Policitemia vera

lat. polycythaemia vera

ingl. polycythemia vera (PV)

Cronología

1892 – primera descripción de un enfermo con  policitemia vera (Vaquez) 1903 – descripción de la policitemia vera como una nueva entidad patológica (Osler) 2005 – descripción de la mutación del gen JAK2 V617F (Vainchenker, Green, Levine, Kralovics)

DefiniciónArriba

La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa (NMP) que se caracteriza por un aumento significativo en el recuento de eritrocitos, y que a menudo se acompaña de un incremento en el número de leucocitos y plaquetas.

EpidemiologíaArriba

La incidencia anual es de 2-3/100 000. La enfermedad se presenta con mayor frecuencia en pacientes de 40-80 años, con una edad promedio de ~65 años.

Etiología y patogeniaArriba

La etiología es desconocida. Se cree que la enfermedad se desarrolla como resultado de la proliferación neoplásica de un clon mutado, proveniente de una célula madre hematopoyética pluripotencial. Casi todos los enfermos sufren mutaciones del gen JAK2 (tirosina-cinasa Janus 2) —en un 96 % de los casos es la mutación V617F y en el 3-4 % la mutación en el exón 12— lo que conduce a la activación constitutiva de la vía de señalización JAK-STAT.

Cuadro clínicoArriba

Los signos y síntomas dependen del estadio de la enfermedad, del número de células sanguíneas de cada línea, del aumento del volumen sanguíneo y de la presencia de complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas. En muchos enfermos, el diagnóstico de la PV es casual y ocurre al realizar el hemograma.

1. Síntomas:

1) síntomas asociados con el síndrome de hiperviscosidad

a) cefalea, vértigo

b) acúfenos

c) alteraciones de la visión

d) eritromelalgia (→cap. I.S.4)

2) prurito cutáneo (en un 30-70 %) que empeora tras un baño caliente (puede ser patognomónico), presumiblemente causado por la desgranulación de los basófilos; en un 15 % de los pacientes, la intensidad del prurito reduce significativamente su calidad de vida

3) enfermedad ulcerosa gastroduodenal (frecuente), como resultado del trastorno de la circulación en la mucosa, de la alteración en la función plaquetaria y de la desgranulación de los basófilos

4) trombosis arterial o venosa asociada con hiperviscosidad, aumento del recuento de plaquetas y con la alteración de su función; prevalece la trombosis arterial (ACV, infarto de miocardio); la trombosis venosa ocurre con menos frecuencia, sobre todo en forma de enfermedad tromboembólica venosa, tromboflebitis superficial, trombosis de las venas viscerales (porta, esplénica, mesentéricas, hepáticas [síndrome de Budd-Chiari →cap. III.J.16.2])

5) sangrados, con mayor frecuencia de las mucosas, así como del tracto digestivo (en ~20 %) que son el resultado de la alteración de la función plaquetaria (→cap. VI.J.1.3.6.2), a veces asociado a una enfermedad de von Willebrand adquirida (que aparece en algunos enfermos con recuento de plaquetas >1-1,5 mill./µl →cap. VI.J.3.1.3), en particular con el uso concomitante de antiplaquetarios

6) hipertensión arterial

7) síntomas de gota (en un 5-20 %)

8) síntomas inespecíficos (en la fase avanzada de la enfermedad)

a) debilidad

b) pérdida de masa corporal

c) sensación de saciedad, dolor abdominal debido a la esplenomegalia.

2. Signos

1) esplenomegalia (a la palpación en ~70 %), hepatomegalia (en ~40 %)

2) rubicundez facial (plethora) y de orejas, cianosis periférica (acrocianosis), eritema doloroso de manos y pies (eritromelalgia)

3) hiperemia, enrojecimiento de la mucosa de la cavidad oral y de las conjuntivas (en ~60 %)

4) red de vasos venosos congestivos visible en el estudio del fondo de ojo (en ~45 %).

