Trombocitosis esencial

lat. thrombocythaemia essentialis

ing. essential thrombocythemia (ET)

DefiniciónArriba

La trombocitosis esencial (TE) es una neoplasia mieloproliferativa (NMP) que se caracteriza por un aumento significativo del recuento de plaquetas y por el incremento de la proliferación de los megacariocitos en la médula ósea.

EpidemiologíaArriba

La incidencia anual es de 1,5-2,4/100 000. Se presenta sobre todo en dos franjas de edad, en personas de 50-60 años y otro en pacientes de ~30 años. En el grupo de mayor edad, la incidencia es similar en ambos sexos, y en el de menor edad predominan mujeres.

Etiología y patogeniaArriba

La etiología es desconocida. Se cree que la enfermedad se desarrolla como resultado de la proliferación neoplásica de un clon mutado, proveniente de una célula madre hematopoyética pluripotencial de la médula ósea.

Cuadro clínicoArriba

En muchos casos, el diagnóstico de la TE es casual a partir del análisis de un hemograma realizado por otras indicaciones.

1) Síntomas relacionados con formación de trombos en la microcirculación

a) parestesia en zonas acras (acroparestesia)

b) escotomas, alteraciones transitorias de la visión (amaurosis fugax)

c) eritromelalgia, que raras veces conduce a la necrosis de dedos

d) cefalea y mareos.

2) Trombosis de vasos grandes: la complicación más frecuente (en el momento del diagnóstico está presente en un 9-22 % de los enfermos)

a) arterial: los coágulos sanguíneos pueden causar síndromes coronarios agudos o ACV

b) venosa (mucho menos frecuente), entre otros, síndrome de Budd-Chiari, trombosis de la vena porta.

3) Sangrados de las mucosas y del tracto digestivo (en ~15% de los enfermos) asociados con la alteración de la función plaquetaria. Se dan sobre todo en pacientes con recuento de plaquetas >1-1,5 mill./µl, en los que puede presentarse una enfermedad de Von Willebrand adquirida (→cap. VI.J.3.1.3, Diagnóstico diferencial).

En un 10-15 % de los enfermos coexisten complicaciones trombóticas y hemorrágicas.

4) Esplenomegalia moderada (en un 10-15 % de los enfermos).

Historia naturalArriba

La enfermedad puede permanecer asintomática durante muchos años. Con su evolución aparecen complicaciones:

1) trombosis (riesgo anual de un 1-3 %)

2) hemorragias

3) transformación a mielofibrosis (MF pos-TE →tabla VI.F.5-4; riesgo a 15 años de un 5-10 %)

4) transformación a LMA o SMD (3 %).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

Aumento en el recuento de plaquetas, con alteración de forma y tamaño (→fig. VI.F.4-1). El recuento de leucocitos y los niveles de hemoglobina son normales o elevados.

2. Aspirado medular y biopsia de médula ósea

→tabla VI.F.4-1 y fig. VI.F.4-2. Una vez establecido el diagnóstico de trombocitosis esencial, si se sospecha la progresión de la enfermedad a LMA o mielofibrosis, debe repetirse el estudio de médula ósea.

3. Estudios citogenéticos

No se indican ese tipo de estudios. Las aberraciones cromosómicas se presentan solo en un 5 % de los casos, y con mayor frecuencia son deleciones 1q, 20q y 21q.

4. Estudios moleculares

Las pruebas se realizan a partir de la sangre periférica. En un 90 % de los enfermos aparece 1 de 3 mutaciones dirigidas mutuamente excluyentes (que conducen a la activación constitutiva de la vía de señalización JAK-STAT)

1) mutación V617F del gen JAK2 (en ~60 %)

2) mutaciones del gen CALR (en un 20-25 %)

3) mutación del gen MPL (en un 3-4 %).

En un 10 % de los enfermos no se detectan los cambios moleculares que se han mencionado con anterioridad (los "triple negativos").

5. Otras pruebas de laboratorio

1) en ocasiones actividad aumentada de fosfatasa alcalina sérica

2) hiperuricemia (en ~25 % de enfermos)

3) falsa hiperpotasemia

4) cultivos a corto plazo de células hemopoyéticas:

a) crecimiento espontáneo, independiente de la TPO, de colonias de megacariocitos (en la mayoría de enfermos)

b) crecimiento espontáneo, independiente de la EPO, de colonias eritroides (en ~10 %)

5) disminución de la actividad del factor de Von Willebrand en algunos enfermos con recuento de plaquetas >1 mill./µl (enfermedad de Von Willebrand adquirida)

6) alteraciones de la función plaquetaria (con mayor frecuencia agregación deficiente con adrenalina, ADP y colágeno).

