Leucemia mieloide crónica

lat. myelosis granulocytica chronica

ing. chronic myeloid leukemia (CML)

Cronología

1844 – primera descripción de la enfermedad 1845 – la enfermedad descrita por primera vez como leucemia (Virchow) 1960 – descubrimiento del cromosoma Filadelfia (Nowell y Hungerford) 1984 – descubrimiento del gen BCR-ABL1 (Groffen) 1998 – primer ensayo clínico con  imatinib en tratamiento de LMC (Drucker)

DefiniciónArriba

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa que se caracteriza por proliferación clonal de la célula madre pluripotente neoplásica en la médula ósea, debido a la presencia del gen de fusión BCR-ABL1 localizado en el cromosoma Filadelfia.

EpidemiologíaArriba

La LMC representa ~15 % de las leucemias en adultos. La incidencia anual es de 1-1,5/100 000. Es algo más frecuente en hombres que en mujeres (1,3:1). La incidencia máxima se presenta en la 5.a década de la vida, pero puede aparecer a cualquier edad. Es poco frecuente en niños.

Etiología y patogeniaArriba

No se ha detectado la presencia simultánea de LMC en gemelos idénticos, con lo que se supone que es una enfermedad adquirida. El único factor etiológico conocido es la exposición a la radiación ionizante (un aumento significativo de la incidencia entre los japoneses que sobrevivieron a la explosión de la bomba atómica).

Como resultado de la translocación de los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, se forma el cromosoma Filadelfia (Ph): los genes BCR y ABL1 se combinan y aparece un gen de fusión BCR-ABL1 (→fig. VI.C.8-1). Su producto es la proteína BCR-ABL1, que induce una mayor activación de la tirosina-cinasa, que se asocia con aumento de la capacidad proliferativa de un clon de células madre de la médula ósea, inhibición de la apoptosis y alteración de la adhesión de las células leucémicas al estroma medular.

Cuadro clínicoArriba

1) Signos y síntomas relacionados con una leucocitosis alta, es decir, >200 000-300 000 leucocitos/μl (en un 10 % de los pacientes):

a) pérdida de peso relacionada con un metabolismo acelerado

b) leucostasis, es decir, alteraciones en la microcirculación relacionadas con un recuento de leucocitos alto:

– trastornos del sistema nervioso central (trastornos de la conciencia)

– alteraciones de la visión

– cefalea

– signos de hipoxemia relacionados con alteraciones de la circulación pulmonar

– priapismo (erección dolorosa), puede ser el primer síntoma de la LMC.

2) Esplenomegalia y hepatomegalia (en un 30-40 % de los enfermos en el momento del diagnóstico).

3) Dolor en el hipocondrio izquierdo, sensación de saciedad (causada por la esplenomegalia), un síntoma tardío.

Historia naturalArriba

En ~50 % de los pacientes, el diagnóstico de la LMC es casual, al realizarse un análisis de sangre. La fase crónica de la enfermedad, que determina el tiempo de la supervivencia del enfermo, pasa a la fase de crisis blástica. La progresión suele evolucionar paulatinamente pasando por una fase de aceleración (curso trifásico) o, con menos frecuencia, directamente a la fase de crisis blástica (curso bifásico). La fase de crisis blástica, en la que aumenta el número de células blásticas, se asemeja a la leucemia aguda. En un 70-80 % de los casos, el fenotipo de las células blásticas es de mieloblastos y en un 20-30 % de linfoblastos. En ocasiones (en ~10 % de enfermos) hay expresión de marcadores específicos de megacarioblastos. En otros casos la transformación puede tener las características de mielofibrosis. La aceleración y la crisis blástica de la LMC se caracterizan por la acumulación de alteraciones citogenéticas, resistencia al tratamiento y mal pronóstico.

