lat. leucaemia (leukemia) myelomonocytica chronica
ing. chronic myelomonocytic leukemia (CMML)
Cuadro cronológico
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1937 – primera descripción de la enfermedad (Osgood) |
DefiniciónArriba
La leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) es una enfermedad clonal del sistema hematopoyético que se caracteriza por la presencia de una monocitosis crónica en la sangre periférica, ausencia del cromosoma Ph, del gen BCR-ABL1 y blastosis medular ≤20 %.
ClasificaciónArriba
Según la clasificación de la OMS, pertenece a las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas.
Subtipos de la LMMC:
1) mielodisplásico (LMMC-MD) con recuento de leucocitos <13 000/μl
2) mieloproliferativo (LMMC-MP) con recuento de leucocitos ≥13 000/μl.
También se distinguen
1) LMMC-0: blastosis en sangre periférica <2 % (blastos, promonocitos) y en médula ósea <5 %
2) LMMC-1: blastosis en sangre periférica de un 2-4 % (blastos, promonocitos) y en médula ósea de un 5-9 %
3) LMMC-2: blastosis en sangre periférica de un 5-19 % (blastos, promonocitos) y en médula ósea de un 10-19 % (blastos, promonocitos, bastones de Auer).
En el caso de eosinofilia >1500/μl, se diagnostica LMMC-1 o LMMC-2 con eosinofilia.
EpidemiologíaArriba
La LMMC es poco común. Representa ~10 % de todos los diagnósticos de SMD. La incidencia anual es de 0,4/100 000. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 65-75 años, siendo el doble de frecuente en los hombres que en mujeres.
Etiología y patogeniaArriba
No se conoce la etiología.
Cuadro clínicoArriba
1. Signos y síntomas generales (más frecuentes en LMMC-MP)
1) astenia asociada con anemia
2) pérdida de masa corporal asociada con pérdida de apetito
3) febrícula, fiebre y sudoración nocturna, en relación a la liberación de pirógenos en el contexto de la apoptosis de las células en proliferación y lisis.
2. Signos y síntomas relacionados con citopenia (más frecuentes en LMMC-MD)
1) anemia: astenia, intolerancia al esfuerzo, taquicardia, palidez cutánea
2) neutropenia: mayor susceptibilidad a las infecciones
3) trombocitopenia: diátesis hemorrágica
3. Signos y síntomas causados por la infiltración por células leucémicas de tejidos extramedulares (más frecuentes en LMMC-MP): hepato- y esplenomegalia, linfadenopatía, lesiones cutáneas.
Con una gran cantidad de monocitos en la sangre, a menudo puede producirse derrame de tipo exudativo en las cavidades serosas: pleural, pericárdica y peritoneal.
Historia naturalArriba
En muchos enfermos, el diagnóstico de la LMMC es casual y ocurre al realizar un hemograma. El curso de la enfermedad depende de su estadio (LMMC-0, LMMC-1 o LMMC-2) y de su subtipo. El riesgo de transformación a LMA es de un 15-30 %. Es más alto en pacientes con un mayor porcentaje de blastos en sangre periférica y en la médula ósea o con LMMC-MP.
DiagnósticoArriba
Exploraciones complementarias
1. Hemograma de sangre periférica (→fig. VI.F.9-1)
1) monocitosis >1000/μl, normalmente 2000-5000/μl, los monocitos constituyen ≥10 % de los leucocitos, pueden presentar cambios displásicos
2) recuento de leucocitos: normal o ligeramente reducido en ~50 % de los pacientes, acompañado de neutropenia; en los demás ligeramente aumentado debido a un incremento en el número de neutrófilos y monocitos; a menudo cambios displásicos (granularidad reducida, núcleos con mayor número de segmentos), pueden producirse basofilia y eosinofilia leves; blastos y promonocitos <20 % de leucocitos
3) normalmente anemia normocítica leve, a veces macrocítica
4) a menudo trombocitopenia moderada, pueden aparecer plaquetas gigantes atípicas.