Historia naturalArriba

El curso de la enfermedad puede ser asintomático durante muchos años. La aparición de signos y síntomas se relaciona con el incremento de la eritrocitosis, el aumento del volumen sanguíneo, la trombocitosis y con la hematopoyesis extramedular, que a su vez condiciona espleno- y hepatomegalia.

El riesgo de trombosis a 10 años es >20 %.

Se ha descrito la transformación a mielofibrosis en un 25 % de los enfermos a los 20 años de evolución (MF pos-PV, se produce anemia; criterios →tabla VI.F.5-4). El riesgo de transformación a 20 años a leucemia mieloide aguda (LMA) o a síndrome mielodisplásico (SMD) es >10 %.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) incremento de la concentración de hemoglobina y hematócrito (Hto), aumento del recuento y de la masa de eritrocitos

2) a menudo aumento del recuento de plaquetas (>400 000/μl en ~60 % de enfermos); es frecuente la alteración de tamaño, forma y función plaquetarias

3) se ha descrito la presencia de leucocitosis (>10 000/μl en ~40 %), sobre todo por aumento en el recuento de neutrófilos, a veces acompañado de basofilia

2. Aspirado medular y biopsia de médula ósea

→tabla VI.F.3-1. Una vez establecido el diagnóstico de policitemia vera, si se sospecha la progresión de la enfermedad a LMA o a mielofibrosis, debe repetirse el estudio de la médula ósea.

3. Estudios citogenéticos

No están indicados debido a que no se han descrito aberraciones cromosómicas específicas. En un 10-20 % de los enfermos, en el momento del diagnóstico, se pueden observar aberraciones cromosómicas, con mayor frecuencia trisomía del cromosoma 8 o 9, deleciones de 20q, 13q y 1p y pérdida de heterocigosidad del brazo corto del cromosoma 9.

4. Estudios moleculares

Mutación del gen JAK2 (de sangre periférica): V617F (~96 %) o en el exón 12 (3-4 %). La ausencia de estas mutaciones prácticamente excluye el diagnóstico de PV.

5. Otras pruebas de laboratorio

1) disminución de la VHS

2) disminución de la concentración de eritropoyetina sérica

3) por regla general, actividad aumentada de fosfatasa alcalina sérica (FAG)

4) hiperuricemia

5) disminución de la concentración de hierro sérico, a menudo bajo nivel de ferritina sérica

6) a menudo aumento de los niveles de vitamina B12 en suero

7) crecimiento espontáneo, independiente de la eritropoyetina (EPO) de colonias eritroides

8) disminución de la actividad del factor de von Willebrand (vWF:RCo <30 UI/dl) en el caso de la enfermedad de von Willebrand adquirida.

6. Otras exploraciones complementarias

Pruebas realizadas para determinar la etiología de la policitemia secundaria (aislada): SaO2, radiografía de tórax, espirometría, ecocardiografía, polisomnografía, ecografía abdominal.

Criterios diagnósticos

→tabla VI.F.3-1.

Diagnóstico diferencial

1) Policitemias (eritrocitosis) congénitas →tabla VI.F.3-2. El diagnóstico se basa en las pruebas genéticas (incluida la secuenciación de nueva generación). Pueden sospecharse en pacientes con antecedentes familiares positivos o diagnóstico de policitemia a una edad temprana.

2) Policitemias secundarias causadas por hipoxia y por un aumento de la secreción de eritropoyetina:

a) en el curso de las enfermedades pulmonares y cardíacas (sobre todo cardiopatías cianóticas), los casos más comunes

b) en el curso del síndrome de apnea e hipopnea obstructivas del sueño

c) como resultado de exposición a grandes alturas

d) en fumadores debido a la presencia de carboxihemoglobina

3) policitemias secundarias causadas por un aumento de la producción de eritropoyetina de forma independiente a la hipoxemia tisular

a) quistes renales, hidronefrosis, estenosis de la arteria renal

b) síndrome de Cushing

c) hiperaldosteronismo primario

d) ingesta de anabolizantes

e) uso de fármacos estimulantes de la eritropoyesis (ESA)

f) tumores que secretan EPO, como carcinoma hepatocelular, cáncer de riñón, hemangioma fetal, miomas uterinos, feocromocitoma

