Leucemias linfoblásticas agudas/linfomas linfoblásticos

lat. leucaemia lymphoblastica acuta/lymphoma lymphoblasticum

ing. acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma (ALL/LBL)

DefiniciónArriba

Las leucemias linfoblásticas agudas/linfomas linfoblásticos son neoplasias que se originan en los precursores (linfoblastos) de linfocitos B o T, compuestas de células blásticas pequeñas o medianas con citoplasma escaso, variable densidad de cromatina y nucléolos pequeños. Estas células colonizan principalmente la médula ósea y la sangre (leucemias linfoblásticas agudas de células B o T, [LLA-B o LLA-T]) o, con menor frecuencia, sobre todo ganglios y tejidos extraganglionares (linfomas linfoblásticos de células B o T [LLB-B o LLB-T]).

A diferencia de la LMA, no se pueden distinguir tipos específicos de manera inequívoca en función del pronóstico. Para establecer el diagnóstico de leucémica linfoblástica, la OMS propone una cifra de linfoblastos en médula ósea del 20 %. Sin embargo, otros protocolos de tratamiento establecen una cifra del 25 %. Las formas de LLA con alteraciones genéticas recurrentes se definen de manera individual.

ClasificaciónArriba

La clasificación de la OMS de 2008 con la revisión de 2016 se basa en la ontogénesis y características biológicas de las células. Las leucemias linfoblásticas agudas junto con los linfomas linfoblásticos se incluyeron en un solo grupo: "neoplasias linfoides de células precursoras" (precursor lymphoid neoplasms), pero se separaron las formas de células B y T (→tabla VI.E.2-1). Dentro de los subtipos arriba mencionados, los avances científicos van distinguiendo nuevas entidades definidas con criterios genéticos y moleculares. El resto de casos se define provisionalmente como "LLA/LLB, sin otra especificación" (LLA/LLB, NOS).

La clasificación morfológica del grupo FAB ha perdido su importancia, excepto la L3, o sea, la leucemia de Burkitt, que tiene características morfológicas típicas (vacuolas en el citoplasma →fig. VI.E.2-1) y curso clínico agresivo. La leucemia de Burkitt se clasifica en la actualidad como neoplasia de células B maduras (→cap. VI.G.3). Las características morfocitoquímicas de los linfoblastos leucémicos se describen a continuación y en la fig. VI.C.3-6.

La clasificación inmunofenotípica (→tabla VI.E.2-2) tiene una importancia práctica fundamental. Se va completando con cambios moleculares.

EpidemiologíaArriba

La incidencia anual se estima en 1,6/100 000 en EE. UU. y 1,3/100 000 en Europa. La mediana de edad es 14 años debido a que es frecuente en niños en quienes la LLA representa el 75 % de todas las leucemias, mientras que en los adultos es solo del 20 %. La incidencia de LLA vuelve a aumentar en >55 años. Las formas derivadas de la línea B se presentan con una frecuencia similar en ambos sexos y son más frecuentes en >60 años. Las formas de células T son 2-4 veces más frecuentes en hombres y en jóvenes. La forma con el cromosoma Ph (LLA Ph+) representa hasta el 30 % de los casos de LLA, y la incidencia aumenta con la edad.

Cuadro clínicoArriba

El cuadro clínico demuestra una relación con el inmunofenotipo, las alteraciones genético-moleculares y la edad.

Las principales manifestaciones clínicas son similares a las de la LMA (→cap. VI.E.1). A diferencia de la LMA, en el 50 % de los casos se produce linfadenopatía o esplenomegalia. La anemia y trombocitopenia son menos marcados. Además, un 25 % de los enfermos sufren dolor osteoarticular. Es algo más frecuente la afectación temprana del SNC, que se produce en un 3 % de los casos de LLA-B y en el 8 % de la LLA-T. En los subtipos derivados de la línea T, a menudo se presentan linfadenopatías mediastínicas, que pueden ocasionar síndrome de vena cava superior, y marcada linfocitosis.

Historia naturalArriba

En la fase inicial pueden producirse solo alteraciones del hemograma (leucocitosis o leucopenia), y linfadenopatía o esplenomegalia. En fases avanzadas se producen complicaciones hemorrágicas, sépticas o relacionadas con la infiltración del SNC, mediastino y otros órganos. Dejadas sin tratamiento, llevan a la muerte en pocas semanas.

DiagnósticoArriba

Mediante los resultados de las pruebas, se debe diferenciar lo antes posible la LLA de células B de la de células T; identificar la LLA Ph+, el subtipo de Burkitt y determinar el grupo de riesgo. Toda esta información es importante para la planificación del tratamiento.

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) una leucocitosis muy elevada y que aumenta rápidamente es característica de los subtipos de la línea T

2) en el subtipo pro-B en ~25 % se produce leucocitosis >100 000/µl; en algunas formas, en particular en la fase temprana, pueden presentarse sobre todo infiltrados de la médula ósea junto con dolor óseo intenso y leucopenia de sangre periférica

3) suelen presentarse anemia, neutropenia y trombocitopenia

4) en el frotis de sangre periférica se detectan linfoblastos (→fig. VI.E.2-2) pequeños o medianos, con citoplasma basófilo no muy abundante, sin gránulos y con un núcleo compacto, que normalmente contiene 1-2 nucleolos pequeños. El resultado negativo de la tinción de MPO y gotas de lípidos y la reacción PAS con patrón de gránulos gruesos o de bloque, presente en 50 % de los casos (→fig. VI.C.3-6) permiten distinguirlos de los mieloblastos. La eosinofilia puede adelantarse o acompañar al diagnóstico de la LLA de células T.