Los más utilizados son 4 sistemas de pronóstico de LMC (Sokal [CML-Score], Hasford [Euro Score], EUTOS y ELTS), que consideran los siguientes datos clínicos y hematológicos iniciales: edad, tamaño del bazo debajo del arco costal, recuento de plaquetas, recuento de basófilos y eosinófilos y porcentaje de blastos en la sangre periférica.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) leucocitosis neutrofílica, por lo general de >20 000/μl hasta incluso 700 000/μl (media en el momento del diagnóstico: 100 000/μl)

2) el frotis revela una desviación a la izquierda del leucograma, aparecen formas inmaduras hasta blastos (su porcentaje es tanto mayor, cuanto mayor es la leucocitosis, por lo general hasta el 10 %), es decir, promielocitos, mielocitos, metamielocitos y con menos frecuencia eritroblastos (→fig. VI.F.2-1). El porcentaje de blastos en sangre periférica o médula ósea es uno de los criterios que definen la fase de la enfermedad (→tabla VI.F.2-1). La presencia de células de la línea granulopoyética en sangre periférica, en todas las fases de desarrollo, y la basofilia son muy características de la LMC. La basofilia puede adelantarse a la aparición de leucocitosis, al igual que la trombocitosis que se detecta en ~30 % de los enfermos en el momento del diagnóstico. La concentración de hemoglobina en el momento de diagnóstico es normal en la mayoría de los pacientes.

2. Aspirado medular y biopsia de médula ósea

1) Aspirado medular: la evaluación citológica no es absolutamente necesaria para el diagnóstico de la LMC, pero la punción es imprescindible porque hay que evaluar el cariotipo de las células de médula ósea (estudio citogenético) y el porcentaje de blastos, lo que permite determinar la fase de la enfermedad. Por lo general, la médula ósea es hipercelular, con un incremento en el porcentaje de las células de la línea granulopoyética (imagen similar a la sangre periférica) y megacariopoyética, con la línea eritropoyética reprimida (→fig. VI.F.2-2).

2) Biopsia de médula ósea: cambios como los indicados más arriba, además, en algunos enfermos, hay fibrosis reticulínica notable y angiogénesis.

3. Estudios citogenéticos

Se detecta la translocación t(9;22) (q34;q11), es decir, el cromosoma Ph. Otras alteraciones citogenéticas se presentan, como marcadores de progresión, con frecuencia creciente en las etapas avanzadas de la enfermedad (evolución clonal). El estudio citogenético de médula ósea (evaluación del cariotipo mediante el análisis clásico por bandeo G →fig. VI.C.8-1) es necesario para demostrar la presencia del cromosoma Ph. Alternativamente, en ausencia de metafases en cultivo, se realiza un análisis FISH (útil para el diagnóstico). El estudio citogenético se utiliza también para controlar la respuesta al tratamiento.

4. Estudios moleculares

En la prueba RT-PCR o RQ-PCR se detecta el gen BCR-ABL1. El estudio de sangre periférica o de médula ósea por RT-PCR sirve para detectar la presencia de la transcripción (ARNm) del gen BCR-ABL1, mientras que el estudio por RQ-PCR permite determinar su nivel (expresado como el porcentaje en relación con la transcripción del gen de referencia, utilizando factores de conversión apropiados de acuerdo con la escala internacional, IS). El estudio RT-PCR (evaluación del tipo de transcripción BCR-ABL1) se utiliza para el diagnóstico, mientras que el estudio RQ-PCR se realiza para monitorizar la enfermedad residual y evaluar la respuesta al tratamiento.

5. Otras pruebas de laboratorio

1) Actividad reducida de fosfatasa alcalina granulocítica (FAG), a menudo cercana a 0 (en la fase crónica).

2) En general, aumento de la concentración de vitamina B12 y de ácido úrico en suero.

Criterios diagnósticos

Además de un hemograma característico, un criterio esencial para el diagnóstico es la detección del cromosoma Ph en el estudio citogenético o del gen BCR-ABL1 con los métodos PCR o FISH.

Criterios para reconocer la fase de aceleración y la fase de crisis blástica →tabla VI.F.2-1.