4) policitemias secundarias de etiología desconocida, posteriores al trasplante renal

5) policitemias relativas a consecuencia de:

a) deshidratación →cap. XII.B.1

b) obesidad

c) consumo de alcohol aumentado

d) pérdida aumentada de proteinas: enteropatías, quemaduras masivas

6) policitemia idiopática

7) otras neoplasias mieloproliferativas, en particular trombocitosis esencial: en policitemia con trombocitosis significativa y valores de Hb y Hto que no cumplen con los criterios de la tabla VI.F.3-1, lo que puede ocurrir en las etapas tempranas de la enfermedad o si existe una deficiencia de hierro concomitante (policitemia vera enmascarada).

Características que diferencian la policitemia vera, secundaria y relativa →tabla VI.F.3-3.

Procedimiento diagnóstico

Ante la sospecha de policitemia vera, primero debe realizarse un estudio molecular para detectar la mutación V617F del gen JAK2 y determinar la concentración de eritropoyetina sérica. Sobre la base de los resultados de estas pruebas, se puede diagnosticar a un número significativo de pacientes sin realizar una biopsia de médula ósea. El resto de los pacientes deben someterse a biopsia de médula ósea, estudio de mutación del gen JAK2 en el exón 12 y eventualmente ecografía abdominal (para evaluar el tamaño del bazo). En enfermos que no cumplen con los criterios de diagnóstico de policitemia vera, debe buscarse la causa de la policitemia secundaria.   

Evaluación del pronóstico

Para el pronóstico de supervivencia se utiliza una escala que puntúa la presencia de los siguientes factores de riesgo: edad ≥67 años (5 ptos.), edad 57-66 años (2 ptos.), leucocitosis ≥15 000/μl (1 pto.), antecedentes de trombosis venosa (1 pto.). La mediana de supervivencia depende de la puntuación: 0 ptos.: 28 años, 1-2 ptos.: 19 años, ≥3 ptos.: 11 años.

TratamientoArriba

La elección del tratamiento dependerá de la presencia de factores de riesgo de complicaciones trombóticas que son: edad >60 años y antecedentes de complicaciones trombóticas.

Todos los enfermos deben ser tratados con flebotomías, asimismo deben recibir tratamiento antiagregante (ácido acetilsalicílico [AAS] u otro medicamento en dosis bajas). Los enfermos con alto riesgo (aparece ≥1 factor de riesgo de los anteriormente mencionados) requieren, además de flebotomías y antiplaquetarios, la implementación del tratamiento citorreductor. El uso de criterios precisos de respuesta al tratamiento (→más adelante) es más importante en los ensayos clínicos que en la práctica diaria, ya que ninguno de los medicamentos disponibles en la actualidad cambia el curso natural de la enfermedad.

Criterios de respuesta completa (según la ELN y la IWG-MRT):

1) resolución de los signos de ≥12 semanas de duración (incluidas la esplenomegalia y hepatomegalia a la palpación), y una mejoría significativa en los síntomas (disminución en ≥10 ptos. en la escala MPN-SAF TSS [→tabla VI.F.5-1])

2) remisión hematológica en sangre periférica de ≥12 semanas de duración (Hto <45 % sin flebotomías, recuento de plaquetas ≤400 000/µl, recuento de leucocitos <10 000/µl

3) sin progresión de la enfermedad (sin transformación a mielofibrosis, SMD o LMA), trombosis ni sangrado

4) remisión histológica de la médula ósea (celularidad normal en relación con la edad, resolución de la hiperplasia de las tres líneas celulares, sin reticulosis de >1 grado).

La respuesta parcial consiste en el cumplimiento de los 3 primeros criterios, sin remisión medular.