2. Aspirado y biopsia de la médula ósea
1) en el aspirado medular en el 75 % de los casos se observa un incremento de la celularidad, en general predominan las líneas granulopoyética o eritropoyética, está presente la proliferación monocítica, en >50 % de los pacientes se observan cambios displásicos similares a los observados en sangre periférica, micromegacariocitos (→fig. VI.F.9-2), en >80 % de los casos micromegacariocitos o megacariocitos con hiposegmentación nuclear
2) biopsia de médula ósea: se observan los cambios descritos anteriormente, además en ~30 % de los enfermos mielofibrosis de intensidad variable. En un 20 % de los casos aparecen conglomerados de células dendríticas plasmacitoides maduras.
3. Estudios citogenéticos
Las alteraciones citogenéticas clonales ocurren en 20-40 % de los enfermos y no son específicas, se observan sobre todo: monosomía 7 o del(7q), trisomía del cromosoma 8, pérdida del cromosoma Y, y cambios complejos del cariotipo. Los casos de SMD/NMP con eosinofilia acompañados de translocación t(5;12)(q31~33;p12) que da como resultado la formación del gen de fusión ETV6-PDGFRB (antes denominado TEL-PDGFRB), anteriormente clasificados como LMMC, ahora se consideran una entidad clínica separada (→tabla VI.F.6-3).
4. Estudios moleculares
En >90 % de los casos se han identificado mutaciones recurrentes de genes, sobre todo aquellos que intervienen en el control epigenético de las transcripciones, p. ej. ASXL1 y TET2 (mutaciones primarias), y en splicing, p. ej. SRSF2 (mutaciones secundarias). Un 10-20 % de los pacientes con LMMC poseen una mutación del gen JAK2. Se debe descartar los reordenamientos de BCR-ABL1, PDGFRA y PDGFRB.
5. Otras pruebas de laboratorio
1) estudios citoquímicos de la médula ósea: resultados positivos en las reacciones con α-naftil acetato esterasa o butirato esterasa, a veces también con naftol cloroacetato esterasa
2) inmunofenotipificación de sangre periférica y médula ósea: expresión específica de los antígenos CD33 y CD13, con expresión variable de CD14, CD68 y CD64; a menudo inmunofenotipo aberrante de los monocitos.
6. Otras exploraciones complementarias
1) ecografía abdominal: puede revelar esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatía y ascitis
2) radiografía de tórax: puede revelar derrame pleural
3) ecocardiografía: puede revelar derrame pericárdico.
Criterios diagnósticos
→tabla VI.F.9-1.
Diagnóstico diferencial
Otras posibles causas de monocitosis:
1) infecciones
a) bacterianas: tuberculosis, sífilis, endocarditis
b) virales: CMV, varicela, herpes zóster, herpes simple
c) protozoarias: malaria
d) micóticas
2) enfermedades gastrointestinales
a) enfermedades inflamatorias intestinales: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa
b) hepatopatía alcohólica
3) enfermedades sistémicas del tejido conectivo, p. ej. AR, LES, vasculitis sistémica, polimiositis
4) enfermedades granulomatosas, p. ej. sarcoidosis
5) tratamiento con glucocorticoides
6) antecedente de esplenectomía
7) enfermedades del sistema hematopoyético
a) leucemia monocítica y mielomonocítica aguda
b) neoplasias mieloproliferativas (p. ej. leucemia mieloide crónica), neoplasias mieloides con reordenamiento de PDGFRB
c) linfomas no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, linfoma de Hodgkin
d) mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström
e) anemia hemolítica
f) histiocitosis de células de Langerhans
g) trombocitopenia inmune primaria
8) intoxicación por tetracloroetano
9) fase de convalecencia después de una infección aguda
10) recuperación de la médula ósea después de quimioterapia o radioterapia, uso de factores de crecimiento (G-CSF, GM-CSF)
11) embarazo.
Evaluación del pronóstico
Se proponen muchas escalas de pronóstico, pero ninguna de ellas es ampliamente aceptada.
Factores pronósticos desfavorables:
1) hemograma de sangre periférica: blastosis >5 %, anemia, trombocitopenia, aumento del recuento de leucocitos (LMMC-MP), linfocitos, monocitos, presencia de células mieloides inmaduras
2) examen citológico de la médula ósea: blastosis >10 % (LMMC-2), reducción del porcentaje de células de la línea eritropoyética
3) aumento de la actividad de LDH en suero
4) cariotipo anormal, mutación ASXL1
5) edad >65 años.
