Mastocitosis

lat., ing. mastocytosis

Cronología

1869 – primera descripción de la mastocitosis cutánea como "urticaria crónica que deja manchas marrones" (Nettleship) 1878 – introducción del término “urticaria pigmentosa” (urticaria pigmentosa; Sangster) 1879 – descubrimiento de los mastocitos (Ehrlich) 1887 – detección del aumento en el recuento de mastocitos en  la urticaria pigmentosa (Unna) 1936 – introducción del término "mastocitoma” (Sezary) 1949 – primera descripción de la mastocitosis sistémica (Ellis)

DefiniciónArriba

La mastocitosis es un grupo de enfermedades neoplásicas que se caracterizan por la proliferación excesiva y el acúmulo de mastocitos anormales en uno o varios órganos.

ClasificaciónArriba

→tabla   VI.F.7-1.

EpidemiologíaArriba

La incidencia de la mastocitosis sigue siendo poco conocida. Se estima que 1/1000-8000 de personas que acuden a un dermatólogo sufre mastocitosis. La mayoría de los casos descritos de mastocitosis cutánea ocurre en niños, mientras que la mastocitosis sistémica se presenta principalmente en adultos.

Etiología y patogeniaArriba

Los mecanismos de formación, maduración y proliferación de los mastocitos (sinónimo: células cebadas) están alterados. Los precursores de los mastocitos son células madre hematopoyeticas pluripotenciales de la médula ósea, pero la mayoría de los mastocitos maduran fuera de la médula ósea: en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y el tejido conectivo perivascular.

A diferencia de otras células del sistema hematopoyético que surgen de las células progenitoras hematopoyéticas en la fase de maduración, los mastocitos no pierden el receptor KIT transmembrana (c-kit, CD117) y son sensibles al factor estimulante más importante de células pluripotenciales: el ligando KIT (KL). En la mastocitosis cutánea y sistémica la mutación del protooncogén KIT que codifica el receptor KIT da lugar a su activación independientemente de la estimulación del ligando. El receptor KIT es una proteína con actividad tirosina-cinasa. Como resultado de su estimulación, se produce una proliferación anormal de mastocitos clonales con un sistema característico de antígenos de diferenciación celular CD117+, CD25+ y CD2+. El aumento de la expresión de ligando KIT en la piel y en la sangre ocurre en la mastocitosis cutánea y es responsable de la gravedad de las lesiones cutáneas.

Los signos y síntomas clínicos están asociados con:

1) mediadores liberados por los mastocitos: histamina, prostaglandina D2 (PGD2), triptasa, leucotrienos, IL-6, TNF-α, TGF-β, heparina, PAF, quimasa

2) infiltración de mastocitos en los tejidos.

Factores que provocan la desgranulación de los mastocitos y la liberación de mediadores:

1) reacción tipo I de Gell y Coombs (→cap. VIII.A.1)

2) algunos medicamentos: quinina, opioides, AINE, algunos miorrelajantes, anfotericina B, dextrano

3) factores físicos: calor, frío, vibraciones, presión, esfuerzo físico

4) factores químicos: alcohol, veneno de insectos, contrastes yodados

5) estrés intenso

6) procedimientos invasivos, p. ej. endoscopia, biopsias.

Cuadro clínicoArriba

1. Signos cutáneos

Aparecen en la mayoría de los pacientes:

1) máculas de coloración amarilla o rojo-marronácea y pápulas pruriginosas (→fig. VI.F.7-1, fig. VI.F.7-2; el cuero cabelludo, las manos, las plantas y la cara normalmente están libres de lesiones)

2) signo de Darier: urticaria casi inmediata tras la fricción de la piel enferma.