Diagnóstico diferencial

1) estados que cursan con aumento del recuento de neutrófilos (→cap. VI.C.1.2)

a) otras neoplasias mieloproliferativas y mielodisplásicas/mieloproliferativas (Ph y BCR-ABL1 negativos)

b) reacción leucemoide (por lo general, alta actividad de la FAG)

– infecciones (la leucocitosis puede alcanzar niveles de 100 000/μl, normalmente hasta 70 000/μl: neumonía bacteriana, meningitis, difteria, tuberculosis, infecciones fúngicas)

– otras neoplasias (que pueden producir factores de crecimiento de granulocitos): cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, linfoma de Hodgkin

– otros procesos inflamatorios (la leucocitosis por lo general no supera 30 000-40 000/μl): necrosis tisular, infarto de miocardio, miositis, hemorragia aguda

– tratamiento con glucocorticoides, G-CSF o GM-CSF

2) estados que cursan con trombocitosis (→cap. VI.F.4)

TratamientoArriba

Criterios de respuesta

La recuperación completa o la prolongación de la supervivencia son posibles al reducir el recuento de células Ph+, hasta que se consiga la remisión en el estudio citogenético (remisión citogenética) o en el estudio molecular (remisión molecular).

1. Criterios de respuesta hematológica

1) Respuesta hematológica completa (CHR)

a) recuento de leucocitos <10 000/μl

b) recuento de plaquetas <450 000/μl

c) ausencia de inmadurez de la línea granulopoyética

d) presencia de <5 % de basófilos en el frotis de sangre periférica

e) ausencia de esplenomegalia en la exploración física.

2. Criterios de respuesta citogenética: porcentaje de células Ph+ en la médula ósea

1) respuesta citogenética mayor (MCyR)

a) completa (CCyR): 0

b) parcial (PCyR): 1-35 %

2) respuesta citogenética menor (MiCyR): 36-65 %

3) respuesta citogenética mínima (MinimalCyR): 66-95 %

4) sin respuesta: >95 %.

3. Criterios de respuesta molecular: nivel de transcripción de BCR-ABL1

1) respuesta molecular mayor (MMR): nivel de transcripción de BCR-ABL1 ≤0,1 % en la prueba RQ-PCR

2) respuesta molecular profunda (DMR)

a) respuesta molecular MR4.0: nivel de transcripción de BCR-ABL1 ≤0,01 %

b) respuesta molecular MR4.5: nivel de transcripción de BCR-ABL1 ≤0,0032 %

c) respuesta molecular MR5: nivel de transcripción de BCR-ABL1 = 0,001 %

Tratamiento de la fase crónica

El tratamiento está dirigido a eliminar las células Ph+, prolongar la supervivencia y curar la enfermedad. Para este propósito se aplican:

1) inhibidores de tirosina-cinasa (ITC): imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib

2) trasplante de células hematopoyéticas alogénicas (alo-TPH)

3) interferón α (IFN-α) e hidroxiurea (esta última como tratamiento paliativo en pacientes seleccionados).

Imatinib, nilotinib o dasatinib se usan en el tratamiento de primera línea. Actualmente en Polonia [ZK1] solo se reembolsa el tratamiento de primera línea con imatinib. En caso de resistencia o intolerancia a imatinib se pueden utilizar dasatinib, nilotinib o bosutinib (disponibles en Polonia[ZK2]  en el marco del programa de medicamentos). El ponatinib (un medicamento que no se reembolsa en Polonia[ZK3] ) se administra en casos de resistencia o intolerancia a nilotinib o dasatinib, cuando no está indicado el tratamiento con imatinib, así como en enfermos con la mutación T315I del gen BCR-ABL1.

La elección del tratamiento debe basarse en la disponibilidad del medicamento, el perfil de toxicidad, el grupo de riesgo según las escalas pronósticas, así como en la existencia de enfermedades concomitantes o interacciones eventuales con otros fármacos que utiliza el paciente. Para elegir el tratamiento de segunda línea (en caso de resistencia) es necesario realizar el estudio de la mutación del gen BCR-ABL1. Si hay resistencia al tratamiento con ITC se recomienda realizar un alo-TPH.

Respuesta al tratamiento ITC según la ELN 2013 →tabla VI.F.2-2.

