Síndromes hipereosinofílicos

lat. syndroma hypereosinophilicum

ing. hypereosinophilic syndromes

DefiniciónArriba

La hipereosinofilia (HE) se define como la presencia de un recuento particularmente elevado de eosinófilos en sangre periférica (>1500/µl) y/o de infiltrados eosinofílicos en tejidos. Se utiliza la expresión "síndrome hipereosinofílico" (SHE) en aquellos casos en los que se producen lesiones de órganos. Definiciones de la HE y de los términos relacionados →tabla VI.F.6-1. La HE / el SHE pueden ser no cancerosos (reactivos, congénitos o idiopáticos) o cancerosos (clonales); clasificación →tabla VI.F.6-2. La leucemia eosinofílica crónica (LEC) es una neoplasia mieloproliferativa y un subtipo del SHE, en la que como resultado de una proliferación clonal incontrolada de precursores de eosinófilos, se produce eosinofilia en médula ósea, sangre periférica y en los tejidos. En la clasificación de la OMS (2016), se excluyeron de esta entidad clínica (llamada LEC, sin otra especificación [CEL, NOS]) los casos típicos con reordenamiento del gen PDGFRA, aunque constituyen la gran mayoría de los casos diagnosticados de la LEC.

EpidemiologíaArriba

El SHE y la LEC son poco comunes. Afectan sobre todo a personas de 20-50 años, en el caso de la LEC, y con mucha más frecuencia a hombres que a mujeres (9:1)

Etiología y patogeniaArriba

En la LEC se detecta un gen de fusión específico FIP1L1-PDGFRA, que surge como resultado de la deleción de una parte del cromosoma 4, del(4(q12q12), y está compuesto por una parte del gen del receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA) y por un fragmento del gen FIP1L1. El producto de este gen es una proteína con actividad significativamente mayor de tirosina-cinasa, una enzima que induce la proliferación neoplásica de las células hematopoyéticas. En los casos menos frecuentes del SHEN, con alteraciones de los genes PDGFRB o FGFR1, se produce también una tirosina-cinasa anormal.

Independientemente de la causa, los precursores de los eosinófilos procedentes de la médula ósea maduran durante ~5 días bajo la influencia de las citoquinas (sobre todo IL-5, IL-3 y GM-CSF) y luego circulan durante 24 horas en sangre periférica. Finalmente penetran en los tejidos periféricos, donde, después de su activación, liberan mediadores activos, tales como citoquinas proinflamatorias, metabolitos del ácido araquidónico, enzimas y radicales libres, así como sustancias tóxicas para los tejidos circundantes, como la arilsulfatasa, la fosfatasa ácida y las proteínas eosinófilas entre las que se incluyen: proteína alcalina principal, proteína catiónica eosinofílica (ambas tienen propiedades procoagulantes fuertes), neurotoxina y peroxidasa eosinofílica.

Los infiltrados eosinófilos surgen en diferentes órganos y son los responsables de su destrucción y deterioro funcional.

Cuadro clínicoArriba

En el momento del diagnóstico la enfermedad suele ser asintomática.

Las manifestaciones asociadas a la afectación de los órganos son muy poco frecuentes en la eosinofilia leve. En otras formas de la enfermedad, la presencia y la gravedad de lesiones no dependen de la etiología de la HE.

1. Signos y síntomas generales: son consecuencia de la liberación de grandes cantidades de citoquinas por los eosinófilos

1) cansancio (en un 26 % de los enfermos)

2) fiebre (en un 12 %) y sudoración

3) falta de apetito y pérdida de masa corporal.

2. Los signos y síntomas del sistema cardiovascular (en ~20 %) se asocian con necrosis y fibrosis del músculo cardíaco y del endocardio, así como con la formación de trombos sobre las paredes de las cavidades cardíacas

1) manifestaciones de insuficiencia valvular, sobre todo mitral y tricúspide

2) manifestaciones de miocardiopatía restrictiva

3) arritmias y trastornos de conducción

4) eventos tromboembólicos (la tendencia a la trombosis se asocia con los procoagulantes liberados por los eosinófilos)

5) insuficiencia cardíaca.

3. Los signos y síntomas que afectan al sistema respiratorio (en un 44-50 %) están relacionados con la presencia de infiltrados pulmonares eosinofílicos, fibrosis pulmonar, insuficiencia cardíaca o embolismo pulmonar

1) tos seca crónica (en un 24 %)

2) disnea (16 %).

4. Signos y síntomas cutáneos (en un 55-69 %)

1) angioedema

2) enrojecimiento de la piel

3) urticaria, pápulas y nódulos subcutáneos

4) prurito cutáneo.