2. Signos y síntomas relacionados con la liberación de mediadores

1) disminución de la presión arterial (la quimasa puede provocar un aumento de la presión), taquicardia refleja, síncopes, shock, y cefalea debido al efecto vasodilatador de la histamina y de las PGD2

2) disnea como resultado de la broncoconstricción causada por la histamina y PGD2

3) rubor súbito, empeoramiento del prurito y de las lesiones cutáneas a consecuencia de la acción de la histamina

4) fiebre, dolor óseo, osteopenia y osteoporosis debido a la acción de la IL-6, heparina, triptasa

5) fatiga, pérdida de masa corporal y caquexia por la acción del TNF-α

6) dispepsia, diarrea y síntomas de úlcera péptica debido a la actuación de la histamina

7) signos y síntomas neurológicos y psiquiátricos: depresión, trastornos del estado de ánimo, pérdida de concentración y somnolencia excesiva

8) signos de diátesis hemorrágica plasmática debido a la acción de la heparina y a una absorción deficiente de vitamina K

3. Signos y síntomas relacionados con la infiltración de los órganos

1) espleno- y hepatomegalia

2) síndrome de malabsorción intestinal: diarrea (en ocasiones grasa) y pérdida de masa corporal

3) citopenia uni- o multilinaje

a) astenia: en relación con la anemia, y también con el síndrome de malabsorción y con la pérdida de masa corporal

b) diátesis hemorrágica: puede ser resultado de trombocitopenia, disminución de la síntesis de factores de coagulación en el hígado, y a la absorción deficiente de vitamina K

c) susceptibilidad a infecciones, en particular en enfermedades que cursan con inmunodeficiencia y se asocian a la mastocitosis (SMD, linfomas, mieloma múltiple)

4) características de daño e insuficiencia hepática

5) alteraciones del corazón, p. ej. estenosis de la válvula aórtica debida al daño ocasionado por la fibrosis del endocardio asociada a su infiltración por mastocitos y a la acción de los mediadores que liberan

6) fracturas patológicas

7) signos y síntomas de otros órganos: pulmones, sistema urinario, meninges

Historia naturalArriba

El curso de la enfermedad depende de su forma, extensión de lesiones y de la edad del paciente en el momento del diagnóstico. Las formas de mastocitosis que aparecen en la primera infancia que afectan solo a la piel, por lo general son de curso benigno y pueden desaparecer por sí solas.

La remisión espontánea es poco frecuente en adultos.

La mastocitosis sistémica puede estar acompañada de neoplasias mieloproliferativas (NMP) y, con menos frecuencia, de linfoproliferativas.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) anemia normocítica moderada (~50 % de los enfermos)

2) trombocitopenia, leucopenia

3) eosinofilia (en ~25 % de los enfermos)

4) monocitosis en enfermos con mastocitosis sistémica agresiva.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea

1) aspirado medular: presencia de mastocitos patológicos (→fig. VI.F.7-3), en la citometría de flujo alta expresión de CD117 (c-kit), CD2 y/o CD25

2) biopsia de médula ósea: infiltrados de mastocitos fusiformes (→fig. VI.F.7-4; grupo con ≥15 células fusiformes típico de la mastocitosis sistémica), estudio inmunohistoquímico con el empleo de anticuerpos que detectan la triptasa y el receptor KIT, alta expresión de CD25 y/o CD2.

En una parte de los casos de mastocitosis sistémica (hasta un 40 %), el estudio de la médula ósea revela otra neoplasia hematopoyética acompañante, con mayor frecuencia: NMP, LMMC o SMD.

3. Estudio histológico de biopsias de lesiones cutáneas

Se observan infiltrados de mastocitos.

4. Estudios moleculares

La gran mayoría de los enfermos con mastocitosis sistémica (>95 %) y mastocitosis cutánea sufren mutaciones del gen KIT (con mayor frecuencia D816V).

5. Otras pruebas de laboratorio

1) pruebas bioquímicas de la función hepática

a) aumento de la actividad de ALT y AST y de la concentración de bilirrubina en suero

b) reducción de la concentración de proteína total y albúmina en suero

2) concentración elevada de triptasa (→cap. VIII.B.1.3) en suero se correlaciona con el recuento de mastocitos en el cuerpo

3) recolección diaria de orina: mayor eliminación urinaria de histamina y prostaglandina D2 y de sus metabolitos.