En enfermos en fase crónica con respuesta óptima al tratamiento de primera línea, en los que se ha obtenido una respuesta molecular profunda (≥MR4.0) de ≥2 años de duración, puede considerarse la suspensión del tratamiento con ITC (solo en el marco de ensayos clínicos). En un 30-50 % de los pacientes, en los que se ha descontinuado el tratamiento con ITC, se mantiene una respuesta con nivel ≥MMR. La suspensión de ITC requiere un estrecho control mediante la prueba PCR (inicialmente cada 4-6 semanas). Después de la interrupción del tratamiento, ~30 % de los pacientes pueden experimentar el llamado síndrome de abstinencia de ITC, generalmente transitorio, que se manifiesta con dolor musculoesquelético.

1. Imatinib

Mecanismo de acción y efectos adversos →cap. X.E.4.3.2. La dosis estándar en la fase crónica es de 400 mg 1 x d VO. En las fases de aceleración y de crisis blástica, se administran 400 mg 2 × d; sin embargo, el imatinib es menos efectivo en estas fases de la enfermedad. El tratamiento puede fracasar por la ingesta irregular del medicamento (concentración demasiado baja del medicamento en la sangre), alteraciones en el transporte del medicamento a la célula o resistencia de las células leucémicas al medicamento (mutación del gen BCR-ABL1, amplificación del gen BCR-ABL1 y otros cambios).

2. Dasatinib

Es un derivado de la tiazolcarboxamida, cuya estuctura es completamente diferente de la de imatinib. Este compuesto se une a la forma activa e inactiva del dominio de la cinasa abl y la inhibe. Asimismo, bloquea las cinasas de la familia SRC y también es un inhibidor de PDGFRβ y KIT. En estudios in vitro, dasatinib es un inhibidor del gen BCR-ABL1 no mutado, 325 veces más potente que el imatinib y es eficaz en todos los casos de resistencia a imatinib causados por mutaciones en el gen BCR-ABL1, salvo las mutaciones T315I/A, F317L y V299L. Influyendo de forma adicional en las cinasas SRC, supera la resistencia en una parte de los enfermos en las etapas avanzadas de la LMC. Está registrado para el tratamiento de la fase crónica, la fase de aceleración y la crisis blástica de la LMC, si el paciente es resistente a imatinib. A finales de 2010 el medicamento se registró para el tratamiento de primera línea. La dosis estándar es de 100 mg 1 x d VO, en la fase de aceleración, y en la crisis blástica la dosis es 140 mg 1 x d. Un efecto adverso frecuente de dasatinib es el derrame pleural (~30 %); el medicamento también aumenta el riesgo de hipertensión pulmonar.

3. Nilotinib

Es un derivado de la aminopirimidina, de estructura similar al imatinib, que se une a la forma inactiva del dominio de cinasa abl. En estudios in vitro el nilotinib es un inhibidor del gen BCR-ABL1 no mutado, 30 veces más potente que el imatinib y es eficaz en todos los casos de resistencia a imatinib causados por las mutaciones en el gen BCR-ABL1, salvo las mutaciones T315I, Y253H/F, E255V/K y F359V. Está registrado para el tratamiento de las fases crónica y de aceleración de la LMC si hay resistencia a imatinib, así como para el tratamiento de primera línea. La dosis estándar para el tratamiento de primera línea, es de 300 mg 2 x d y para el tratamiento de segunda línea la dosis es de 400 mg 2 x d. El uso de nilotinib aumenta el riesgo de hiperglucemia e hipercolesterolemia.

4. Bosutinib

La indicación para el tratamiento con este medicamento es la resistencia o intolerancia al tratamiento de primera línea. Es ineficaz si se presentan mutaciones V299L y T315I. La dosis estándar es de 500 mg 1 × d. Los efectos secundarios más comunes son diarrea y náuseas.