1. Flebotomías

Inicialmente se suele realizar 1-2 x semana, extrayendo en cada sesión 300-450 ml de sangre, hasta llegar conseguir un Hto <45 %. Tras alcanzar este objetivo, la frecuencia de las flebotomías debe reducirse para mantener el Hto en el nivel predefinido. En personas mayores con enfermedades del sistema circulatorio las flebotomías deben realizarse con menor frecuencia y hay que extraer un volumen menor de sangre (100-150 ml). Después del agotamiento de las reservas corporales de hierro (que se evalúan sobre la base del nivel de ferritina sérica) se puede considerar la reducción de la frecuencia de las flebotomías. Se debe evitar la suplementación con hierro.

2. Tratamiento citorreductor

Indicaciones:

1) enfermos con alto riesgo de complicaciones trombóticas, esto es, edad >60 años o antecedentes de complicaciones trombóticas

2) intolerancia o necesidad de flebotomías frecuentes

3) esplenomegalia sintomática y progresiva

4) síntomas graves (para evaluar la gravedad de los síntomas en neoplasias mieloproliferativas se utiliza la escala MPN-SAF TSS [→tabla VI.F.5-1, véase respuesta asociada con los síntomas])

5) trombocitosis persistente >1,5 mill./µl o complicaciones hemorrágicas

6) leucocitosis progresiva >15 000/µl.

Los medicamentos de primera línea son hidroxiurea o interferón α (IFN-α: 3 mill. UI VSc 3 × semana o Peg-IFN-α2a, en uso fuera de indicación). La hidroxiurea se administra a una dosis inicial de 15-20 mg/kg/d (~1000 mg/d) hasta normalizar el Hto y el recuento de plaquetas, seguida de una dosis de mantenimiento de 0,5-1,5 g/d. Se puede reducir o eliminar por completo la necesidad de realizar flebotomías con el tratamiento citorreductor.

El tratamiento de segunda línea está indicado en el caso de intolerancia o resistencia a los tratamientos de primera línea, entre otros, en el caso de presentarse una nueva complicación trombótica o ante la persistencia de los signos y síntomas anteriormente mencionados, y que son indicación de tratamiento citorreductor.

La definición precisa de la ELN de la resistencia o intolerancia a la hidroxiurea es la siguiente:

1) necesidad de realizar flebotomías para mantener el Hto <45 % después de 3 meses de tratamiento con hidroxiurea a una dosis de ≥2 g/d o

2) mieloproliferación incontrolada (recuento de plaquetas >400 000/µl y recuento de leucocitos >10 000/µl) después de 3 meses de tratamiento con hidroxiurea a una dosis de ≥2 g/d, o

3) sin reducción de >50 % a la palpación de esplenomegalia masiva (>10 cm debajo del arco de la costilla) o sin resolución completa de los síntomas dependientes de la esplenomegalia después de 3 meses de tratamiento con hidroxiurea a una dosis de ≥2 g/d, o

4) recuento absoluto de neutrófilos <1000/µl, o plaquetas <100,000/µl, o una concentración de hemoglobina <10 g/dl administrando la dosis más baja de hidroxiurea necesaria para lograr una respuesta hematológica clínica completa o parcial, o

5) presencia de úlceras en piernas u otros síntomas no hematológicos inaceptables de toxicidad asociados con la hidroxiurea, como: síntomas mucocutáneos, signos y síntomas gastrointestinales, neumonía intersticial, o fiebre con cualquier dosis de hidroxiurea.

El tratamiento de segunda línea consiste bien en el cambio del medicamento (hidroxiurea por IFN-α o viceversa) o bien, en pacientes con resistencia o intolerancia a la hidroxiurea, el uso de ruxolitinib 10 mg 2 x d (inhibidor de JAK, no reembolsable en Polonia en el caso de esta indicación). En enfermos intolerantes al IFN-α, se puede intentar con el Peg-IFN-α2a. En el caso de enfermos >70 años o en los pacientes con una esperanza de vida <10 años se puede valorar busulfano a dosis de 2-4 mg/d. Su uso es limitado, ya que se ha relacionado con un aumento en el riesgo de transformación a LMA.

