración de la presencia de la traslocación t(8;21) o del gen de fusión (RUNX1-RUNX1T1), cuyo producto inhibe la hematopoyesis normal.

El pronóstico es favorable, si no se acompaña de otras mutaciones (p. ej. KIT o FLT3), lo que ocurre en un 50 % de los casos. Se usa el tratamiento de inducción estándar seguido por el tratamiento de consolidación, en el cual es importante administrar 3-4 ciclos de dosis altas de ara-C y controlar la ERM. La identificación de los signos de la progresión de la enfermedad en estudios moleculares o recurrencia de la enfermedad son indicaciones para el alo-TPH.

3. LMA con inv(16) o t(16;16)

Representa ~7 % de los casos de LMA en adultos. Pertenece al grupo LMA-CBF. El diagnóstico se basa en la detección de alteraciones citogenéticas o del oncogén CBFB-MYH11. En un 30 % de los casos aparecen alteraciones citogenéticas adicionales, tales como: +22, +8, del(7q) y +21. La imagen morfológica corresponde a la forma M4eo según FAB (→tabla VI.E.1-2). El producto del gen RUNX1 inhibe la transcripción dependiente de CBF y bloquea los procesos de la diferenciación y maduración de las células progenitoras. El pronóstico del grupo es favorable, si no coexisten otros cambios moleculares. Procedimiento similar al descrito en la LMA con t(8;21). Los resultados del tratamiento pueden mejorarse si se corrige sobre la base de una monitorización  molecular cuantitativa de CBFB-MYH11.

4. Leucemia monoblástica y monocítica aguda (anteriormente M4 y M5 según FAB)

Características clínicas: presencia de infiltrados extramedulares gingivales (similares a la hipertrofia), intestinales, cutáneos, del SNC y en órganos internos, así como hipopotasemia (a consecuencia de la pérdida de potasio hacia la luz intestinal). El curso clínico del subtipo monoblástico (M5a según FAB) es mucho peor. Las infiltraciones en el tracto digestivo pueden causar síntomas de obstrucción. El estudio citoquímico hace más fácil el diagnóstico (respuesta positiva a esterasas no específicas) y la presencia de antígenos CD14 y CD64. En la forma monocítica, a menudo se detectan reordenamientos t(9;14) y KMT2A (MLL).

Tratamiento como el descrito en otros subtipos de LMA. Se debe considerar la prevención de lesiones en el SNC.

5. Leucemia megacarioblástica aguda (M7)

Es poco frecuente. A menudo aparece la translocación t(1;22) y el gen de fusión RBM15-MKL1. Las características morfocitoquímicas no son suficientes para su diagnóstico. Debe demostrarse la presencia de los antígenos CD41, CD42 o CD61 en los blastos. La expansión de la línea megacariopoyética es más común en la mielofibrosis y en la leucemia mieloide crónica. Tratamiento como en descrito en otros subtipos de LMA.

6. Leucemias agudas de fenotipo mixto (mixed phenotype acute leukemia, MPAL) constituyen un 2-5 % de las leucemias agudas. Es un grupo muy heterogéneo, por lo tanto el diagnóstico debe basarse en las definiciones de la OMS de 2016. El grupo incluye casos en los que se observan 2 poblaciones de células con diferentes fenotipos lineales, así como casos de células blásticas con marcadores de diferentes líneas. Las más comunes son formas con coexpresión de marcadores de linfocitos B y mieloides (~60 %) o linfocitos T y mieloides (35 %). En un 60-90 % de las LAFM se observan alteraciones citogenéticas, a menudo un cariotipo complejo, t(9:22)/BCR-ABL1 (cromosoma Filadelfia [Ph]) y reordenamientos KMT2A. Debido a que la LAFM es rara y no se realizan estudios prospectivos, todavía no se han desarrollado guías de procedimiento terapéutico. Por lo general, se utilizan los protocolos de tratamiento de LLA (→cap. VI.E.2), LMA o sus modificaciones, incluida la prevención de la afectación del SNC. Después del tratamiento de acuerdo con el protocolo de LLA, se obtiene un mayor porcentaje de RC que aplicando los protocolos LMA, sin embargo, en ambos grupos las tasas de supervivencia son bajas, ~30 % después de 3 años. En la LAFM Ph+, se aplican esquemas de tratamiento iguales que en la LLA Ph+ con el uso de inhibidores de tirosina-cinasa. Debido al pronóstico desfavorable en la LAFM, se considera justificado el uso de alo-TPH en CR1.