TratamientoArriba
Salvo el alo-TPH, el tratamiento tiene carácter paliativo y su objetivo es mejorar la calidad de vida. Todos los pacientes requieren tratamiento de soporte. El tratamiento antineoplásico está indicado en caso de aparición de manifestaciones de la enfermedad o su progresión, en particular Hb <10 g/dl, porcentaje de blastos en sangre periférica >5 %, porcentaje de blastos en la médula ósea >10 %, trombocitopenia ≤50 000/µl, leucocitosis ≥30 000/µl, porcentaje de células mieloides inmaduras en sangre periférica ≥10 %, esplenomegalia sintomática, enfermedad extramedular en la piel o en los ganglios linfáticos.
Tratamiento antineoplásico
1. Trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénicos
El único método que ofrece la posibilidad de curación completa. A considerar en pacientes con una enfermedad de alto riesgo que tienen donante HLA compatible (→cap. VI.L). Los resultados son similares a los obtenidos en los síndromes mielodisplásicos. En pacientes con LMMC-2 y porcentaje de blastos en la médula ósea ≥10 %, a menudo se utiliza azacitidina antes de realizar el alo-TPH (en particular en LMMC-MD) o eventualmente quimioterapia de inducción de la remisión (→cap. VI.E.1).
2. Tratamiento citorreductor
Se administra hidroxiurea 15-20 mg/kg/d, sobre todo en pacientes con LMMC-MP (con leucocitosis y/o esplenomegalia); puede agravar la anemia y la trombocitopenia. Los medicamentos menos eficaces son: etopósido (150-600 mg/semana), citarabina, tioguanina, mercaptopurina.
3. Agentes hipometilantes (azacitidina, decitabina)
La azacitidina está aprobada para el tratamiento de LMMC-MD con una blastosis en médula ósea ≥10 %. El porcentaje total de respuestas es de un 25-70 %; reglas de uso →cap. VI.F.11; la investigación sobre el tratamiento LMMC-MP está en curso.
4. Medicamentos en ensayos clínicos: tipifarnib y lonafarnib (inhibidores de farnesiltransferasa), vorinostat y panobinostat (inhibidores de desacetilación de histonas), lenalidomida (inmunomodulador), clofarabina oral (análogo de nucleósidos).
5. Tratamiento de LMMC con reordenamiento de PDGFRB
→cap. VI.F.6.
Tratamiento de soporte
Como el descrito en los SMD (→cap. VI.F.11).
SeguimientoArriba
1) control de hemograma de sangre periférica con frotis: en promedio cada 1-3 meses, evaluación del curso del tratamiento, puede revelar la transformación a LMA
2) examen periódico de la médula ósea: en promedio cada 12 meses con el fin indicado anteriormente
3) estudios citogenéticos: en promedio cada 12 meses con el fin de confirmar la remisión de la enfermedad
Para evaluar la respuesta al tratamiento, se deben utilizar los criterios para SMD en caso de LMMC-MD (→tabla VI.F.11-7) o los criterios para MFP en caso de LMMC-MP (→tabla VI.F.5-1). En 2015, se propusieron nuevos criterios de respuesta al tratamiento para todos los SMD/NMP (→tabla VI.F.9-2).
PronósticoArriba
La quimioterapia y el tratamiento hipometilante raras veces conducen a la remisión completa de la enfermedad.
El tiempo de supervivencia de los enfermos es de 1-100 meses, la mediana de supervivencia es de 20-40 meses y es más larga en la forma mielodisplásica que en la mieloproliferativa.
Tabla VI.F.9-1. Criterios diagnósticos de leucemia mielomonocítica crónica según la OMS (2016)
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1) monocitosis persistente en sangre periférica >1000/µl con un porcentaje de monocitos ≥10 % en relación con el número de leucocitos en sangre periférica
2) incumplimiento de los criterios diagnósticos de LMC, MFP, PV y TE, en los que la monocitosis puede presentarse excepcionalmentea
3) ausencia de reordenamientos de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 y del gen PCM1-JAK2 (se deben descartar sobre todo en casos con eosinofilia)
4) blastosis en sangre periférica y en médula ósea <20 % (mieloblastos, monoblastos, promonocitos)
5) displasia de ≥1 línea de células hematopoyéticas; en caso de observarse una displasia mínima o estar ausente debe cumplirse un criterio adicional:
a) presencia de alteraciones citogenéticas o moleculares clonales adquiridas en células de médula ósea, o
b) monocitosis que persiste ≥3 meses y exclusión de otras causas de monocitosis |
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a La monocitosis puede aparecer en neoplasias mieloproliferativas.