5. Signos y síntomas del tracto digestivo (en un 20-38 %): asociados con la ulceración de las mucosas, y pueden expresarse en forma de sangrado, perforación, colecistitis, gastroenteritis eosinofílica

1) diarrea

2) dolor abdominal.

6. Signos y síntomas neurológicos (en ~55 %)

1) cambios de comportamiento, alteraciones de la memoria

2) ataxia

3) signos de polineuropatía periférica.

7. Otros

1) hepato- o esplenomegalia asociadas con la infiltración de estos órganos por células precursoras eosinofílicas

2) dolor muscular y articular causado por la liberación de citoquinas proinflamatorias por los eosinófilos

3) alteraciones de la visión, relacionadas con la trombosis de los vasos retinianos.

Historia naturalArriba

La enfermedad es crónica, a veces leve, sin embargo suele progresar y puede conducir rápidamente a la muerte, bien debido a la afectación de órganos vitales, habitualmente por insuficiencia cardíaca, o bien como resultado de la transformación a leucemia aguda. En pacientes con SHE no tratados un 80 % fallece en 2 años.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) aumento del recuento de eosinófilos (→fig. VI.F.6-1), la eosinofilia puede ser leve (500-1500/μl), moderada (1500-5000/μl) o grave (>5000/μl)

2) en LEC además anemia (~50 %), trombocitopenia (~30 %) o trombocitosis (~15 %), leucocitosis moderada.

2. Aspirado medular y biopsia de médula ósea

Están indicados en enfermos con HE persistente de etiología desconocida, con eosinofilia >5000/µl, con sospecha de HE/SHE primarios (neoplásicos) o de la variante linfocítica del SHE.

1) aspirado medular: un aumento del porcentaje de eosinófilos (→fig. VI.F.6-2), a veces alteraciones displásicas en los megacariocitos y granulocitos

2) biopsia de médula ósea: en LEC y en trastornos clonales aumento de la celularidad, expansión de las líneas megacariopoyética y granulocítica con aumento del número de fibras reticulares.

3. En el estudio histológico de las muestras de los órganos afectados: infiltrados eosinófilicos.

4. Estudios de inmunofenotipo de células de sangre periférica o de médula ósea

En la variante linfocítica presencia de una población de linfocitos Th2 clonales con inmunofenotipo CD3–, CD4+, (CD2+ TCRα/β–), HLA-DR+ o CD25+, CD45RO+.

5. Estudios citogenéticos

En la LEC generalmente no se detectan aberraciones cromosómicas en el estudio del cariotipo, si están presentes, los más comunes son: trisomía del cromosoma 8, monosomía del cromosoma 7, translocaciones del brazo largo del cromosoma 5 o isocromosoma 17, y pérdida parcial del brazo largo del cromosoma 6 en la variante linfocítica. Inactivación del cromosoma X (ayuda a diagnosticar la naturaleza clonal de la enfermedad en mujeres). En las neoplasias mieloides o linfoides con eosinofilia y alteraciones de los genes PDGFRA, PDGFRB y FGFR1, pueden detectarse translocaciones 4q12 (solo en la prueba FISH), 5q31-q33 y 8p11-p13, respectivamente.

6. Estudios moleculares

En LEC en la mayoría de los casos se detecta la presencia del gen de fusión FIP1L1-PDGFRA (en sangre periférica o médula ósea).

7. Otras pruebas de laboratorio

1) aumento de la concentración de IgE (en la LEC, en general, la concentración es normal)

2) aumento de la actividad (>100 ptos.) de la FAG en la LEC

3) aumento de la concentración de troponinas cardíacas

4) aumento de triptasa y vitamina B12 en SHE neoplásico (SHEN)

8. Otras exploraciones complementarias

1) la ecocardiografía y/o la RMN pueden revelar alteraciones del corazón anteriormente mencionadas

2) la TC de alta resolución puede mostrar cambios intersticiales en los pulmones (p. ej. áreas de vidrio esmerilado, nódulos pequeños); la tomografía computarizada abdominal y pélvica puede revelar  la presencia de esplenomegalia y/o linfadenopatías

3) pruebas de función del sistema respiratorio

4) otras pruebas en función del cuadro clínico y con el fin de establecer la etiología de la eosinofilia (→tabla VI.F.6-2).

Criterios diagnósticos

Criterios diagnósticos de LEC, sin otra especificación y de neoplasias mieloides y linfoides con eosinofilia y alteraciones de los genes PDGFRA, PDGFRB y FGFR1 según la OMS (2016) →tabla VI.F.6-3.