7. Sarcoma mieloide

Es un tumor extramedular compuesto por células blásticas que por lo general afecta simultáneamente a la médula ósea, pero también puede preceder a una LMA, presentarse a consecuencia de la transformación del síndrome mielodisplásico o neoplasia mieloproliferativa o como una enfermedad extramedular recurrente después del tratamiento. Las localizaciones más comunes son piel, ganglios linfáticos, tracto digestivo, huesos o periostio, tejidos blandos, sistema reproductivo, órbitas. El tratamiento es igual que el descrito en la LMA, adicionalmente se debe considerar la radioterapia. No se ha establecido el significado pronóstico.

8. LMA con cambios relacionados con mielodisplasia

El diagnóstico requiere que se cumpla uno de los siguientes criterios en ausencia de alteraciones citogenéticas recurrentes indicadas en la clasificación de LMA:

1) antecedentes del síndrome mielodisplásico

2) displasia en ≥50 % de células en ≥2 líneas hematopoyéticas

3) presencia de alteraciones citogenéticas asociadas con mielodisplasia, p. ej. cambios complejos del cariotipo, -7, del(7q), -5, del(5q).

El pronóstico es desfavorable (→más arriba).

9. Neoplasias mieloides relacionadas con un tratamiento previo (quimio- y/o radioterapia)

Representan un 10-20 % de los casos de SMD y LMA. Hay 2 grupos

1) t-LMA relacionada con el tratamiento con citostáticos alquilantes o radioterapia: en término medio 5-7 años después de dicha terapia, generalmente precedida de un SMD, con aberraciones típicas en los cromosomas 5 y 7

2) t-LMA relacionada con el tratamiento con inhibidores de topoisomerasa II (epipodofilotoxinas, antraciclinas), en término medio 2-3 años después de dicha terapia, sin SMD previo, translocaciones características que incluyen 11q23 (KMT2A [MLL]), morfología: a menudo características monocitoides.

El pronóstico es desfavorable (→más arriba).

 10. LMA con mutaciones FLT3

Las mutaciones FLT3 ocurren en un 30 % de los pacientes: en un 23 % es la formaFLT3-ITD (duplicación interna doble) y en un 7 % es la FLT3-TKD (mutaciones en ámbito de tirosina-cinasa). Esta forma de LMA no tiene un grupo aparte en la clasificación de la OMS, pero se distingue por una tendencia a recurrencias más rápidas, por lo tanto la supervivencia libre de recaídas es 2 veces más corta que en la LMA sin estas mutaciones. En consecuencia, los casos con alta expresión de FLT3-ITT se incluyen en el grupo de riesgo adverso (→tabla VI.E.1-5). Al diagnosticar LMA, es obligatorio realizar un estudio para detección de mutación del FLT3. En los enfermos con esta mutación, las tasas de supervivencia son peores que en pacientes que no la muestran, ya que a pesar de obtener la RC, a menudo ocurren recaídas, por lo tanto se recomienda aplicar lo antes posible el tratamiento posrecurrencia: el alo-TPH. Desde que se ha aprobado el inhibidor de la cinasa FLT3 —midostaurina— se recomienda la inducción DA y consolidación en combinación con este inhibidor, seguido de un tratamiento de mantenimiento con midostaurina en enfermos que no son aptos para alo-TPH o como tratamiento de fase intermedia antes del trasplante. El programa polaco que combina DA con cladribina [DAC] es más efectivo en la LMA con la mutación del FLT3 que DA solo, por lo tanto se debe investigar el beneficio de la posible combinación de midostaurina con DAC. 