2. Estudio de médula ósea

El examen citológico de la médula ósea muestra predominio de un tipo de células blásticas, mencionadas más arriba, con regresión simultánea de las demás líneas celulares (→fig. VI.E.2-3). El criterio cuantitativo (≥20 % de blastos según la OMS y la NCCN) tiene valor meramente orientativo. En ~20 % de los casos predominan las características del linfoma, en los que los infiltrados están presentes en los órganos linfáticos.

3. Inmunofenotipo de sangre periférica o de médula ósea

Es decisivo para el diagnóstico diferencial con otras leucemias. Constituye la base para determinar el subtipo inmunofenotípico necesario para establecer el pronóstico inicial y controlar la ERM durante el tratamiento. Determinación de antígenos →tabla VI.E.1-4 y tabla VI.E.2-2. Para el diagnóstico se requieren ≥2 marcadores específicos de citoplasma o de membrana de la línea celular. En la LLA-B (~75 % en adultos) es importante determinar la expresión de CD20 y CD19 (aplicación potencial de inmunoterapia adecuada), y en la LLA-T (~25 % en adultos), distinguir la forma cortical CD1a+ de otras formas con peor pronóstico (CD1a–).

4. Estudios citogenéticos y moleculares

 Se utilizan estudios citogenéticos que incluyen la prueba FISH, y moleculares (RT-PCR). En la mayoría de los casos hay alteraciones en el número de cromosomas y/o cambios estructurales (translocaciones, inversiones y deleciones). Las alteraciones recurrentes que se correlacionan con las características clínicas se han convertido en la base de la clasificación de la OMS (→tabla VI.E.2-1) y pueden ser utilizadas para la evaluación inicial del pronóstico. La frecuencia de t(9; 22) y t(14;18) aumenta con la edad.

Para decidir el régimen terapéutico es importante demostrar la presencia del cromosoma Ph y/o del oncogén BCR-ABL1 con la transcripción p190 o p210 (25 % en adultos). Estos estudios (→cap. VI.C.8.3) deben realizarse en todos los enfermos y el seguimiento de la ERM debe llevarse durante el tratamiento con la técnica RQ-PCR.

Otros cambios moleculares importantes →clasificación de la OMS (tabla VI.E.2-1) y Pronóstico.

5. Pruebas de imagen

La radiografía/TC de tórax, en los subtipos de LLA derivados de la línea T, en ~50 % de los casos muestra el ensanchamiento del mediastino superior debido al agrandamiento del timo y linfadenopatías. La ecografía es útil para determinar el tamaño de los ganglios linfáticos y del bazo.

6. Punción lumbar

En el caso de compromiso del SNC, se puede observar un aumento de la celularidad en el LCR con presencia de blastos en el estudio citológico.

Criterios diagnósticos

En la mayoría de los casos, para determinar el diagnóstico hay que demostrar la presencia de linfoblastos leucémicos en la sangre o la médula ósea. En ~20 % de los casos prevalecen las características del linfoma linfoblástico, en la que los infiltrados aparecen sobre todo a nivel de los ganglios linfáticos, mientras que en la médula ósea las células leucémicas representan <20-25 %. En estas formas puede ser necesario el estudio del ganglio linfático.

Con el fin de establecer el diagnóstico preciso (subtipo LLA/LLB) es imprescindible determinar el inmunofenotipo (→tabla VI.E.2-2), disponible en unas pocas horas, y realizar estudios citogenéticos y moleculares (disponible en un par de días).

Diagnóstico diferencial

Incluye sobre todo:

1) formas poco diferenciadas de LMA

2) mononucleosis infecciosa y otras infecciones virales, sobre todo aquellas que cursan con linfocitosis, trombocitopenia y anemia hemolítica

3) pancitopenia en el curso de otras enfermedades

4) linfomas no Hodgkin.

Evaluación del pronóstico

Los factores iniciales de pronóstico desfavorable incluyen las características del enfermo, la masa tumoral y las características biológicas de la enfermedad. Según la ESMO de 2016, estos son

1) edad: el riesgo aumenta en los intervalos 40-55 años, 55-65 años, >65 años

2) estado general del paciente >1 según la ECOG (→tabla X.E.4-3)

3) leucocitosis en el momento de diagnóstico: >30 000/µl en LLA-B y >100 000/µl en LLA-T

4) inmunofenotipo pro-B, pro-T y pre-T, y LLA de células T maduras

5) alteraciones citogenéticas t(4;11), t(1;19), hipodiploidía (23-31 cromosomas), –7, del(17p), alteraciones complejas del cariotipo (>5)

6) cambios moleculares en la forma LLA-B: LLA similar a BCR-ABL1+ (deleciones IKZF1, sobreexpresión de CRLF2, mutaciones JAK2, EPOR, ABL1/2, PDGFRB), TCF3-PBX1 (E2A-PBX1), reordenamientos KMT2A (MLL); en LLA-T: NOTCH1 no mutado, mutaciones comunes en LLA de los precursores de células T tempranos, típicos para neoplasias mieloides (entre otros, FLT3, NRAS, KRAS, DNMT3A, IDH1/2).