Se están realizando ensayos clínicos sobre el uso de givinostat (un inhibidor de la histona desacetilasa).

Contraindicaciones y efectos secundarios de los medicamentos citostáticos →cap. X.E.4.

3. Tratamiento antiagregante

1) AAS 75-100 mg/d: en todos los pacientes sin contraindicaciones como p. ej. hipersensibilidad, síntomas de diátesis hemorrágica, enfermedad de von Willebrand adquirida; en pacientes con síntomas persistentes de síndrome de hiperviscosidad o con alto riesgo de trombosis arterial, puede considerarse la administración del AAS 2 × d

2) en pacientes con hipersensibilidad al AAS: ticlopidina 250 mg 2 x d o clopidogrel 75 mg 1 x d

4. Tratamiento de la hiperuricemia 

→cap. VII.H.1 y cap. X.E.6.3.

5. Tratamiento sintomático

1) prurito: evitar factores agravantes (→cap. XV.B.7, tabla XV.B.7-2)

2) eritromelalgia →cap. I.S.4.

6. Modificación de factores de riesgo cardiovascular

Profilaxis o tratamiento de la hipertensión arterial, diabetes, obesidad, hipercolesterolemia. Abandono del tabaquismo.

 7. Tratamiento de la trombosis

En primer lugar se utiliza la HBPM, pero también los AVK y ACOD. No hay indicaciones específicas con respecto a la duración del tratamiento anticoagulante, aunque debe considerarse un tratamiento prolongado en el caso de enfermedad tromboembólica venosa (ETV) no provocada, incluyendo en este grupo la trombosis de las venas viscerales o cerebrales (→cap. I.R). Tampoco hay recomendaciones en cuanto a la combinación de anticoagulantes con antiplaquetarios.

8. Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas

En caso de disminución excesiva del recuento de plaquetas a consecuencia de la citorreducción, deben suspenderse los antiplaquetarios. Actuación en la enfermedad de Von Willebrand adquirida →cap. VI.J.3.1.3.

9. En el caso de la transformación a mielofibrosis (MF pos-PV), el procedimiento es análogo al manejo de la mielofibrosis primaria (→cap. VI.F.5).

ObservaciónArriba

Una vez que se ha conseguido alcanzar el objetivo de Hto, debe realizarse una monitorización periódica (dependiendo de las necesidades, con mayor frecuencia cada 3 meses) del hemograma y de las complicaciones (p. ej. aumento de la esplenomegalia).

Situaciones especialesArriba

Embarazo

≥3 meses antes de la fecha de concepción prevista debe reemplazarse la hidroxiurea por IFN-α (tanto en pacientes femeninos como masculinos). Las embarazadas deben tratarse solo con flebotomías y hay que mantener el Hto <45 %. En caso de que haya necesidad de aplicar un tratamiento citorreductor, se recomienda el IFN-α o el Peg-IFN-α2a. En todos los enfermos se recomienda aplicar una dosis baja de AAS durante todo el período de embarazo y las 6 primeras semanas de puerperio. 2 semanas antes del parto puede suspenderse el AAS y comenzar con la HBPM a una dosis profiláctica hasta el final del puerperio (6 semanas). En enfermos con ≥1 factor de riesgo (edad >35 años, recuento de plaquetas >1 mill./µl, antecedentes de alteraciones de la microcirculación, ≥2 trombofilias congénitas, complicaciones graves en el embarazo anterior), además de AAS, se debe considerar el uso preventivo adicional de la HBPM durante todo el embarazo y las primeras 6 semanas de puerperio. La HBPM debe suspenderse 12-24 h antes del parto. La lactancia materna no es una contraindicación para la administración de IFN-α, AAS y HBPM. La hidroxiurea está contraindicada.

Intervención quirúrgica

Debido al alto riesgo de complicaciones trombóticas y hemorrágicas, la cirugía debe realizarse después de la normalización previa de los parámetros hematológicos.