Tabla VI.E.1-1. Clasificación de leucemias mieloides agudas, neoplasias mieloides relacionadas y leucemias agudas de linaje ambiguo según la OMS (2016)

I. Neoplasias mieloides con predisposición germinal II. Leucemia mieloide aguda (LMA) y neoplasias relacionadas

1. Leucemias agudas con alteraciones citogenéticas recurrentes. – LMA con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1a – LMA con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1; q22); CBFB-MYH11a – leucemia promielocítica aguda con PML-RARAa – LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A – LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 – LMA con inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3; q26.2); GATA2, MECOM – LMA (megacarioblástica) con t(1; 22)(p13.3; q13.3); RBM15-1MKL1 – LMA con BCR/ABL1 (incluida de forma provisional) – LMA con mutación del NPM1 – LMA con mutación bialélica del CEBPA – LMA con mutación del RUNX1 (incluida de forma provisional) 2. LMA asociada con cambios mielodisplásicos 3. Neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento anterior 4. LMA, sin otra especificación (LMA, NOS) – LMA con diferenciación mínima (anteriormente FAB M0) – LMA sin maduración (anteriormente FAB M1) – LMA con maduración (anteriormente FAB M2) – Leucemia mielomonocítica aguda (anteriormente FAB M4) – Leucemia monoblástica y monocítica aguda (anteriormente FAB M5) – Leucemia eritroide pura (una pequeña parte de la antigua FAB M6)b  – Leucemia megacarioblástica aguda (anteriormente FAB M7) – Leucemia basofílica aguda – Panmielosis aguda con mielofibrosis 5. Sarcoma mieloide 6. Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down III. Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas IV. Leucemias agudas de linaje ambiguo  – Leucemia aguda indiferenciada – Leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL) con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 – LAFM con t(v;11q23.3); con reordenamientos KMT2A – LAFM, B/mieloide, NOS – LAFM, T/mieloide, NOS

a Para reconocer estos subtipos es suficiente la detección de las alteraciones citogenéticas, no se requiere demostrar la presencia de >20 % de blastos en sangre periférica o médula ósea. b LMA M6 actualmente es solo leucemia eritroide pura (criterios →tabla VI.E.1-2). Se ha eliminado la leucemia eritroblástica aguda (criterios: los eritroblastos representan >50 % de las células nucleadas y mieloblastos >20 % de los no eritroblastos): estos casos deben clasificarse como LMA o SMD en función del porcentaje de blastos en relación con todas las células nucleadas en la médula ósea. LMA — leucemia mieloide aguda

Tabla VI.E.1-2. Características de los subtipos de leucemia mieloide aguda sin otra especificación (LMA, NOS) según la OMS