Son de la mayor importancia práctica los indicadores de pronóstico desfavorable basados en la respuesta al tratamiento:

1) baja sensibilidad a los glucocorticoides (blastos en sangre periférica >1000/µl después de la fase de pretratamiento)

2) persistencia de blastos >5 % en el mielograma después de 8-15 días de tratamiento de inducción

3) remisión completa pasado >1 ciclo de inducción

4) persistencia de ERM >10–3 después del tratamiento de inducción o >10–4 después de la consolidación.

Definiciones del estado de remisión que tienen en cuenta la ERM según la ESMO de 2016:

1) remisión hematológica completa (RC) con <5 % de blastos en la citología de médula ósea

2) remisión molecular completa (RMC); RC con ERM indetectable por métodos moleculares con sensibilidad ≥10–4

3) respuesta molecular o respuesta de la ERM (RMol); RC con ERM indetectable por métodos moleculares de baja sensibilidad (<10–4) o citometría de flujo multicolor (sensibilidad 10–3-10–4) respectivamente

4) ausencia de RC o en cuanto a la ERM (MolFail): RC sin RMol

5) recaída molecular o de la ERM (MolRel): pérdida de RMC o RMol

6) recurrencia hematológica (>5 % de blastos en médula ósea) o extramedular (p. ej. en el SNC).

Papel de los índices de riesgo y la monitorización de la ERM en el tratamiento. La presencia de LLA Ph+ y BCR-ABL1 son la base para la decisión inicial sobre la opción de tratamiento con o sin inhibidores de tirosina-cinasa (ITK). Su introducción ha constituido un avance en el tratamiento de la LLA Ph+, la cual se incluía anteriormente en el grupo de muy alto riesgo, y ahora se obtiene una RC en >92 % y supervivencia a 5 años del ~50 %.

En cuanto a otros cambios moleculares, todavía no se han descubierto medicamentos de acción selectiva, pero pueden servir de marcadores de la ERM. Asimismo, ayudan a determinar el pronóstico y las indicaciones para un alo-TPH precoz. Implican mal pronóstico la deleción del gen IKZF1 que codifica el factor de transcripción Ikaros, y el reordenamiento del gen KMT2A (MLL) localizado en 11q23, p. ej. t(4;11)(q21; q23). No se ha establecido el significado pronóstico de otros oncogenes (TEL-AML1 [ETV6-RUNX1], TCF3-PBX1 [E2A-PBX1], CALM-AF10 [PICALM-MLLT10], SIL-TAL1), pero pueden servir para la monitorización de la ERM. La hipodiploidía implica un mal pronóstico, sobre todo cercana a la haploidia, es decir, con un número de cromosomas de 24-31.

En la clasificación de la OMS de 2016 se distinguió una forma de LLA similar a BCR-ABL1+, en la que se producen alteraciones en los genes asociados con la tirosina-cinasas y receptores de cinasas, pero no hay cromosoma Ph ni oncogén BCR-ABL1. Se caracteriza por un mal pronóstico, al igual que LLA Ph+ antes de la introducción de ITK. Se observa en un 20 % de los adultos con LLA (27 % en <40 años). Debido a la posibilidad de tratamiento dirigido, se distinguen los siguientes subgrupos: con sobreexpresión de CRLF2 (50 %), con alteraciones de ABL1/2 (12 %) potencialmente susceptibles al tratamiento con imatinib y dasatinib, con alteraciones de JAK-STAT (11 %) y EPOR (<10 %) potencialmente sensibles a los inhibidores de JAK, con alteraciones en Ras (6 %) u otros.

En el 50 % de los pacientes con LLA-T se observan translocaciones que incluyen 14q11 asociadas al receptor de células T. Se han descrito varios cambios moleculares que pueden ayudar a determinar el pronóstico inicial. El pronóstico de las mutaciones NOTCH1 es relativamente favorable, mientras que el de los reordenamientos de MLL es desfavorable.

En la clasificación de la OMS de 2016, se distinguió un subtipo de precursores de células T tempranos entre las LLA-T. Incluye las formas correspondientes a pro-T o pre-T (→tabla VI.E.2-2) con coexpresión de ≥1 marcador temprano de linaje mieloide (entre otros CD34, CD33, CD13) y, a menudo, con mutaciones típicas de LMA y SMD. En los adultos representa hasta el 35 % de las LLA-T. La supervivencia es mucho peor que en otras LLA. No obstante, depende del tratamiento aplicado. La mayoría de las LLA responde bien a la poliquimioterapia, aunque la respuesta depende de la dosis de citostáticos. Por lo tanto, la desventaja de una gran masa tumoral en el momento del diagnóstico puede reducirse con un tratamiento a altas dosis. Es la clave para el éxito del tratamiento en niños y adultos jóvenes, pero también es motivo de fracasos en pacientes en mal estado general y de edad avanzada.

La monitorización de la ERM después de la inducción, de la consolidación y en las etapas posteriores, es crucial para un tratamiento óptimo. Se lleva a cabo sobre todo mediante citometría de flujo, que permite una evaluación cuantitativa rápida del inmunofenotipo patológico asociado con leucemia (LAIP) determinado en el momento del diagnóstico. Los valores de la ERM en la médula ósea que indican buenos resultados del tratamiento son <10–3 después del primer tratamiento de inducción y <10–4 después de la consolidación. Si no se cumple este criterio, se incluye al enfermo en el grupo de alto riesgo en función de la respuesta al tratamiento. El estudio de la ERM con métodos moleculares que detecten reordenamientos clonales de genes de cadenas pesadas de inmunoglobulinas (IGH), o de receptor de células T, está menos disponible para el tratamiento estándar. En LLA Ph+ la ERM se monitoriza mediante estudio cuantitativo RQ-PCR del gen de fusión BCR-ABL1 (sensibilidad 10–5).