LMC — leucemia mieloide crónica, MFP — mielofibrosis primaria, PV — policitemia vera, TE — trombocitosis esencial |
Tabla VI.F.9-2. Criterios propuestos de respuesta al tratamiento y de progresión en pacientes adultos con neoplasia mielodisplásica-mieloproliferativa
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Remisión completa |
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– Médula ósea: mieloblastos (y equivalentes monocíticos de blastos, es decir, monoblastos y promonocitos en LMMC) ≤5 %, maduración normal de todas las líneas hematopoyéticas, celularidad normal, sin mielofibrosis o fibrosis reticulínica leve (≤1 grado)a
– Sangre periférica: leucocitos ≤10 000/µl, Hb ≥11 g/dl, plaquetas ≥150 000/µl y ≤450 000/µl, neutrófilos ≥1000/µl, blastos 0 %, precursores de neutrófilos ≤2 %, monocitos ≤1000/ml
– Remisión completa de la enfermedad extramedular (de las lesiones en la piel, de los derrames de cavidades serosas, y de la hepato- o esplenomegalia en la exploración física) presente antes del tratamiento
– Displasia de bajo grado (en el rango normal) es aceptable debido a la subjetividad de su evaluación |
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Remisión completa con resolución de síntomas |
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– Se cumplen los criterios indicados anteriormente
– Resolución completa de los síntomas relacionados con la enfermedad según la escala MPN-SAF TSSb |
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Remisión citogenética completa |
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Erradicación de la aberración cromosómica preexistente (típica para SMD, NMP o SMD/NMP) en un estudio de cariotipo con evaluación de ≥20 metafases o en la prueba FISH |
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Respuesta citogenética parcial |
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Reducción en ≥50 % de la presencia de la aberración cromosómica preexistente (típica para SMD, NMP o SMD/NMP) en un estudio de cariotipo con evaluación de ≥20 metafases o en la prueba FISH |
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Remisión parcial |
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Normalización de los parámetros de sangre periférica (→Remisión completa) y resolución de la hepato- y esplenomegalia, el porcentaje de blastos (y sus equivalentes) se mantiene en >5 % (salvo los casos con porcentaje inicial de blastos ≤5 %) con una reducción ≥50 % |
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Respuesta óptima de médula ósea |
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Cumplimiento de todos los criterios de remisión completa relacionados con la médula ósea sin normalización de los parámetros de sangre periférica |
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Respuesta parcial de médula ósea |
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El porcentaje de blastos (y sus equivalentes) se mantiene en >5 % con una reducción en ≥50 %, o se observa disminución de la fibrosis reticulínicaa en ≥2 biopsias de médula ósea realizadas cada ≥2 meses |
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Beneficio clínico |
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≥1 de los siguientes criterios en ausencia de progresión, remisión completa o parcial, independientemente de la respuesta de la médula ósea:
– respuesta de los hematíes: aumento de Hb en ≥2 g/dl, independencia de las transfusiones de concentrado de hematíes durante ≥8 semanas en enfermos con Hb ≤8,5 g/dl que previamente requirieron transfusiones de ≥4 uds. de concentrados de hematíes durante 8 semanas anteriores al tratamiento
– respuesta plaquetaria: independencia de las transfusiones de concentrados de plaquetas en enfermos que requirieron transfusiones de ≥4 uds. de concentrado de plaquetas durante 8 semanas anteriores, aumento del recuento de plaquetas en ≥100 % y >20 000/µl con el recuento inicial de plaquetas (antes del tratamiento) ≤20 000/µl, aumento del recuento de plaquetas en ≥30 000/µl con recuento inicial de plaquetas >20 000/µl y ≤100 000/µl
– respuesta de neutrófilos: aumento del recuento de neutrófilos en ≥100 % y en ≥500/µl con el recuento inicial de neutrófilos (antes del tratamiento) ≤500/µl, aumento del recuento de neutrófilos en ≥50 % y en ≥500/µl con el recuento inicial de neutrófilos >500/µl y ≤1000/µl