5. Ponatinib

El único medicamento eficaz en pacientes con mutación T315I. En estudios in vitro el ponatinib es un inhibidor del gen BCR-ABL1 no mutado, 500 veces más potente que el imatinib. Las indicaciones para el tratamiento con este medicamento son: la presencia de la mutación T315I o la resistencia a dasatinib o nilotinib o intolerancia a estos últimos en pacientes a los que el tratamiento con imatinib no está indicado por razones clínicas. La dosis estándar es de 45 mg 1 × d. Ponatinib aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos graves.

6. alo-TPH

El alo-TPH puede considerarse en enfermos en fase crónica con la mutación T315I, en quienes el tratamiento con ponatinib no ha producido los resultados esperados.

El alo-TPH se recomienda a todos los enfermos en fase crónica aptos para este procedimiento, con fracaso y/o intolerancia al tratamiento con los ITC ≥2.

La tipificación del HLA del paciente y sus hermanos se recomienda también en el caso de que se cumplan los criterios iniciales de advertencia (→tabla VI.F.2-2) o bien ante la ineficacia del tratamiento de primera línea de la fase crónica con cualquier ITK.

Se recomienda el uso del acondicionamiento mieloablativo antes de realizar el alo-TPH. La monitorización de BCR-ABL1 por el método RQ-PCR tras el trasplante permite la administración adecuada de la infusión de linfocitos del donante y/o el tratamiento con ITC en caso de recurrencia de la enfermedad.

7. Interferón α

Se usa en embarazadas (monoterapia), en pacientes que no son candidatos a alo-TPH después del fracaso del tratamiento con ITC (se recomienda aplicarlo en combinación, p. ej. con citarabina).

8. Hidroxiurea

Se utiliza como tratamiento citorreductor a corto plazo antes de la confirmación del diagnóstico. Sin embargo, el medicamento no elimina el clon de células Ph+ y, por lo tanto, no influye significativamente en el curso de la enfermedad ni prolonga la supervivencia. Mecanismo de acción y efectos adversos →cap. X.E.4.1.2.

Tratamiento de las fases de aceleración y crisis blástica

Se debe aplicar una dosis más alta que la dosis estándar de ITC (→más arriba). En caso de progresión durante el tratamiento, se debe elegir otro ITC de acuerdo con las reglas mencionadas anteriormente (el nilotinib no está registrado para el tratamiento de crisis blástica). Para obtener la remisión con frecuencia es necesario el uso de quimioterapia concomitante, como en la leucemia aguda. En todos los enfermos, preferiblemente al alcanzar la fase crónica, se debe tratar de realizar el alo-TPH, salvo los enfermos en fase de aceleración diagnosticada de novo (no tratados previamente con ITC), que no han tenido una respuesta óptima después de aplicar tratamiento con ITC.

ObservaciónArriba

Monitorización de la respuesta al tratamiento

El objetivo del tratamiento con imatinib es reducir el mayor número posible de células leucémicas (Ph o BCR-ABL1 positivas), obteniendo CHR, CCyR, MMR y, preferiblemente, DMR. Para controlar el tratamiento, es necesario realizar

1) Hemogramas cada 2 semanas hasta alcanzar la respuesta hematológica completa, luego cada 2-3 meses.

2) Estudios citogenéticos después de 3, 6 y 12 meses, se puede prescindir de estas pruebas en caso de respuesta molecular óptima; luego cada 12 meses, solo si no es posible realizar estudios moleculares regulares.

3) Estudios moleculares (RQ-PCR) cada 3 meses. La consecución de un nivel de BCR-ABL1 <10 % en el 3.er mes de tratamiento y <1 % en el 6.o mes de tratamiento es un factor de pronóstico favorable: se asocia con un tiempo más largo de supervivencia sin progresión y de supervivencia total.

4) Estudios de mutación del gen BCR-ABL1 en caso de fracaso del tratamiento, siempre antes de un cambio planificado por resistencia a un inhibidor de tirosina-cinasa u otro tratamiento.