Criterios diagnósticos

→tabla VI.F.4-1.

Procedimiento diagnóstico

Ante la sospecha de TE, la primera prueba que se lleva a cabo es un estudio molecular para detectar la presencia de la mutación del gen JAK2 V617F (en los casos con JAK2 negativos, búsqueda de mutaciones de los genes CALR y MPL). Un resultado positivo confirma la NMP Ph–. En los casos "triple negativos", un resultado negativo del estudio para detectar BCR-ABL1 excluye la LMC. Para diferenciar la enfermedad de la mielofibrosis primaria o de la policitemia vera con deficiencia de hierro concomitante, está indicada la realización de la biopsia de médula ósea, evaluación citológica de frotis de sangre periférica y las pruebas para evaluar las  reservas de hierro corporales (concentración de ferritina, MCV). Es particularmente importante la diferenciación correcta de TE de la mielofibrosis primaria prefibrótica, ya que existe una diferencia significativa en el pronóstico. En otros casos, aparte de realizar la biopsia de médula ósea, es esencial excluir las causas de trombocitosis reactiva (p. ej. VHS, proteína C-reactiva, evaluación de reservas de hierro corporales).

Diagnóstico diferencial

1) trombocitosis en el transcurso de:

a) policitemia vera

b) LMC

c) mielofibrosis primaria (fase prefibrótica)

d) SMD 5q–, SMD/NMP-RS-T

e) POEMS

2) trombocitosis reactiva

a) en el curso de tumores sólidos (sobre todo de pulmón y páncreas)

b) en el curso de anemia por deficiencia de hierro

c) en el curso de enfermedades inflamatorias e infecciosas crónicas

d) después de una hemorragia aguda, tras una cirugía

e) tras esplenectomía

f) en alcoholismo crónico

g) en donantes habituales de sangre

h) en anemia hemolítica

i) inducida por medicamentos (vincristina, tretinoína, adrenalina)

3) trombocitosis familiar (mutaciones del gen TPO, y con menor frecuencia mutaciones de los genes MPL o JAK2)

4) falsa trombocitosis: crioglobulinemia, fragmentación de eritrocitos o de células neoplásicas en sangre

Evaluación del pronóstico

Para la valoración del pronóstico de supervivencia se utiliza el índice pronóstico internacional (IPSET) →tabla VI.F.4-2. Para evaluar el riesgo de trombosis se utiliza el índice de IPSET-thrombosis →tabla VI.F.4-2. Según la última revisión de este índice, basada en los resultados de un análisis realizado en un grupo de ~1000 enfermos, se distinguen 4 nuevos grupos de riesgo de trombosis: muy bajo (edad <60 años, sin antecedentes de trombosis y sin mutación del JAK2), bajo (edad <60 años, sin antecedentes de trombosis y con mutación del JAK2), moderado (edad ≥60 años, sin antecedentes de trombosis y sin mutación del JAK2) y alto (edad ≥60 años o antecedentes de trombosis, con mutación del JAK2).

TratamientoArriba

La elección del tratamiento depende del grupo de riesgo de complicaciones trombóticas a la que se asigne el paciente (→más arriba).

1. Tratamiento citorreductor

No se recomienda el tratamiento citorreductor en grupos de riesgo muy bajo, bajo y moderado, aunque, según algunos expertos, puede considerarse en el grupo de riesgo moderado (o sea, en enfermos cuyo único factor de riesgo es la edad ≥60 años).

En el grupo de alto riesgo, se administraran medicamentos citorreductores. También se pueden considerar en enfermos con >1,5 mill./µl plaquetas (debido al alto riesgo de sangrado), con progresión de la mieloproliferación (p. ej. bazo en aumento, leucocitosis), con signos y síntomas generales no controlados y alteraciones de la microcirculación resistentes al tratamiento con AAS. Los medicamentos de primera línea son hidroxiurea (HU a una dosis inicial 15 mg/kg/d [~1 g/d]) e interferones (IFN-α a una dosis inicial de 3-5 mill. ud./d VSc 3 × semana o Peg-IFN-α2a [uso fuera de ficha técnica]). Luego hay que ajustar la dosis para mantener el recuento de plaquetas <450 000/µl sin provocar anemia o neutropenia. Algunos expertos aceptan un recuento de plaquetas más alto en enfermos con tratamiento citorreductor, a condición de que se controle la leucocitosis, ya que en este grupo es el recuento de leucocitos >11 000/μl, y no el aumento en el recuento de plaquetas, lo que constituye un factor de riesgo de trombosis. Dado que el IFN-α no tiene efecto teratogénico, se utiliza como tratamiento de primera línea en pacientes jóvenes con planes de embarazo.