– respuesta del bazo: reducción de la parte examinada del bazo en la exploración física en ≥50 % con el tamaño inicial del bazo ≥10 cm debajo del arco costal izquierdo, o bazo impalpable en pacientes con esplenomegalia inicial >5 cm y <10 cm debajo del arco costal izquierdo
– respuesta de los síntomas: reducción de la intensidad de los síntomas en ≥50 % según la escala MPN-SAF TSSb con síntomas iniciales ≥20 ptos. |
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Progresión de la enfermedad |
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Deben cumplirse 2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 2 criterios menores, o 3 criterios menores |
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Criterios mayores:
– aumento del porcentaje de blastos en la médula ósea en ≥50 %, y >5 %, >10 %, >20 % o >30 % en función del porcentaje inicial de blastos (<5 %, 5-10 %, 10-20 %, 20-30 % respectivamente)
– confirmación de la evolución citogenética: reaparición de la alteración citogenética preexistente o aparición de una alteración nueva en el estudio de cariotipo o en la prueba FISH en caso de la remisión citogenética completa, aumento en ≥50 % de la frecuencia de aberración cromosómica en el estudio de cariotipo o en la prueba FISH en caso de la remisión citogenética parcial
– enfermedad extramedular nueva o progresiva: esplenomegalia progresiva: aparición de una nueva esplenomegalia en la exploración física ≥5 cm por debajo del arco costal izquierdo o en enfermos con esplenomegalia inicial (antes del tratamiento) 5-10 cm por debajo del arco costal izquierdo en la exploración física: aumento ≥100 % de la dimensión examinada del bazo o en enfermos con esplenomegalia inicial >10 cm debajo del arco costal izquierdo en la exploración física: aumento de ≥50 % de la dimensión examinada del bazo
– progresión de la enfermedad extramedular fuera del bazo: hepatomegalia, sarcoma mieloide, lesiones cutáneas, etc. |
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Criterios menores:
– dependencia de las transfusiones de concentrado de hematíes (definida como transfusión de ≥2 uds. de concentrado de hematíes en el mes anterior con una Hb <8,5 g/dl, no asociada con sangrado clínicamente manifiesto)
– pérdida significativa de la respuesta máxima en cuanto a la citopeniac (reducción en ≥50 % del máximo recuento obtenido de neutrófilos o plaquetas)
– reducción de la Hb en ≥1,5 g/dl en relación con la mejor respuesta o el valor inicial (antes del tratamiento)c
– aumento de la gravedad de los síntomas en ≥50 % según la escala MPN-SAF TSSb
– confirmación de la evolución clonal molecular: identificación de nuevas alteraciones mediante micromatrices diseñadas para evaluar polimorfismo de nucleótidos individuales o mediante la secuenciación de ADN o aumento significativo de en la cantidad de mutación detectada previamente en la prueba RQ-PCR
– puentes venosos degenerados con lesiones friables |
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a en ausencia de fibrosis significativa en la biopsia realizada en el momento de diagnóstico, no se requiere biopsia de médula ósea de control para evaluar la remisión de la fibrosis; la mielofibrosis se evalúa en una escala de 0-3 de acuerdo con el European Consensus System
b escala MPN-SAF TSS: 0-100 ptos., el enfermo evalúa en una escala de 0-10 ptos. la gravedad de cada uno de los 10 síntomas: debilidad, problemas de concentración, saciedad temprana, inactividad, sudoración nocturna, prurito, dolor óseo, molestias abdominales, pérdida de masa corporal, fiebre
c excluyendo las citopenias causadas por el tratamiento
FISH — hibridación fluorescente in situ, Hb — concentración de hemoglobina, LMMC — leucemia mielomonocítica crónica, MPN-SAF TSS — Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score, NMP — neoplasia mieloproliferativa, RQ-PCR — prueba cuantitativa de reacción en cadena de la polimerasa, SMD — síndrome mielodisplásico, SMD/NMP — neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa
Según: Blood, 2015; 12: 1857-1865. |
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