Mielofibrosis primaria

lat. myelofibrosis idiopathica

ing. primary myelofibrosis (PMF)

DefiniciónArriba

La mielofibrosis primaria (MFP) es una neoplasia mieloproliferativa (NMP) en la que los megacariocitos neoplásicos producen citoquinas, que a su vez estimulan la proliferación de fibroblastos y la angiogénesis. A consecuencia de este proceso se desarrolla una fibrosis medular, con la consiguiente eritropoyesis ineficaz en la médula (anemia) y la aparición simultánea de focos de hematopoyesis extramedular (sobre todo esplenomegalia).

EpidemiologíaArriba

La incidencia anual es de 0,5-1,5/100 000. La enfermedad afecta a individuos de todas las edades, aunque con más frecuencia a personas mayores de 50 años. La incidencia máxima se observa en la 6.a y 7.a década de la vida.

Etiología y patogeniaArriba

La proliferación del clon de células madre hematopoyéticas neoplásicas se acompaña de un aumento de la síntesis de citoquinas proinflamatorias (responsables de los síntomas generales y de la caquexia) y un incremento del recuento de megacariocitos clonales. En la primera fase (prefibrótica), predomina la proliferación de megacariocitos atípicos sin mielofibrosis o con mielofibrosis mínima. Los factores de crecimiento producidos por estas células y por los monocitos, como el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), y el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), estimulan la proliferación de fibroblastos y la angiogénesis. Inducen la síntesis de fibras reticulares y de colágeno que se acumulan en el estroma medular (fase MFP manifiesta). Como consecuencia de este acúmulo se produce un desplazamiento del tejido mieloide normal, con formación simultánea de focos de hematopoyesis extramedular (esplenomegalia, presencia de eritroblastos y dacrocitos en sangre periférica). Un rasgo característico es la presencia en sangre periférica de muchas células progenitoras hematopoyéticas CD34+ y células progenitoras endoteliales. Alteraciones citogenéticas y moleculares →más adelante.

Cuadro clínicoArriba

1. Signos y síntomas generales

1) debilidad (en un 50-70 % de enfermos)

2) menos frecuentes (5-20 %): falta de apetito, pérdida de masa corporal, febrícula, disnea, taquicardia, sudoración nocturna, prurito, dolor osteoarticular (sobre todo en miembros inferiores), caquexia

2. Signos y síntomas relacionados con la mielofibrosis y la hematopoyesis extramedular, sobre todo en el bazo y el hígado

1) esplenomegalia (presente en >90 % de los enfermos en el momento del diagnóstico, en 2/3 es significativa), en un 25-50 % de los enfermos provoca manifestaciones tales como: dolor de bazo (puede ser un síntoma de infarto esplénico) y edemas periféricos (principalmente de los miembros inferiores debido a la presión sobre los vasos)

2) hepatomegalia (en un 40-70 %), hipertensión portal

3) trastornos asociados con la presencia eventual de focos hematopoyéticos: sobre todo a nivel de la columna vertebral dorsal (por compresión de la médula espinal), en ganglios linfáticos, pleura (derrame pleural), pulmones (hipertensión pulmonar → grupo 5 [→cap. I.N]), pericardio, peritoneo (ascitis), piel (nódulos), vejiga (disuria)

4) disfunción del tracto digestivo: alteración en el tránsito de los alimentos, y meteorismo debido a la presión ejercida por la esplenomegalia

5) púrpura trombocitopénica, signos de anemia

6) un mayor riesgo (similar al riesgo observado en TE) de trombosis venosa (incluidas las venas del abdomen), en menor medida trombosis arterial.

Para evaluar la gravedad de los síntomas se utiliza la escala MPN-SAF TSS (→tabla VI.F.5-1, véase la respuesta de los síntomas).

Historia naturalArriba

Al principio, la enfermedad es asintomática, luego aparecen síntomas clínicos asociados con metaplasia medular en el bazo (→fig. VI.F.5-1) y en el hígado, anemia progresiva y trombocitopenia. En el estadio final predominan los signos y síntomas de la anemia y de la insuficiencia hepática y de sus consecuencias (→cap. III.J.14). La mediana de supervivencia es de ~5 años. En un 20 % de los pacientes la enfermedad se transforma en LMA con un pronóstico extremadamente desfavorable.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) anemia normocítica en la mayoría de los enfermos, en algunos pacientes la anemia está causada en parte por hemólisis (en este caso aparece reticulocitosis)

2) recuento de leucocitos disminuido, normal o aumentado

3) el recuento de plaquetas puede estar aumentado (en la fase prefibrótica inicial), normal o disminuido (debido a la evolución de la mielofibrosis y la esplenomegalia aumentada en la fase avanzada de la enfermedad); las plaquetas están alteradas morfológicamente