Los criterios de respuesta completa y parcial (según la ELN y la IWG-MRT) son iguales que los descritos en la policitemia vera (→cap. VI.F.3). Su aplicación es más importante en ensayos clínicos que en la práctica diaria, ya que ninguno de los medicamentos disponibles en la actualidad cambia el curso natural de la enfermedad.

El tratamiento de segunda línea se aplica en caso de intolerancia o resistencia al medicamento de primera línea, entre otros, durante la aparición de una nueva complicación trombótica o en caso de persistencia de los síntomas anteriormente mencionados que constituyen una indicación para el tratamiento citorreductor.

La definición precisa de la ELN de la resistencia o la intolerancia a la hidroxiurea es la siguiente:

1) recuento de plaquetas >600 000/µl después de 3 meses de tratamiento con hidroxiurea a una dosis de ≥2 g/d (2,5 g/d en enfermos >80 kg) o

2) recuento de plaquetas >400 000/µl y recuento de leucocitos <2500/µl con cualquier dosis de hidroxiurea o

3) recuento de plaquetas >400 000/µl y concentración de hemoglobina <10 g/dl con cualquier dosis de hidroxiurea, o

4) presencia de úlceras en piernas u otros síntomas mucocutáneos inaceptables con cualquier dosis de hidroxiurea, o

5) fiebre asociada con el uso de hidroxiurea.

El tratamiento de segunda línea consiste en el cambio del medicamento (hidroxiurea por IFN-α o viceversa) o el uso de anagrelida a una dosis inicial de 1,5-2 mg/d.  La anagrelida aumenta el riesgo de transformación a mielofibrosis, puede causar palpitaciones y retención de agua en el cuerpo. En pacientes con una esperanza de vida corta, pueden considerarse para el tratamiento de segunda línea el busulfano o el pipobroman.

Dosificación y efectos secundarios de los medicamentos citostáticos →cap. X.E.4.

2. Tratamiento antiagregante

 El AAS 75-100 mg/d se usa en todos los enfermos con trombocitosis esencial, salvo en el grupo de muy bajo riesgo (sin ningún factor de riesgo de complicaciones trombóticas), a menos que sufran síntomas de alteraciones de la microcirculación. En enfermos resistentes a este tratamiento, puede considerarse la administración de una dosis 2 x d u otro medicamento antiplaquetario (clopidogrel o ticlopidina) acompañado eventualmente de AAS. Los antiplaquetarios están contraindicados en enfermos con enfermedad de Von Willebrand adquirida (actuación en la enfermedad de Von Willebrand adquirida →cap. VI.J.3.1.3). Debe evitarse el uso concomitante de anagrelida y AAS debido al mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas.

3. Tratamiento de la trombosis

En el caso de una trombosis activa, las reglas de procedimiento son iguales que en la policitemia vera (→cap. VI.F.3). En los enfermos con factores de riesgo adicionales de trombosis venosa y/o arterial o con antecedentes de trombosis, se debe aplicar una profilaxis adecuada (→cap. I.D, cap. I.R.3).

4. Plaquetaféresis (→cap. VI.K.4): a considerar en complicaciones trombóticas o hemorrágicas graves.

5. En el caso de la transformación a mielofibrosis (MF pos-TE), el procedimiento es análogo al procedimiento en mielofibrosis primaria (→cap. VI.F.5).

ObservaciónArriba

Los controles deben realizarse cada 3-6 meses.

Situaciones especialesArriba

Embarazo

La trombocitosis esencial puede causar abortos espontáneos habituales o retraso en el crecimiento fetal. Durante el embarazo se debe controlar el recuento de plaquetas de manera frecuente.

Las reglas de actuación son iguales que las descritas en la PV (→cap. VI.F.3). Además, se puede considerar llevar a cabo la plaquetaféresis. No deben usarse fármacos citostáticos (debido a sus efectos teratogénicos) ni anagrelida, pues no se puede excluir el riesgo de que tenga un efecto perjudicial para el feto.

Intervención quirúrgica

Es necesario normalizar el recuento de plaquetas antes de toda cirugía planificada.

Procedimiento en trombocitosis reactiva

El tratamiento de la enfermedad de base es esencial. No hay indicaciones para el uso de medicamentos antiplaquetarios, anticoagulantes y citorreductores en pacientes que presenten solo un recuento elevado (incluso significativamente) de plaquetas.

PronósticoArriba

Para la valoración del pronóstico se utiliza el índice pronóstico internacional (IPSET →tabla VI.F.4-2). El tiempo de supervivencia de los enfermos con TE sometidos al tratamiento no difiere considerablemente del tiempo de supervivencia en el grupo control ajustado por edad y sexo.