TratamientoArriba

Principios generales, preparación para el tratamiento y complicaciones: similares a los de la LMA (→cap. VI.E.1). El objetivo es la curación. Por lo tanto, el procedimiento en LLA/LLB debe ser radical. En adultos jóvenes (<35 años), se recomienda un tratamiento más intenso similar a los programas pediátricos. El tratamiento debe llevarse a cabo solo en centros especializados. Los esquemas de tratamiento para la LLA/LLB en los diferentes países difieren en detalles, pero se basan en principios similares. En Polonia se utilizan desde hace muchos años los esquemas PALG. Se están desarrollando en cooperación con la ELN. Esquema general de tratamiento →fig. VI.E.2-4. El tratamiento consta de 4 fases

1) pretratamiento: para reducir la masa tumoral (5-7 días de duración)

2) inducción de la remisión: para obtener RC (4-8 semanas)

3) consolidación: para consolidar la RC alcanzada (6-8 meses)

4) en enfermos del grupo de alto riesgo o con ERM después de la inducción o la consolidación, se recomienda el alo-TPH o el auto-TPH; en el resto de pacientes el tratamiento de mantenimiento de la remisión (durante ~2 años) para reducir el riesgo de recurrencia.

Los esquemas de tratamiento específicos son complicados. Se basan en la presencia de BCR-ABL1, grupo de riesgo, expresión de CD20, edad (≤55 años y >55 años) y respuesta al tratamiento evaluada mediante ERM.

El procedimiento se adapta de manera individualizada a la respuesta evaluada de la ERM, en momentos específicos después de la inducción y la consolidación. Por lo tanto, el número de ciclos de inducción puede ser 1 o 2, y los ciclos de consolidación 2 o 3. La prevención de recaídas en el SNC administrando citostáticos intratecales es mandatoria en cada etapa del tratamiento (→Prevención y tratamiento de las alteraciones del SNC).

El esquema PALG-ALL7 que se aplica actualmente en Polonia se puede encontrar en la página web de PALG (palg.pl). Esquemas PALG ALL6 →fig. VI.E.2-5, fig. VI.E.2-6, fig. VI.E.2-7 y fig. VI.E.2-8

Tratamiento inicial (pretratamiento)

Su objetivo es reducir la masa de células leucémicas, lo que minimiza la probabilidad de desarrollar el síndrome de lisis tumoral. Se basa en el uso de prednisona VO en enfermos ≤55 años 60 mg/m2/d durante 7 días y en >40 años, 40 mg/m2/d; y en >55 años dexametasona VO  10 mg/m2/d durante 5 días. En caso de falta de respuesta o de una reducción de leucocitos <1000/µl, se finaliza esta fase al 3.er día. Es mandatorio prevenir el síndrome de lisis tumoral (→cap. X.E.6.3). Asimismo, se examina el LCR y se administran simultáneamente los citostáticos intratecales. Además se completa el diagnóstico con estudios adicionales (citogenéticos y moleculares) y se verifica la disponibilidad de donantes de médula ósea. En las personas mayores, en caso de confirmarse presencia de LLA Ph+, está justificado comenzar con ITK asociado con dexametasona ya en la fase de pretratamiento.

Tratamiento de inducción de la remisión

Se basa en una combinación de 4 medicamentos: vincristina, daunorrubicina (u otra antraciclina), glucocorticoides (prednisona o dexametasona) y asparaginasa o pegaspargasa. La duración es de 4 semanas. En las LLA Ph+ se utilizan desde el principio los ITK (imatinib o un fármaco más reciente) y se reduce el número y dosis de citostáticos (sin asparaginasa, y en pacientes >55 años sin antraciclina). Durante la inducción de la remisión se intensifica la inmunosupresión, que es consecuencia de la enfermedad y efecto farmacológico, por lo que es necesario aplicar un tratamiento de soporte adecuado (→cap. VI.E.1). Después de la inducción se valora el estado de remisión mediante un mielograma, citometría de flujo evaluando la ERM (resultado deseado <10–3), y la recuperación de la hematopoyesis. En LLA Ph+, la ERM también se evalúa mediante el método RQ-PCR (10–5). Las opciones del tratamiento posterior dependen de la respuesta a la inducción, la categoría de riesgo y la edad (→fig. VI.E.2-5, fig. VI.E.2-6, fig. VI.E.2-7, fig. VI.E.2-8). El esquema HyperCVAD/MA utilizado en EE. UU. incluye 4 ciclos con ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona que se alternan con 4 ciclos de citarabina y metotrexato, con similiar eficacia.

Actuación en caso de fracaso del tratamiento de primera línea

Se suele observar resistencia de segundo tipo (→cap. VI.E.1). Se basa en la administración de medicamentos que no presentan resistencia cruzada con los de primera línea. P. ej. el esquema FLAM (fludarabina, citarabina, mitoxantrona) recomendado por PALG; el FLAMSA (fludarabina + amsacrina + HiDAC); o el HyperCVAD/MA comentado anteriormente. Se prefiere emplear nuevos medicamentos en el marco de ensayos clínicos. La nelarabina y la forodesina resultan eficaces en LLA/LLB de células T. Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 y anti-CD19 se utilizan en el tratamiento de LLA-B/LLB, y los anti-CD52 y anti-CD33 en algunos casos de LLA/LLB. Una alternativa, especialmente en personas con estado general deteriorado, es el tratamiento personalizado adaptado al curso de la enfermedad y al estado biológico del enfermo. En LLA Ph+ se debe usar un ITK diferente de los utilizados anteriormente (p. ej. dasatinib).