4) en el frotis (→fig. VI.F.5-2) aniso- y poiquilocitosis eritrocitarias, presentes dacrocitos, así como eritroblastos y formas inmaduras de la serie granulocítica (leucoeritroblastosis)

2. Aspirado y biopsia de médula ósea

En la MFP prefibrótica, la médula ósea presenta un incremento de la celularidad, hay proliferación de megacariocitos atípicos (de morfología alterada), proliferación de granulocitos y, a menudo, una reducción en la eritropoyesis. En la fase de la MFP manifiesta no es posible realizar el aspirado medular para el estudio (el denominado aspirado seco), en la biopsia de médula ósea se observa fibrosis reticulínica (→fig. VI.F.5-3) y un mayor número de fibras de colágeno, agrandamiento de los senos venosos medulares, engrosamiento y remodelación de las trabéculas óseas, con focos hematopoyéticos poco numerosos o ausentes.

3. Estudios citogenéticos

Aberraciones cromosómicas inespecíficas (en ~60 % de enfermos), con mayor frecuencia trisomía parcial 1q, del(13)(q13q21) y deleciones 20q y 1q; una parte de los cambios en el cariotipo tienen un significado pronóstico desfavorable (→tabla VI.F.5-2).

4. Estudios moleculares

Estas pruebas se realizan a partir de sangre periférica.

1) En un 90-95 % presencia de 1 de 3 mutaciones conductoras mutuamente excluyentes, específicas para las NMP, que conducen a la activación constitutiva de la vía de señalización JAK-STAT: mutación V617F del gen JAK2 (en ~60 %), mutación del gen CALR (en un 25-35 %) o del gen MPL (en un 4-8 %, gen del receptor TPO). En un 5-10 % de los enfermos no se aprecian estas mutaciones (pacientes “triple negativos”). Con la prueba cuantitativa (RQ-PCR) de JAK2 se puede evaluar la respuesta al tratamiento (p. ej. después del alo-TPH).

2) La presencia en algunos enfermos de mutaciones pasajeras (no conductoras), características de SDM y LMA, de los genes responsables de los mecanismos epigenéticos (ASXL1, IDH1/2, EZH2, TET2, DNMT3A, RUNX1) y de splicing (SF3B1, SRSF2), presentes en algunos enfermos, indican un pronóstico desfavorable (en particular ASXL1 o >1 mutación)

3) un resultado negativo de BCR-ABL1 excluye la LMC.

5. Otras pruebas de laboratorio

1) en ocasiones incremento de la actividad la de FAG

2) hiperuricemia

3) test de Coombs directo positivo: en enfermos con anemia hemolítica autoinmune concomitante.

6. Otras exploraciones complementarias

Radiografía de huesos largos: engrosamiento de la sustancia compacta

Criterios diagnósticos

→tabla VI.F.5-3.

Diagnóstico diferencial

1) Mielofibrosis en el curso de las enfermedades neoplásicas

a) Otras NMP: el diagnóstico diferencial de la MFP prefibrótica con la LMC, PV y sobre todo con la TE puede ser difícil o incluso imposible, en particular si la trombocitosis es el único síntoma (en la TE los megacariocitos proliferantes no son atípicos como en la MFP). Los criterios de diagnóstico de mielofibrosis secundaria a policitemia vera (MF pos-PV) o trombocitosis esencial (MF pos-TE) se presentan en la tabla VI.F.5-4. El procedimiento en la MF pos-PV/TE es análogo al manejo de la MFP

b) Leucemia megacarioblástica aguda (LMA-M7), panmielosis aguda con mielofibrosis

c) SMD, LMMC

d) Leucemia de células pilosas

e) Mieloma multiple

f) Linfoma de Hodgkin

g) Algunos tumores sólidos metastásicos (cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas)

2) Mielofibrosis en el curso de las enfermedades no neoplásicas

a) Enfermedad de Paget

b) Hiperparatiroidismo secundario por déficit de vitamina D u osteodistrofia renal

c) Lupus eritematoso sistémico, con menos frecuencia, otras enfermedades sistémicas de tejido conectivo

d) Tuberculosis

e) Sífilis

f)  Intoxicación crónica con benceno

g) Agonistas del receptor de la trombopoyetina (→cap. VI.J.1.1.2)

h) Radioterapia

Evaluación del pronóstico

La supervivencia esperada se evalúa con las escalas pronósticas (→tabla VI.F.5-2), utilizadas tanto en el diagnóstico como en el curso de la enfermedad. Además, se ha demostrado una importancia pronóstica significativa del perfil de mutaciones, tanto de las conductoras como de las pasajeras. Tienden a sobrevivir más tiempo los enfermos con CALR+/ASXL1– (mediana 10,2 años) y menos tiempo los pacientes con CALR–/ASXL1+ y "triple negativos" (mediana 2,3-2,5 años). Los enfermos CALR+/ASXL1+ y CALR–/ASXL1– pertenecen al grupo de riesgo intermedio (mediana de supervivencia 5,8 años).