Monitorización de efectos secundarios de los inhibidores de la tirosina-cinasa

Se deben controlar periódicamente (no hay recomendaciones estrictas en cuanto a la frecuencia) la función hepática y renal, los niveles de electrólitos en suero y el peso corporal. En el caso de nilotinib, adicionalmente hay que controlar las actividades de amilasa y lipasa en suero y realizar un ECG. Si la concentración de bilirrubina aumenta >3 veces por encima de lo normal o la actividad de aminotransferasa aumenta >5 veces lo normal, el medicamento debe suspenderse hasta que estos valores sean inferiores a 1,5 y 2,5 veces el nivel normal, respectivamente. Se puede continuar el tratamiento con una dosis reducida de 600 a 400 mg/d o de 400 a 300 mg/d.

En caso de granulocitopenia (recuento de neutrófilos <1000/μl) o trombocitopenia (<50 000/μl), el medicamento debe suspenderse hasta que el recuento de neutrófilos sea >1500/μl y el recuento de plaquetas >75 000/μl. Luego el tratamiento se continúa con la dosis anterior. Si la granulocitopenia <1000/μl o la trombocitopenia <50 000/μl se repiten, después de suspender el medicamento y conseguir un recuento de neutrófilos >1500/μl y un recuento de plaquetas >75 000/μl, se continúa el tratamiento con una dosis reducida. Se permite el uso del factor de crecimiento de granulocitos (G-CSF) en el tratamiento de la neutropenia provocada por los inhibidores de la tirosina-cinasa. El G-CSF puede reducir significativamente la duración y el número de pausas en el tratamiento y mejorar su eficacia.

Situaciones especialesArriba

Embarazo

En el tratamiento de la LMC en embarazadas se permite el uso del IFN-α. Para conseguir una citorreducción rápida, se realizan leucoféresis. No se permite el uso de hidroxiurea ni busulfano (efecto teratogénico), ni de ITC.

PronósticoArriba

El tiempo promedio de supervivencia de los enfermos tratados con hidroxiurea fue de 3-4 años. Entre los pacientes tratados con IFN-α que lograron una MCyR, el porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 10 años es de un 60-80 %.

La respuesta al tratamiento con ITC es el factor pronóstico más importante. Después de 7 años del tratamiento con imatinib, el porcentaje de CCyR es de un 82 %, mientras que el porcentaje de supervivencia libre de progresión hasta las fases de aceleración o crisis blástica es del 81 % y 94 %, respectivamente (datos del estudio IRIS).

El porcentaje de pacientes con progresión a las fases de aceleración o crisis blástica es el más alto en el 2.o año del tratamiento (2,8 %), luego disminuye en el 7.o año de tratamiento al 0,4 %.

El porcentaje de supervivencia a los 3 años en enfermos sometidos a alo-TPH (de un donante familiar) es de un 76-80.

Tabla VI.F.2-1. Criteriosa para el diagnóstico de las fases de aceleración y crisis blástica de leucemia mieloide crónica según la ELNb y la OMS

Criterios de la ELN

Fase de aceleración 1) porcentaje de blastos en sangre periférica o médula ósea de 15-29 %, o un total de blastos y promielocitos en sangre periférica o en médula ósea >30 %, con porcentaje de blastos <30 % 2) basofilia ≥20 % 3) trombocitopenia mantenida <100 000/μl (sin relación con el tratamiento) 4) evolución citogenética clonal (aberraciones cromosómicas adicionalesc) durante el tratamiento Fase de crisis blástica 1) porcentaje de blastos en sangre periférica o en médula ósea ≥30 % 2) infiltrados leucémicos extramedulares (fuera del bazo)

Criterios de la OMS

Fase de aceleración 1) leucocitosis mantenida o creciente >10 000/μl, que no responde al tratamiento 2) esplenomegalia mantenida o creciente, que no responde al tratamiento 3) trombocitosis mantenida >1 mill./μl, que no responde al tratamiento 4) trombocitopenia mantenida <100 000/µl (sin relación con el tratamiento) 5) basofilia ≥20 % 6) porcentaje de blastos en sangre periférica o médula ósea de 10-19 % 7) cambios citogenéticos adicionales en las células Ph+ en el momento del diagnóstico: cambios de la ruta mayorc, cariotipo complejo, anormalidades de 3q26.2 8) aberración cromosómica clonal adicional en las células Ph+ durante el tratamiento Criterios "temporales" de respuesta a los ITC: 1) resistencia hematológica (sin CHR) al ITC de primera línea 2) cualquier manifestación (hematológica, citogenética o molecular) de resistencia a 2 ITC administrados consecutivamente 3) aparición de ≥2 mutaciones en el gen BCR-ABL1 durante el tratamiento con ITC Fase de crisis blástica 1) porcentaje de blastos en sangre periférica o en médula ósea ≥20% 2) infiltrados leucémicos extramedulares (fuera del bazo) 3) enormes focos o clusters de blastos en el examen de médula ósea