Debido al riesgo de recaída rápida es aconsejable realizar el alo-TPH lo antes posible después de la remisión.

Tratamiento de consolidación

El objetivo es la reducción máxima de la ERM en los enfermos con RC. Implica la administración secuencial de dosis altas o medias de antineoplásicos, ya que las células leucémicas que han sobrevivido pueden ser más resistentes o estar localizadas en zonas de difícil acceso para la quimioterapia.

La reducción de las dosis de citostáticos y/o la duración del tratamiento en las personas mayores y/o con enfermedades concomitantes afectan negativamente a los resultados del tratamiento, por lo que debe llevarse a cabo en salas de aislamiento y con un soporte adecuado en lugar de limitarse a reducir las dosis de citostáticos. En la LLA Ph+ los ITK (imatinib, dasatinib, en ensayos ponatinib, bosutinib) desempeñan un papel clave. Si es necesario reducir la intensidad del tratamiento, debido a la edad o al estado físico del paciente, se debe modificar el tratamiento quimioterápico y no los ITK.

Se ha demostrado la posibilidad de mejorar significativamente los resultados tempranos del tratamiento en adultos <45 años introduciendo un tratamiento más intenso basado en programas empleados en niños. Aunque implica la necesidad de controlar las complicaciones (trombosis venosa, osteonecrosis), se ha demostrado que se puede lograr >93 % de RC y una supervivencia a los 4 años >60 %. Sin embargo, este procedimiento requiere llevar a cabo un estudio adicional.

Tratamiento posconsolidación

Una vez finalizada la consolidación y alcanzada la RC, se debe seguir una de las siguientes opciones

1) En pacientes del grupo de riesgo estándar se aplica tratamiento de mantenimiento (p. ej. mercaptopurina, metotrexato). Se debe controlar la ERM durante el tratamiento. El tratamiento de mantenimiento también es una opción para los enfermos de alto riesgo (ITK en LLA Ph+) no candidatos a TPH debido a su deterioro físico y a enfermedades concomitantes.

2) El grupo de alto riesgo, que incluye >80 % de los adultos con LLA, se recomienda alo-TPH de hermanos HLA compatibles, de donantes no emparentados o haploidénticos.

3) En LLA Ph+ son necesarios los ITK (imatinib, dasatinib), el control cuantitativo del oncogén BCR-ABL1 y la realización del alo-TPH. Se están realizando estudios para verificar si el alo-TPH es necesario en caso de alcanzar la RC. También se están realizando ensayos con nuevos medicamentos (ponatinib, bosutinib, inmunoterapia).

Trasplante de progenitores hematopoyéticos

Recomendaciones generales para el uso de TPH →cap. VI.L.

En la LLA con riesgo estándar con RC ERM–, se pueden obtener buenos resultados a largo plazo con la poliquimioterapia. Gracias al alo-TPH como tratamiento posrecurrencia es posible curar más del 50 % del resto de los enfermos adultos.

1. alo-TPH

Indicado en la RC1 en los enfermos de alto riesgo y en todos los casos de la ERM persistente (>10–4). El método óptimo se elige teniendo en cuenta el riesgo de recurrencia de la leucemia, la situación del paciente, las enfermedades concomitantes y la disponibilidad de un donante familiar, no emparentado o haploidéntico. En pacientes mayores o con enfermedades concomitantes importantes, debe considerarse el alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida o auto-TPH.

 Según diversos estudios, la supervivencia general después del alo-TPH en RC1 se estima en las últimas décadas en un 44-70 %. Se puede esperar la continuación de la mejoría gracias al tratamiento de soporte y el TPH de donantes haploidénticos realizado en el momento oportuno.

En el grupo de riesgo estándar, el alo-TPH es un procedimiento de rutina en RC2 y en remisiones posteriores. Sin embargo, esta estrategia no ofrece la oportunidad de curación a los enfermos con RC1, que en caso de recurrencia no logren la RC2. Por lo tanto, las indicaciones para el trasplante en RC1 se deben establecer de manera individualizada, también en caso de riesgo estándar, guiándose por la dinámica de los cambios en los valores de la ERM. En la actualidad, el alo-TPH óptimo de hermanos HLA compatibles solo puede realizarse en el ~20 % de los enfermos. El alo-TPH de personas no emparentadas HLA compatibles en los países desarrollados (también en Polonia) se puede aplicar a ~80 % de los pacientes candidatos a trasplante. Sin embargo, requiere iniciar el procedimiento de búsqueda ya en la etapa de tratamiento de inducción-consolidación. El trasplante haploidéntico de hermanos, padres, hijos u otros miembros de la familia está disponible rápidamente y los resultados son sorprendentemente buenos.