6. Otras exploraciones complementarias

1) radiografía y densitometría ósea: osteopenia, osteoporosis, lesiones focales, fracturas patológicas

2) ecografía y tomografía computarizada abdominal: hepatomegalia, fibrosis e infiltración hepática, esplenomegalia y linfadenopatía

3) endoscopia del tracto digestivo: en el caso de síntomas dispépticos y sospecha de úlcera péptica.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico de mastocitosis cutánea se basa en la evaluación de las lesiones cutáneas, y de la imagen histopatológica de la biopsia cutánea.

Criterios diagnósticos de mastocitosis sistémica →tabla VI.F.7-2 y sus subtipos →tabla VI.F.7-1.

La mastocitosis sistémica agresiva se caracteriza por la infiltración de numerosos órganos por mastocitos, lo que causa su daño y su disfunción.

Diagnóstico diferencial

Se aplica en particular a los casos sin lesiones cutáneas

1) síndrome de activación monoclonal de mastocitos: cumple con 1 o 2 criterios menores de MS relacionados con la clonalidad de mastocitos →tabla VI.F.7-2 (mutación KIT y/o expresión de CD2 y/o CD25)

2) síndrome de activación de mastocitos

3) enfermedades alérgicas (anafilaxia idiopática)

4) endocrinopatías

a) síndrome carcinoide

b) feocromocitoma

c) tumor secretor de VIP, gastrinoma

d) diabetes mellitus

e) deficiencia de estrógeno y testosterona

5) enfermedades gastrointestinales

a) enfermedad ulcerosa gastroduodenal

b) dispepsia funcional

c) colitis ulcerosa

d) hepatitis

e) colelitiasis

f) enfermedades parasitarias

g) enfermedad celíaca

6) enfermedades cardiovasculares

a) enfermedades cardíacas, p. ej. valvulopatías

b) hipertensión venosa primaria

c) vasculitis sistémicas

7) neoplasias

a) linfomas

b) mieloma múltiple

c) histiocitosis

d) neoplasias óseas primarias y metastásicas

8) síndromes hipereosinofílicos.

TratamientoArriba

En la mastocitosis cutánea, solo está indicado el tratamiento sintomático. La terapia citorreductora puede estar indicada en la forma sistémica de la enfermedad.

Debido al riesgo de shock anafiláctico, cada paciente con mastocitosis tiene que saber qué factores pueden causar la desgranulación de los mastocitos y cómo evitarlos, así como, llevar una jeringa precargada de adrenalina. Con el fin de reducir el riesgo de hipotensión y shock, se pueden utilizar de forma profiláctica bloqueadores de receptores H1 y H2 y glucocorticoides. En caso de coexistir esa patología con una alergia a veneno de insectos se debe administrar inmunoterapia alergénica específica (→cap. VIII.J).

Tratamiento sintomático

1. Mastocitosis cutánea y síntomas cutáneos de la mastocitosis sistémica (enrojecimiento repentino de la piel y prurito)

1) antihistamínicos (bloqueadores H1) →cap. VIII.H.1

2) antileucotrienos: montelukast 10 mg 1 x d, zafirlukast 20 mg 2 x d

3) AAS hasta 650 mg 2 x d (actuar con precaución,  porque el AAS puede causar anafilaxia)

4) glucocorticoides tópicos y fotoquimioterapia PUVA.

2. Manifestaciones gastrointestinales

1) síntomas dispépticos y enfermedad ulcerosa: H2-bloqueadores o IBP →cap. III.D.4

2) diarrea, dolor abdominal cólico: medicamentos que inhiben la desgranulación de los mastocitos (ketotifeno 2-4 mg 2 × d, cromoglicato de sodio 100-200 mg 4 × d)

3) síndrome de malabsorción y ascitis: glucocorticoides 40-60 mg/d VO

3. Lesiones óseas

1) preparaciones de calcio y vitamina D3

2) bisfosfonatos: pamidronato 90 mg iv. cada 4 semanas o 30 mg 1 x semana, clodronato 1600-2400 mg/d VO

3) en algunos casos interferón α (IFN-α).