Diagnóstico diferencial

Se debe descartar la hipereosinofilia reactiva (causas →tabla VI.F.6-2). La LEC, NOS se diferencia del SHE idiopático por la presencia de alteraciones citogenéticas inespecíficas y un mayor porcentaje de blastos.

TratamientoArriba

Los enfermos con un recuento de eosinófilos ≤5000/µl sin afectación orgánica: no requieren citorreducción rápida. La eosinofilia >5000/µl, independientemente de la etiología, constituye un elevado riesgo para el desarrollo de lesiones orgánicas irreversibles, por lo tanto requiere un tratamiento rápido. Los métodos efectivos para reducir rápidamente el recuento de eosinófilos son la corticoterapia y, aunque se recurra a ella en raras ocasiones, la leucoféresis terapéutica.

En enfermos con LEC con presencia del gen FIP1L1-PDGFRA se administra imatinib 100-400 mg/d hasta obtener una respuesta hematológica, seguido de una terapia de mantenimiento con 100 mg/d o 1 × semana. Los enfermos que no logran una respuesta hematológica, requieren un aumento de la dosis a 400 mg/d. En enfermos con afectación cardíaca se deben administrar simultáneamente glucocorticoides durante los primeros 7-10 días del tratamiento con imatinib para evitar el empeoramiento de la función cardíaca causado por la liberación masiva de proteínas tóxicas de la granulación de eosinófilos. La mutación T674I del gen FIP1L1-PDGFRA puede ser responsable de la resistencia al tratamiento con imatinib. En enfermos con reordenamiento del gen PDGFRB se aplica imatinib 400 mg/d. Algunos pacientes con SHE con características mieloproliferativas, sin reordenamiento de PDGFRA o PDGFRB, también responden al tratamiento con imatinib 400 mg/d.

En el síndrome hipereosinofílico (sin reordenamiento de los genes PDGFRA y PDGFRB) se administran glucocorticoides, p. ej. prednisona 1 mg/kg hasta que se reduzca el recuento de eosinófilos alcanzando valores normales y se obtenga un control sintomático. Posteriormente se ajusta la dosis hasta la menor dosis de mantenimiento eficaz. El porcentaje total de respuesta es de ~80 %. En el SHE reactivo: tratamiento de la enfermedad de base. En pacientes con sospecha de estrongiloidiasis como causa de SHE, se deben combinar glucocorticoides con ivermectina (→cap. III.G.4.8) para evitar el síndrome de hiperinfección.

En casos resistentes a glucocorticoides (o corticodependientes [prednisona >10 mg/d]), se administra el tratamiento citostático: hidroxiurea 0,5-2 g/d, y en ausencia de respuesta a este medicamento IFN-α VSc 1-4 mill. uds. 3 × semana, seguido de vincristina iv. 1,5-2,0 mg cada 2 semanas o etopósido VO 50 mg/d.

Si los métodos anteriormente mencionados no son eficaces, se puede aplicar un tratamiento experimental:

1) mepolizumab (anticuerpo monoclonal anti-IL-5) 1 mg/kg, en dosis única

2) alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CD52) 20-30 mg/semana.

En enfermos resistentes al tratamiento antes mencionado, se ha realizado con éxito el alo-TPH.

ObservaciónArriba

1) hemograma: el recuento de eosinófilos debe ser <500/μl

2) estudios orientados según la afectación orgánica (entre otros, ecocardiografía)

3) estudios moleculares (RT-PCR) cada 3 meses en el caso de presencia del gen FIP1L1-PDGFRA para controlar la respuesta al tratamiento

Situaciones especialesArriba

Embarazo

Está permitido usar glucocorticoides, IFN-α y, en el caso de que sea necesaria la reducción rápida de la eosinofilia, realizar la leucoféresis utilizando un separador celular.

PronósticoArriba

La mayoría de los enfermos con SHE idiopático responde bien al tratamiento con glucocorticoides en monoterapia o combinados con hidroxiurea. Los pacientes resistentes a estos fármacos responden a otros métodos de tratamiento mencionados con anterioridad. La reducción de la eosinofilia y la mejoría clínica indican un buen pronóstico. El porcentaje de supervivencia a 5 años en enfermos con SHE es de un 80-90 %.

En pacientes con LEC con presencia del gen FIP1L1-PDGFRA, la respuesta al tratamiento con imatinib es muy buena. El pronóstico en LEC sin otra especificación es desfavorable: la mitad de los pacientes sufren la transformación a LMA, y la supervivencia media es de 22 meses.