 El TPH da los mejores resultados en los pacientes más jóvenes (<50 años), en los que se haya conseguido la RC, y se haya realizado el trasplante sin retraso. Las principales causas de fracaso son las complicaciones en la etapa temprana de la aplasia medular por infecciones, GvHD y recurrencia de leucemia (con acondicionamiento de intensidad reducida o remisión incompleta). En personas mayores con enfermedades concomitantes se usa el TPH con acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) por necesidad, ya que garantiza una mortalidad temprana baja, pero la frecuencia de recaídas es mayor en comparación con el acondicionamiento mieloablativo. En el caso de recurrencia después del alo-TPH se pueden transfundir linfocitos del donante (DLI). En LLA Ph+ después de alo-TPH, se usa ITK y se monitoriza la ERM con el método RQ-PCR durante 1-2 años. Los resultados del alo-TPH son peores con el avance de la edad, cuando el trasplante se realiza en ≥RC2, y en pacientes sin RC, ya que la respuesta GvL es más débil en la LLA que en la LMA.

2. auto-TPH

Se utiliza sobre todo en enfermos de riesgo estándar carentes de donantes HLA compatibles, y en pacientes de alto riesgo asociado con alo-TPH (edad, estado físico, enfermedades concomitantes). El procedimiento requiere muy buena preparación para que en el momento de extraer las células de la médula ósea o de sangre periférica se garantice una buena RC con bajo nivel de ERM. Consigue una baja mortalidad asociada al procedimiento (<2 %). Sin embargo, es más frecuente la recurrencia que con el alo-TPH. ~40 % de los enfermos consigue supervivencias a largo plazo. El auto-TPH también se puede realizar a pacientes de e edad avanzada (>70 años), sobre todo en la LLA sin Ph.

Evaluación de la respuesta al tratamiento y monitorización

Los criterios de la remisión son iguales a los de la LMA (→tabla VI.E.1-7) y →Evaluación del pronóstico.

La evaluación de la respuesta según los criterios clásicos de RC no es lo suficientemente precisa. Debe basarse en los estudios de la ERM realizados mediante citometría de flujo (sensibilidad en función del método: 10–3-10–4), o mediante PCR (sensibilidad hasta 10–5). Los estudios deben realizarse en laboratorios certificados ya que influyen de manera significativa en las decisiones terapéuticas.

Durante el tratamiento se controla la morfología de la sangre y de la médula ósea, el estado inmunológico (niveles de inmunoglobulina) y la función cardiovascular, hepática, renal, y respiratoria. En los hombres deben explorarse los testículos por ser una localización potencial de recurrencia. La afectación meníngea y cerebral es más frecuente en la LLA que en la LMA, sobre todo en las formas derivadas de las células T (10 % de recaídas en el SNC en la RC). Por lo tanto, se deben realizar exámenes neurológicos periódicos y hay que analizar el LCR. Finalizado el tratamiento de mantenimiento, se recomienda examinar la médula ósea a intervalos de 3-6 meses durante los siguientes 2 años.

Prevención y tratamiento de las alteraciones del SNC

El estudio de LCR (con evaluación citológica y por citometría de flujo) se combina con la administración profiláctica intratecal de triterapia (metotrexato 12 mg, dexametasona 4 mg, citarabina 40 mg). En el caso de trombocitopenia <40 000/µl y/o alteraciones plasmáticas de la coagulación hay que preparar al paciente usando el concentrado de plaquetas o PFC, respectivamente.

El tratamiento de la afectación del SNC consiste en la administración 2 x semana de la triterapia arriba mencionada, hasta conseguir un resultado negativo en el LCR en 2 estudios consecutivos. En caso de resistencia o de presentar lesiones parenquimatosas, se debe aplicar radioterapia del SNC (en la base del cráneo y la médula espinal).

Actuación en la recurrencia

La recurrencia temprana debe tratarse de manera similar que la resistencia al tratamiento. Se aplican los protocolos alternativos (p. ej. Hyper-CVAD/MA o FLAM), y los objetivos deben ser la consecución de la RC y la realización del alo-TPH. Dependiendo de la situación y de las posibilidades, se debería incluir al paciente en un ensayo clínico para que se puedan aplicar nuevos medicamentos, como nelarabina en LLA-T, y anticuerpos monoclonales en LLA-B (blinatumomab, inotuzumab con ozogamicina; →más adelante).

En las recaídas tardías (después de 2 años), un procedimiento eficaz puede ser repetir la inducción de primera línea seguida de alo-TPH.

En la recurrencia de LLA Ph+ se deben usar los ITK de última generación, como dasatinib, que es eficaz también en la afectación del SNC (el imatinib penetra en el SNC con más dificultad). El ponatinib es eficaz en un 50 % de los casos de resistencia al dasatinib.

Tratamiento de soporte

El procedimiento es igual que en LMA. Los problemas más frecuentes en LLA son el síndrome de lisis tumoral, complicaciones de la corticoterapia (incluyendo la diabetes), y la toxicidad por asparaginasa (sobre todo trastornos de la hemostasia). Es importante emplear el G-CSF en sincronización adecuada con la quimioterapia.

Nuevas opciones en la fase de ensayos clínicos

1. Mejoría de los esquemas de tratamiento

1) ajuste del plan de tratamiento al nivel de riesgo inicial, con o sin alo-TPH

2) ajuste del tratamiento dependiendo de la presencia de ERM después de la inducción, después de la consolidación y durante el tratamiento posterior

3) uso de programas pediátricos más intensivos en los adultos más jóvenes.