Tratamiento de la mastocitosis sistémica

El tratamiento farmacológico de la mastocitosis sistémica en la mayoría de los casos tiene carácter paliativo y no prolonga la vida.

La mastocitosis sistémica de curso lento y latente (la más común) por lo general solo requiere observación, sin tratamiento citorreductor. En el caso de osteoporosis grave se recomienda IFN-α VSc de 1-3 mill. uds. 3 × semana hasta 3-5 mill. de uds./d.

En caso de hepato- o esplenomegalia, se recomienda IFN-α (a las dosis señaladas anteriormente), solo o con glucocorticoide (prednisona 30-60 mg/d VO, con una reducción gradual de la dosis durante 2-3 meses).

La mastocitosis sistémica asociada a una neoplasia hematológica (la segunda forma más común) requiere tratamiento independiente para ambas neoplasias.

En la mastocitosis sistémica agresiva, los medicamentos de primera línea son cladribina e IFN-α (en monoterapia o con prednisona). Si no se detecta la mutación D816V del KIT, se puede considerar el uso de ITK: imatinib 400 mg/d. En el caso de progresión rápida, se utiliza poliquimioterapia (citarabina, daunorrubicina), en ocasiones en combinación con IFN-α. En pacientes más jóvenes que hayan logrado la remisión, debe considerarse el alo-TPH.

La leucemia mastocítica requiere la quimioterapia con múltiples medicamentos (como en la LMA) o el uso de cladribina combinada, eventualmente con el IFN-α (las dosis señaladas anteriormente). Debido a la eficacia limitada de la farmacoterapia, debe considerarse el alo-TPH.

En 2017 se aprobó la midostaurina como monoterapia (inhibidor de cinasas) para el tratamiento de MS agresiva, MS con neoplasia hematológica concomitante y leucemia mastocítica. Los medicamentos en ensayos clínicos son inhibidores de tirosina-cinasas (dasatinib, masitinib) y brentuximab vedotina.

La esplenomeglia con hiperesplenismo reduce la efectividad de la quimioterapia. En enfermos con mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica concomitante, mastocitosis sistémica agresiva o leucemia mastocítica debe considerarse la esplenectomía.

ObservaciónArriba

1) observación de lesiones cutáneas

2) pruebas de imagen que evalúan los órganos primarios afectados

3) hemograma de sangre periférica

4) pruebas bioquímicas que evalúan la función y la gravedad de los daños de los órganos afectados

5) aspirado y biopsia de médula ósea

6) actividad de triptasa en suero

Situaciones especialesArriba

Intervenciones quirúrgicas

Recomendaciones en cuanto a la premedicación y la anestesia:

1) no deben usarse medicamentos que liberan histamina: morfina, petidina

2) administrar profilácticamente H1-bloqueante, H2-bloqueante, glucocorticoide, eventualmente un antileucotrieno 30-60 min antes de la anestesia

3) el uso de β-bloqueantes está contraindicado.

Embarazo

En el caso de que sea necesario establecer un tratamiento para la mastocitosis sistémica en una embarazada se admiten IFN-α y glucocorticoides.

Otros

Los factores que liberan mediadores de mastocitos de manera directa son dextrano y medios de contraste radiológicos que contienen yodo, y por lo tanto deben usarse con precaución.

PronósticoArriba

La mastocitosis cutánea, la mastocitosis sistémica de curso lento (indolente) y latente por lo general responden bien al tratamiento sintomático y no acortan la vida. Son pocos los pacientes que sufren una transformación a una forma de mastocitosis más avanzada. En la mastocitosis sistémica indolente, hasta el 75 % de los enfermos sobrevive a los 5 años.

En pacientes con mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica concomitante, el pronóstico depende de la enfermedad acompañante.