TratamientoArriba

A excepción del alo-TPH el tratamiento tiene carácter sintomático y no prolonga la supervivencia. La elección del tratamiento depende de la supervivencia esperada, valorada según las escalas pronósticas IPSS, DIPSS o DIPSS plus (→tabla VI.F.5-2), así como MIPSS70+ (http://www.mipss70score.it). Se puede dejar sin tratamiento a los pacientes asintomáticos de los grupos de riesgo bajo o intermedio 1. En caso de presencia de manifestaciones clínicas, debe considerarse el inicio de un tratamiento sintomático convencional o eventualmente ruxolitinib (en Polonia se reembolsa en el marco del programa de medicamentos solo para tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada). En los pacientes con riesgo intermedio 2 o alto se puede realizar el alo-TPH, administrar el ruxolitinib o medicamentos utilizados en ensayos clínicos, y si no es posible se puede recurrir al tratamiento convencional (farmacológico, quirúrgico, irradiación). El tratamiento se elige teniendo también en cuenta el perfil de mutación de importancia pronóstica (→más arriba).

Tratamiento antineoplásico

1. alo-TPH

El único método que ofrece la posibilidad de curación completa. A considerar en enfermos aptos para este procedimiento con una supervivencia esperada <5 años, esto es, aquellos que pertenecen al grupo de riesgo alto o intermedio 2, así como en enfermos seleccionados del grupo de riesgo intermedio 1 (con anemia resistente al tratamiento y dependiente de transfusiones de concentrado de hematíes, con blastos >2 % en sangre periférica, con alteraciones citogenéticas desfavorables o perfil de mutación desfavorable ["triple negativos" o ASXL1+]). El porcentaje de supervivencia a los 5 años después del alo-TPH mieloablativo es de un 45-50 %, y la mortalidad peritrasplante es de un 27-48 %. El alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida (RIC), aplicado en pacientes de 45-65 años, se asocia con una menor mortalidad peritrasplante (15-20 %), un porcentaje de recurrencias más alto (30-35 %) y un porcentaje de supervivencias a 3 años de 45-50 %. En pacientes con esplenomegalia significativa y/o síntomas generales intensificados, se recomienda administrar ruxolitinib durante ≥2 meses antes de realizar el alo-TPH. No se recomienda realizar esplenectomía ni irradiación del bazo antes del alo-TPH.

2. Tratamiento citorreductor

Se administra en enfermos con alta leucocitosis, trombocitosis sintomática, esplenomegalia significativa y síntomas generales graves.

1) Ruxolitinib (inhibidor de JAK): indicado en pacientes (tanto con la mutación del gen JAK2, como sin ella) con esplenomegalia o síntomas generales, en particular del grupo de riesgo intermedio 2 o riesgo alto. Dosificación en función del recuento de plaquetas: >200 000/µl: 20 mg/d 2 × d, 100 000-200 000/µl: 15 mg/d 2 × d, 50 000-100 000/µl: 5 mg/d 2 × d.

2) Hidroxiurea: el porcentaje de respuesta es de un 40 %, tiempo de respuesta medio: 1 año.

3) IFN-α 3 mill. uds./d VSc 3 × semana (peores resultados que en el tratamiento de TE o PV) o Peg-IFN-α2a. Se sugiere que el tratamiento con el IFN-α en las fases tempranas de la enfermedad (antes de entrar en la fase de fibrosis) puede retrasar su desarrollo.

3. Medicamentos utilizados en ensayos clínicos: nuevos inhibidores de JAK, combinación de ruxolitinib con fármacos con otros mecanismos de acción, imetelstat (inhibidor de telomerasa), PRM-151 (pentraxina-2 humana recombinante)

Tratamiento de soporte

1. Tratamiento de la anemia (Hb <10 g/dl)

1) La transfusión de concentrados de hematíes leucorreducidos es poco efectiva debido al hiperesplenismo.

2) Andrógenos y sus análogos: danazol 600-800 mg/d durante 3-6 meses (mejoría en un 40-60 % de enfermos), enantato de testosterona 400-600 mg IM 1 × semana, fluoximesterona 10 mg 3 × d VO.

3) Glucocorticoide (prednisona a una dosis inicial de 0,5-1,0 mg/kg/d), sobre todo en el caso de hemólisis concomitante.