a La presencia de ≥1 criterio es suficiente para el diagnóstico. b según: European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J. Clin. Oncol., 2009; 27: 6041-6051 c trisomía 8, trisomía Ph, isocromosoma 17q, trisomía 19 CHR — respuesta hematológica completa, ITC — inhibidor(es) de tirosina-cinasa Según: Blood, 2013; 122: 872-84 doi: 10.1182/blood-2013-05-501569. Epub 2013 Jun 26

Tabla VI.F.2-2. Criterios de respuesta al tratamiento de la LMC con inhibidores de la tirosina-cinasa (ITC) según la ELN (2013)

	Tratamiento de primera línea o tratamiento de segunda línea en caso de intolerancia al tratamiento de primera línea				Tratamiento de segunda línea en caso de fracaso del tratamiento con el imatinib
	Respuesta óptima	Advertenciaa	Fracaso		Respuesta óptima	Advertenciaa	Fracaso
Inicial	–	Alto riesgob o ACC/Ph+c	–		–	Ausencia o pérdida de CHR durante el tratamiento con imatinib o ausencia de CyR después del tratamiento con ITC de primera línea o alto riesgob	–
3 meses	BCR-ABL1 ≤10 % y/o Ph+ ≤35 %	BCR-ABL1 >10 % y/o Ph+ 36-95 %	Sin CHR y/o Ph+ >95 %		BCR-ABL1 ≤10 % y/o Ph+ <65 %	BCR-ABL1 >10 % y/o Ph+ 65-95 %	Sin CHR o Ph+ >95 % o nuevas mutaciones
6 meses	BCR-ABL1 <1 % y/o CCyR	BCR-ABL1 1-10 % y/o Ph+ 1-35 %	BCR-ABL1 >10 % y/o Ph+ >35 %		BCR-ABL1 ≤10 % y/o Ph+ <35 %	Ph+ 35-65 %	BCR-ABL1 >10 % y/o Ph+ >65 % y/o nuevas mutaciones
12 meses	MMR	BCR-ABL1 >0,1-1 %	BCR-ABL1 >1 % y/o Ph+ >0 %		BCR-ABL1 <1 % y/o CCyR	BCR-ABL1 1-10 % y/o Ph+ 1-35 %	BCR-ABL1 >10 % y/o Ph+ >35 % y/o nuevas mutaciones
En cualquier momento después de 12 meses	MMR	ACC/Ph- (–7 o 7q–)	Pérdida de CHR Pérdida de CCyR Pérdida confirmada de MMRd Mutaciones ACC/Ph+		MMR	ACC/Ph- (–7 o 7q–) o BCR-ABL1 >0,1 %	Pérdida de CHR o pérdida de CCyR o PCyR Nuevas mutaciones Pérdida confirmada de MMRd ACC/Ph+
a La advertencia indica la necesidad de monitorización más frecuente. b según los sistemas de pronóstico c alteraciones citogenéticas como en la tabla VI.F.2-1 d en 2 pruebas consecutivas, incluido el BCR-ABL1 ≥1 % al menos una vez ACC/Ph+ — anomalías citogenéticas clonales en células Ph+, ACC/Ph– — anomalías citogenéticas clonales en células Ph–, CCyR — respuesta citogenética completa, CHR — respuesta hematológica completa, MMR — respuesta molecular mayor, PCyR —  respuesta citogenética parcial Según: Blood, 2013; 122: 872-884, modificado