El pronóstico para los pacientes con mastocitosis sistémica agresiva es variable: el tiempo medio de supervivencia es de 41 meses, pero en algunos enfermos se observa una progresión rápida y la muerte acaece en 12-24 meses.

El pronóstico es malo en la leucemia mastocítica; la progresión se produce con frecuencia en cuestión de semanas o unos meses, y la muerte ocurre por lo general dentro del primer año tras el diagnóstico.

La tasa de supervivencia a los 3 años en enfermos con mastocitosis sistémica sometidos al alo-TPH es de un 55 %.

Factores pronósticos desfavorables:

1) aumento de la actividad de la LDH y fosfatasa alcalina en el plasma

2) inicio de la enfermedad en la edad avanzada

3) anemia, trombocitopenia

4) esplenomegalia

5) médula ósea con un incremento de la celularidad

6) mastocitosis asociada a una neoplasia hematológica

7) ausencia de lesiones cutáneas

8) alto porcentaje de mastocitos con morfología significativamente alterada en la médula ósea.

Tabla VI.F.7-1. Clasificación de la mastocitosis según la OMS (2016)

Formas	Presencia de signos
Mastocitosis cutánea (cutaneous mastocytosis, CM) – forma maculopapular (sinónimo: urticaria pigmentosa) – forma difusa – mastocitoma solitario (mastocytoma)	Sin signos B y C
Mastocitosis sistémica (systemic mastocytosis, SM), criterios diagnósticos →tabla VI.F.7-2
– mastocitosis sistémica de curso lento (indolente)	≤1 signo B, sin signos C
– mastocitosis sistémica latente	≥2 signos B, sin signos C
– mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica concomitante	Diagnóstico de neoplasia hematológica concomitante
– mastocitosis sistémica agresiva (incluida la mastocitosis linfadenopática con eosinofilia)	≥1 signo C
Leucemia mastocítica	– ≥20 % de mastocitos en aspirado medular y ≥10 % (forma típica) o <10 % (forma aleucémica) de mastocitos en sangre periférica – a menudo sin lesiones cutáneas
Sarcoma mastocítico
Signos B: – >30 % de mastocitos en la biopsia de médula ósea y/o concentración de triptasa sérica >200 ng/ml – signos de displasia o mieloproliferación de línea no mastocítica, que no cumplen con los criterios diagnósticos de otra enfermedad – hepatomeglia sin deterioro funcional bioquímico y/o esplenomegalia a la palpación, sin hiperesplenismo, y/o linfadenopatía a la palpación o en una prueba de imagen. Signos C: – neutropenia <1000/μl – anemia (Hb <10 g/dl) – trombocitopenia <100 000/μl – hepatomegalia con insuficiencia hepática, ascitis y/o hipertensión portal – esplenomegalia en la exploración física e hiperesplenismo – malabsorción intestinal con pérdida de masa corporal – lesiones osteolíticas extensas y/o fracturas patológicas.

Tabla VI.F.7-2. Criterios diagnósticos de la mastocitosis sistémica según la OMS (2016)

Criterio mayor Infiltrados densos multifocales de mastocitos (agrupaciones de ≥15 mastocitos) en la biopsia de médula ósea y/o muestras obtenidas por biopsia de otros órganos (salvo la piel)

Criterios menores 1) presencia de mastocitos atípicos en frotis de médula ósea o mastocitos fusiformes en muestras obtenidas por biopsia de órganos internos (salvo la piel) que constituyan >25 % de todas las formas de mastocitos 2) presencia de la mutación D816V del gen KIT en la médula ósea u otro órgano extracutáneo 3) mastocitos en la médula ósea, sangre u otros órganos extracutáneos que muestran expresión de CD2 y/o CD25 4) niveles séricos de triptasa >20 ng/ml (no aplicable a enfermos con otras neoplasias hematológicas que acompañan a la mastocitosis)

Para establecer el diagnóstico es necesario que se cumpla 1 criterio mayor y 1 menor o 3 criterios menores.