4) Medicamentos estimulantes de la eritropoyesis (ESA): eritropoyetina 40 000 UI VSc 1 x semana, darbepoetina 150-300 µg 1 x semana, recomendado en enfermos con concentración de eritropoyetina endógena <125-500 U/l (mejoría en ~55 % de pacientes). No recomendado en enfermos con esplenomegalia moderada o significativa debido al riesgo de un mayor incremento de la misma.

5) Talidomida, administrada a una dosis de 50 mg/d en combinación con un glucocorticoide, proporciona una mejoría clínica en un 62 % de los enfermos. En pacientes con una deleción 5q, se recomienda la lenalidomida (10 mg/d).

6) Diagnóstico y tratamiento de otras causas de anemia (p. ej. deficiencia de hierro o ácido fólico).

2. Esplenectomía

Indicaciones:

1) esplenomegalia muy marcada/dolorosa, resistente al tratamiento citorreductor y/o irradiación esplénica

2) enfermos seleccionados con anemia dependiente de transfusiones de concentrados de hematíes

3) hipertensión portal sintomática (con ascitis, sangrado de varices esofágicas).

El procedimiento está relacionado con un riesgo de mortalidad de un 5-10 %. Las complicaciones perioperatorias son frecuentes (25-30 %) e incluyen: sangrado, trombosis venosa abdominal, absceso subdiafragmático, aumento de la hepatomegalia, trombocitosis extrema y leucocitosis.

Se recomiendan la profilaxis anticoagulante y el tratamiento citorreductor para controlar el recuento de plaquetas, la leucocitosis y la hepatomegalia.

3. Irradiación esplénica

Las indicaciones son las mismas que en la esplenectomía, en enfermos con contraindicaciones para este procedimiento.

Tiempo medio de respuesta: 3-6 meses. La mortalidad por citopenias prolongadas es >10 %.

4. Irradiación de los focos sintomáticos de hematopoyesis extramedular

5. Transfusiones de concentrados de plaquetas 

En caso de indicaciones →cap. VI.K.3.5. En pacientes resistentes a las transfusiones (p. ej. debido a la esplenomegalia), se puede considerar la administración de un antifibrinolítico (ácido tranexámico).

6. Tratamiento de la hiperuricemia 

→cap. VII.H.1 y cap. X.E.6.3.

7. Fármacos quelantes de hierro 

A considerar en enfermos con sobrecarga de hierro postransfusional (→cap. III.J.11.2).

8. Profilaxis de las infecciones

Se recomienda un tratamiento preventivo con antibióticos (→cap. VI.I) y vacunaciones (→tabla XI.M.2-4). El G-CSF (→cap. X.E.6.2) debe usarse con precaución en enfermos con esplenomegalia debido al riesgo de ruptura del bazo.

ObservaciónArriba

El hemograma de sangre periférica y la valoración clínica deben realizarse con una frecuencia que dependerá de la gravedad de la enfermedad y de la aparición de complicaciones sintomáticas, normalmente cada 3-6 meses. En la fase temprana no son necesarios controles frecuentes. Los criterios de respuesta al tratamiento en ensayos clínicos →tabla VI.F.5-1. Fuera de los ensayos clínicos, la respuesta al tratamiento se evalúa en función de la mejoría de los síntomas de la enfermedad.

Situaciones especialesArriba

Embarazo

Igual que en la trombocitosis esencial

Intervención quirúrgica

Igual que en la trombocitosis esencial

MFP prefibrótica

En enfermos sintomáticos y enfermos con riesgo intermedio 2 o alto, el tratamiento debe ser el mismo que en la MFP manifiesta. En caso de trombocitosis o leucocitosis significativas, se usa hidroxiurea. La administración de AAS puede considerarse en enfermos con factores de riesgo cardiovascular, antecedentes de trombosis o trombocitosis significativa.

Transformación de MFP a LMA

El pronóstico es muy desfavorable. Se trata con: quimioterapia de inducción de la remisión, agentes hipometilantes, medicamentos utilizados en ensayos clínicos, en particular terapia molecular dirigida. Una vez que se ha obtenido una respuesta completa o parcial, se debe tratar de realizar el alo-TPH. Tratamiento de LMA →cap. VI.E.1.

PronósticoArriba

El peor de todas las NMP. La mediana de supervivencia es de ~15 años en el grupo de bajo riesgo y hasta 1,3 años en el grupo de alto riesgo (→tabla VI.F.5-2). La mayoría de los enfermos fallece a consecuencia del establecimiento de una insuficiencia progresiva de la médula ósea (p. ej. infecciones, hemorragias), transformación leucémica y complicaciones derivadas de la hipertensión portal.