Subtipoa	Incidencia   (% LMA)	Estudios citoquímicos			Características morfológicasd	Expresión en blastos de los antígenos de diferenciación importantes para el diagnóstico
		MPO y negro de Sudán B	Esterasa no específica	Bastones de Auer
Leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima (M0)	<5	+ <3 % de blastos	-/± <3 % de blastos	–	– Formas blásticas – Difícil de diferenciar	CD34+, CD13+, CD117+, HLA-DR+, CD38+
Leucemia mieloblástica aguda sin maduración (M1)	5-10	+ ≥3 % de blastos	–/± <3 % de blastos	+/–	– Predominan elementos mieloblásticos – Maduración hasta granulocitos en <10 % de las células	CD34+, CD33+/–, CD13+, CD117+, HLA-DR+, CD38+, CD14–, CD7 –/+
Leucemia mieloblástica aguda con maduración (M2)	~10	+	–/±	+	– Predominan mieloblastos, normalmente con gránulos azurofílicos y bastones de Auer – Maduración a granulocitos en >10 % de las células; línea monopoyética <20 %	CD34+/–, CD65+, CD33+, CD13+, CD15+, HLA-DR+, CD14–, CD64–
Leucemia mielomonocítica aguda (M4)	5-10	+	+b	+/–	– Mieloblastos y promielocitos igual que en M2 constituyen >20 % de las células nucleadas – Monoblastos, promonocitos y monocitos representan >20 % de las células nucleadas – Presencia de monocitosis periférica >1000/μl	Coexpresión de CD15 y CD64, presentes poblaciones de CD34+/–, CD65+, CD33+, CD13+, CD15+, HLA-DR+ y CD14+, CD64+, CDMb+, CDMc+, CD68+, CD163+, CD4+
Leucemia monoblástica y monocítica aguda (M5a y M5b)	5 y 5	–	+c (en monoblástica <20 % resultado negativo)	–	– Monoblastos con gran cantidad de citoplasma y cromatina nuclear suelta constituyen >80 % de las células nucleadas; bajo porcentaje de promonocitos (M5a) – Promonocitos con núcleos grandes con pliegues e indentaciones y monocitos representan >80 % de las células nucleadas; el porcentaje de monocitos es mayor en la sangre que en la médula ósea (M5b)	– Expresión variable, solo algunos están presentes en formas monoblásticas – Generalmente ≥2 marcadores de: CD14+, CD64+, CD11b y c +, CD68+, CD163+, CD4+, CD36+ – HLA-DR+, CD34+/–, alternativamente: CD65+, CD33+/–, CD13+, CD15+/–, CD14+
Leucemia eritroide pura (M6)	<5	–	–	–	>80 % de eritroblastos, con >30 % de proeritroblastos	Glicoforina A+, hemoglobina+, CD71+/–, marcadores mieloides:  –/+
Leucemia megacarioblástica aguda (M7)	<5	–	–	–	Células blásticas atípicas, a menudo falta del contenido en el aspirado medular	CD41+, CD61+, CD42+, HLA-DR–/+, CD45–, CD34+/–, CD33+/–, CD35+, TdT–
Leucemia basofílica aguda	<1	–	–		Resultado positivo de tinción con azul de toluidina	CD34+/–, CD33+, CD13+, CD123+, CD203c+, CD11b+, CD117–
Panmielosis aguda con mielofibrosis	Muy poco frecuente	Mieloproliferación multilinaje con posibilidad de atipia y fibrosis reticulínica				Marcadores de diferentes líneas
a Entre paréntesis el símbolo antiguo según la clasificación FAB  b En la tinción la reacción reducida o inhibida por fluoruro de sodio c En la tinción la reacción inhibida por fluoruro de sodio d En las leucemias M1-M5 según FAB el porcentaje de blastos se calcula en relación con los no eritroblastos. Las células blásticas leucémicas representan >20 % de todas las células nucleadas (casos con blastosis <20 % se clasifican como síndromes mielodisplásicos), y los eritroblastos representan <50 % de todas las células nucleadas.  ± gránulos individuales (baja actividad)

Tabla VI.E.1-3. Clasificación citoquímica de leucemias agudas

Tipo de leucemia aguda	MPO o Negro de Sudán B	PAS	Esterasa no específica	TdT
Mieloblásticas (tipo peroxidasa)	++	–	–/+	–
Mielomonocíticas y monocíticas (tipo esterasa)	+	–/+	++b	–
Linfoblásticas	–	++a	–	+
Indiferenciadas	–	–	–	–
a En ~50 % de los casos resultado positivo, reacción con patrón de gránulos gruesos o de bloque b Normalmente inhibida por fluoruro de sodio MPO — mieloperoxidasa, TdT — desoxinucleotidil transferasa terminal

Tabla VI.E.1-4. Antígenos de líneas celulares que son importantes en el diagnóstico de leucemia aguda

Línea celular	Antígenos de restricción	Antígenos adicionales
Línea de linfocito B (LLA-B)	Fuerte expresión de CD19+ Fuerte expresión de uno de: CD79a, cyCD22, CD10 o Expresión débil de CD19+ Fuerte expresión de ≥2 de: CD79a, cyCD22, CD10	cyTdT, CD20, HLA-DR, cyμ, sIg
Línea de linfocito T (LLA-T)	Fuerte expresión de cyCD3 o sCD3	CD7, CD2, cyTdT, CD5, CD1a, CD4, CD8
Precursores de LMA	CD34, CD117, CD33, CD13, HLA-DR	–
Línea granulopoyética	CD65, cyMPO	–
Linea monocítica	CD14, CD36, CD64	CD11b, CD4, NG2 homólogo
Línea eritropoyética	CD235a (glicoforina A), CD36	CD71
Línea megacariopoyética	CD41 (glucoproteína IIb), CD61 (glucoproteína IIIa)	CD42 (glicoproteína Ib)
Antígenos adicionales: permiten determinar la madurez y diferenciar las células de una línea determinada Antígenos de restricción: determinan la línea celular y son específicos para ella cy — detectado en la tinción citoplasmática, s — expresión en la superficie celular MPO — mieloperoxidasa