2. Nuevos medicamentos

1) Anticuerpos monoclonales anti-CD20.

a) Rituximab para el LLA-B con expresión de CD20 por >20 % de blastos; en el subtipo Burkitt y pre-B, en enfermos <55-60 años; la asociación de rituximab con la quimioterapia prolonga la RC y mejora la supervivencia libre de enfermedad (SLE). El pretratamiento con glucocorticoides puede aumentar la expresión de CD20. Hay observaciones que demuestran la posibilidad de tratar una recaída en el SNC con rituximab intratecal.

b) El ofatumumab emplea otro lugar de unión diferente al rituximab, es mayor la actividad citotóxica dependiente del complemento, y el tiempo de eliminación es más prolongado que el rituximab. Se usa en combinación con Hyper-CVAD en el tratamiento de primera línea: 93 % ERM(–) RC y 68 % SG después de 3 años.

c) Obinutuzumab.

2) Anticuerpos monoclonales anti-CD19.

a) Coltuximab ravtansina conjugado con toxina contra la tubulina semisintética con un efecto más potente que la vincristina, en el curso de ensayos clínicos.

b) Blinatumomab. Es un anticuerpo monoclonal biespecífico que se une a los linfocitos T a través del fragmento anti-CD3, activando el mecanismo de citotoxicidad contra las células B leucémicas (a las que se une con el fragmento anti-CD19). Está aprobado para el tratamiento de las LLA Ph– recurrentes y refractarias (respuesta del 43-69 %). Puede utilizarse como puente al alo-TPH. Permite eliminar la ERM en un 80 % de los pacientes con RC ERM+.

3) Anticuerpos monoclonales anti-CD22 (el CD22 está presente en >90 % del LLA).

a) Epratuzumab es eficaz en formas resistentes, sobre todo combinado con la quimioterapia (p. ej. clofarabina y citarabina). También hay una forma conjugada con el inhibidor de la topoisomerasa I SN38.

b) Inotuzumab ozogamicina (conjugado de anticuerpo anti-CD22 con citotoxina). Eficaz en las LLA recurrentes y refractarias (respuesta del 57-79 %).

c) Moksetumomab pasudotox. Es una inmunotoxina compuesta por una parte variable anti-CD22 y exotoxina A con P. aeruginosa (hasta un 70 % de respuestas).

4) Anticuerpos monoclonales anti-CD52. El alemtuzumab se podría usar para la LLA-T, para la que no se dispone de anticuerpos monoclonales. El CD52 se expresa en los linfocitos T normales (80 %) y B normales (70 %), y en LLA de células B y T (36-66 %).

5) Nuevos análogos de purinas: nelarabina (eficaz en >40 % de LLA de células T), clofarabina (utilizada en niños).

6) ITK nuevos: ponatinib, bosutinib en LLA Ph+.

7) Inhibidores del proteasoma: el bortezomib combinado con dexametasona, asparaginasa y doxorrubicina es eficaz en las LLA resistentes y recurrentes en niños.

8) Nuevas formas de medicamentos: vincristina, daunorrubicina y citarabina liposomales para administración intratecal en la afectación del SNC (no disponibles recientemente), L-asparaginasa pegilada.

3. Terapia celular

Se ha confirmado la eficacia del trasplante de células alogénicas obtenidas de la médula ósea o de la sangre, y de la transfusión de linfocitos del donante (DLI), métodos basados en el mecanismo GvL. La eficacia de este tratamiento depende de las características individuales y de la respuesta de las células T del donante, no siempre es satisfactoria y es poco previsible. Por lo tanto, se están desarrollando técnicas para generar linfocitos con receptores contra antígenos específicos presentes en las células neoplásicas, o sea, medicamentos "vivos" de acción selectiva y previsible.

Un ejemplo de esta técnica es el tratamiento con células CAR-T (chimeric antigen receptors T-cells), que implica la obtención de linfocitos T autólogos del enfermo, la incorporación de receptores contra antígenos presentes en las células enfermas (p. ej. CD19, recientemente CD22), seguido de su multiplicación y su readministración al paciente. En las CAR-T de tipo avanzado (de II generación), también se incorporan las moléculas coestimulantes (CD28), que aumentan su potencia. Este tratamiento permite lograr una remisión temporal en enfermos con resistencia completa a la quimioterapia. Se puede aplicar como fase intermedia hacia el alo-TPH y para mantener el estado de remisión. El objetivo es crear las CAR-T que perduren el mayor tiempo posible y que se reproduzcan en el enfermo. Aún se dispone de poca experiencia con esta técnica debido a muy elevados costes que limitan su accesibilidad y la obtención de resultados concluyentes. Pequeños estudios han demostrado tasas de respuesta muy altas. Las desventajas incluyen el elevado coste, efectos secundarios significativos (incluyendo el síndrome de liberación de citocinas que a menudo requiere tratamiento con tocilizumab), deficiencia persistente de linfocitos B que requiere tratamiento de soporte, y el tiempo imprevisible de viabilidad de las células CAR-T en el organismo. En 2017 se aprobaron las células CAR-T dirigidas contra el CD19, el tisagenlecleucel, para el tratamiento de niños y adultos <25 años con LLA-B resistente al tratamiento, es decir, en recurrencia después del alo-TPH, o con ≥2 recurrencias. En un ensayo clínico, el porcentaje de remisión fue de un 81 %, la supervivencia libre de enfermedad después de un año de un 50 %, y la supervivencia general de un 76 %.