Actuación en policitemia secundaria

No se recomienda el uso del AAS a menos que esté indicado por otro motivo. No está indicado el tratamiento citorreductor. Dado que las flebotomías en pacientes con policitemia secundaria pueden empeorar la función cardiopulmonar, se realizan solo en casos específicos, entre otros, en pacientes sintomáticos o con Hto >56 %.

PronósticoArriba

La supervivencia en pacientes >65 años es similar a la de la población general de la misma edad, sin embargo en pacientes más jóvenes es inferior, sobre todo debido a la transformación de la PV a mielofibrosis o SMD/LMA y trombosis.

Tabla VI.F.3-1. Criterios para el diagnóstico de PV según la OMS (2016)

Criterios mayores 1) Hb >16,5 g/dl en hombres, >16 g/dl en mujeres; Hto >49 % en hombres, >48 % en mujeres, o incremento de la masa eritrocitariaa 2) en la biopsia de la médula ósea aumento de la celularidad (en relación con la edad) con hiperplasia de las 3 series hematopoyéticas (panmielosis): eritropoyética, granulopoyética y megacariopoyética, así como la presencia de megacariocitos pleomórficos y maduros (de diverso tamaño)b 3) presencia de la mutación V617F del gen JAK2 o de la mutación del exón 12 del gen JAK2c

Criterios menores disminución de la concentración de eritropoyetina sérica

Deben cumplirse los tres criterios mayores o los dos primeros criterios mayores y el criterio menor para el diagnóstico. a en >25 % del valor normal promedio b 2.o criterio mayor puede no requerirse en casos de eritrocitosis absoluta persistente: Hb >18,5 g/dl en hombres (Hto >55,5 %) o Hb >16,5 g/dl en mujeres (Hto >49,5 %), si se cumplen el 3.er criterio mayor y el criterio menor. c Un porcentaje bajo de alelo mutado (<1-3 %) siempre debe interpretarse en el contexto clínico (criterios de policitemia vera), ya que puede presentarse en individuos sin neoplasia de la médula ósea, en particular en personas mayores. Hb — hemoglobina, Hto — hematócrito

Tabla VI.F.3-2. Policitemias congénitas

Nombre	Patomecanismo	Herencia	Concentración de la EPO en suero	p50
Policitemia primaria familiar y congénita	Mutación del gen que codifica el receptor de la EPO, que conduce a una hipersensibilidad a la EPO de las células progenitoras eritropoyéticas	AD	Reducida	Normal
Algunas hemoglobinopatías	Mayor afinidad por el O2 (con hipoxia tisular debido al aporte insuficiente del O2)	AD	Normal	Reducida
Deficiencia de 2,3-bifosfoglicerato		AR	Normal	Reducida
Policitemia de Chuvash	Mutación del gen VHL que condiciona una excesiva señalización de la hipoxia	AR	Aumentada	Normal o aumentada
AD — autosómica dominante, AR — autosómica recesiva, EPO —  eritropoyetina, p50 — presión parcial de oxígeno a la cual la hemoglobina está saturada en un 50%

Tabla VI.F.3-3. Diagnóstico diferencial de policitemia vera, secundaria y relativa

Característica	Policitemia
	Vera	Secundaria	Relativa
Masa eritrocitaria circulante	↑	↑	N
Recuento de leucocitos	N o ↑	N	N
Recuento de plaquetas	N o ↑	N	N
Mielograma	Hiperplasia de las 3 líneas	Hiperplasia de la línea eritropoyética	N
Esplenomegalia	+++	–	–
Prurito cutáneo	+/–	–	–
SaO2	N	N o ↓	N
Concentración de vit. B12 en suero	N o ↑	N	N
FAG	↑	N	N
Concentración de la EPO sérica	↓	↑	N
Mutación del gen JAK2	+	–	–
Crecimiento espontáneo de colonias eritroides	+	–	–
↑ aumentado, ↓ disminuido, N — normal EPO — eritropoyetina, FAG — fosfatasa alcalina de granulocitos, SaO2 — saturación de oxígeno de la hemoglobina arterial