PronósticoArriba

Los resultados del tratamiento dependen de la edad y de la intensidad del tratamiento. En adultos, la remisión en LLA se logra en >70 % de los casos y en jóvenes >90 %. En el grupo de adultos de 35-55 años, la supervivencia general (SG) a los 5 años es de un 54 %. Resultados del tratamiento estándar en el grupo de edad >55 años: RC 56 %, SG ~14 meses, mortalidad temprana 23 %. Los mejores resultados del tratamiento se obtienen con el uso limitado de antraciclinas y dosis reducidas de alquilantes: RC 71 %, SG 33 meses, mortalidad 15 %.

En la actualidad, los resultados siguen mejorando por el mayor uso de ITK en formas de leucemia con Ph+, y gracias al progreso en el trasplante de médula ósea.

El pronóstico depende también del subtipo de LLA.

1) De células T: las remisiones son frecuentes, pero se observan recaídas tempranas si el tratamiento no es lo suficientemente intenso. El tratamiento sistemático con ciclofosfamida y ara-C ha contribuido a la mejoría del pronóstico, sin embargo los subtipos pre-T y de células T maduras se siguen clasificando como de mal pronóstico.

2) De células B: se obtiene RC frecuentemente, pero a pesar de la buena respuesta al tratamiento, pueden producirse recaídas tardías, incluso después de >2 años.

3) La presencia del cromosoma Ph en la LLA se ha asociado hasta hace poco con un pronóstico muy malo.  La introducción en el tratamiento de inducción de los ITK (indatinib, dasatinib, nilotinib), el alo-TPH precoz, y el ITK después del trasplante, en función de la presencia de ERM, ha proporcionado una mejoría decisiva: la RC se consigue en >90 % de los casos y las tasas de supervivencia a largo plazo son >50 %.

Situaciones especialesArriba

LLA en personas mayores

Al igual que en la LMA, los resultados del tratamiento en enfermos >55 años son peores que en los más jóvenes. Las causas son las siguientes:

1) mayor frecuencia de alteraciones genéticas desfavorables (p. ej. LLA Ph+ en ~30 % vs. 15-19 % en enfermos más jóvenes, cambios complejos del cariotipo más frecuentes)

2) enfermedades concomitantes en un 60-70 % de los pacientes que limitan la intensidad del tratamiento y aumentan la frecuencia de complicaciones.

El tratamiento se ajusta al estado biológico, clasificando a los enfermos en 3 grupos:

1) satisfactorio: tratamiento como en el grupo de <55-60 años

2) deficiente: tratamiento con reducción de la dosis de medicamentos o del tiempo de administración

3) malo: tratamiento sintomático y de soporte para procurar una mayor supervivencia y mejor calidad de vida.

En pacientes del 2.o grupo  se aplican esquemas de menor toxicidad basados en glucocorticoides, vincristina y asparaginasa con dosis limitadas de antraciclinas, ciclofosfamida y etopósido. A menudo es imposible realizar el alo-TPH. En las formas Ph+ se obtienen buenos resultados usando los ITK combinados con quimioterapia menos intensiva.

LLA en embarazadas

Los principios son similares a los comentados anteriormente para la LMA.

Tabla VI.E.2-1. Clasificación de neoplasias linfoides de células precursoras según la OMS (2016)

1. Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células B, NOS 2. Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células B con anomalías genéticas recurrentes – Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células B con t(9; 22)(q34.1; q11.2); BCR-ABL1 – Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células B con t(v;11q23.3); con reordenamientos KMT2A (MLL) – Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células B con t(12;21)(p13.2:q22.1); ETV6-RUNX1 – Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células B con hiperdiploidía – Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células B con hipodiploidía – Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células B con t(5; 14)(q31.1; q32.3); IL3-IGH – Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células B con t(1; 19)(q23; 1332); TCF3-PBX1 – Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células B, similar a BCR-ABL1+ (incluida provisionalmente) – Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células B con amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (incluida provisionalmente) 3. Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células T Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de precursores de células T tempranos (incluido provisionalmente) 4. Leucemia linfoblástica aguda / linfoma linfoblástico de células NK (incluido provisionalmente)

Tabla VI.E.2-2. Subtipos inmunofenotípicos de leucemias linfoblásticas agudas

Subtipo	Inmunofenotipo	Incidencia relativa
LLA de células B		74 %
pre-pre-B LLA (pro-B LLA)	CD19+, CD79a+, CD10–, CD22+, HLA-Dr+, TdT+	11 %
common LLA	CD10+, CD19+, CD79a+, CD22+, HLA-Dr+, TdT+	50 %
pre-B LLA	CyIgM+, CD10±, CD19+, CD79a+, CD22+, HLA-Dr+, TdT+	9 %
LLA de células T		26 %
pro-T LLA	CD1a–, cyCD3+, CD7+, CD2–, CD34+/–, CD4–, CD8–	6 %
pre-T LLA	CD1a–, cyCD3+, CD7+, CD2+/–, CD34+/–, CD4–, CD8–
LLA timocítica (cortical)	CD1a+, sCD3±, CD7+, CD2+, CD5+, cyCD3+, CD34–, CD4+, CD8+	13 %
LLA de células T maduras	CD1a–, sCD3+, CD7+, CD2+, CD5+, cyCD3+, CD34–, CD4+/CD8– o CD4–/CD8+	7 %
cy — expresión en el citoplasma, s — expresión en la superficie Los marcadores típicos se señalan en negrita. Según: Ludwig W.D. y cols. Blood, 1998, 92: 1898–1909; Marks D.I. y cols., Blood, 2017; 129: 1134-1142