Leucemia linfocítica crónica / linfoma de linfocitos pequeños

lat. lymphadenosis leucaemica chronica

ing. chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocytic lymphoma (SLL)

Cronología

1845 – primera descripción de la leucemia (Virchow)

DefiniciónArriba

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una enfermedad neoplásica indolente de linfocitos B morfológicamente maduros que se encuentran en la sangre, la médula ósea, el tejido linfático y otros órganos. El linfoma de linfocitos pequeños (LLP) es una forma de la enfermedad con afectación principalmente de los ganglios linfáticos, representa el 10-20 % de los casos de LLC.

EpidemiologíaArriba

Es la forma más común de leucemia en Europa y América del Norte. La incidencia anual es de ~5/100 000 y aumenta con la edad; para edades >60 años la incidencia anual es de ~20/100 000. En Asia Oriental es una enfermedad ~10 veces menos frecuente. La mediana de la edad de aparición es de 72 años; la aparición a edades <30 años es muy poco frecuente, ~10 % de los casos aparecen a edades <55 años. Los hombres enferman 2 veces más frecuentemente que las mujeres.

Etiología y patogeniaArriba

La etiología es desconocida. Los factores ambientales o laborales no aumentan el riesgo de aparición de la enfermedad. Alrededor del 10 % de los pacientes con LLC tienen un historial familiar de LLC u otra neoplasia del sistema linfático. En la 2.ª generación, la enfermedad suele aparecer 10-20 años antes.

La patogenia de la LLC es compleja y no está completamente aclarada. En respuesta a la estimulación antigénica, los factores ambientales y los cambios genéticos, aparece un clon de células B (linfocitosis B monoclonal [MBL], →Diagnóstico diferencial), cuya incidencia aumenta con la edad. Rara vez se desarrolla LLC/LLP a partir de MBL. A menudo, la enfermedad comienza como resultado de la pérdida o adición de una parte grande de un cromosoma (p. ej. deleción 13q o trisomía 12), y la evolución clonal se produce como resultado de mutaciones adicionales (→Exploraciones complementarias). Durante el transcurso de la enfermedad, tras sucesivas líneas de tratamiento, se llega a la selección y evolución de clones más agresivos, que acumulan nuevos trastornos genéticos de pronóstico desfavorable y que se caracterizan por ser refractarios al tratamiento. La activación continua de la vía de señalización del receptor de las células B (BCR) es esencial para la supervivencia y la proliferación de los clones de LLC. En el tipo de LLC en el que las células leucémicas derivan de linfocitos pregerminales (linfocitos CD5+, que no han pasado por los centros de multiplicación en los folículos linfáticos), no hay mutación del fragmento variable del gen de la inmunoglobulina (IGHV no mutado, 30-50 %). En el 2.º tipo (de mejor pronóstico) de LLC (50-70 %) las células leucémicas se originan en los centros germinales y presentan una mutación en el gen IGHV. Las pruebas con la técnica de chip de ADN no han mostrado grandes diferencias entre estos tipos de LLC, por lo que todavía se consideran como una única enfermedad. Una característica importante de las células leucémicas de la LLC es su acumulación progresiva en la médula ósea y en el tejido linfático debido a la apoptosis alterada. La infiltración de la médula puede conducir a la citopenia. Además, el clon de LLC afecta al sistema inmunitario y causa una mayor incidencia de infecciones, un menor control del desarrollo de otras neoplasias y el desarrollo de complicaciones hematológicas autoinmunológicas (la función anormal de las células T tiene como consecuencia la generación de autoanticuerpos policlonales contra las células sanguíneas por parte de las células B no neoplásicas).

Cuadro clínicoArriba

En más de la mitad de los pacientes, en el momento del diagnóstico de la LLC no hay síntomas clínicos y solo se constata linfocitosis en el hemograma de rutina.

Síntomas (generales, inespecíficos, en el 5-10 % de los pacientes; los 3 primeros están entre los llamados síntomas B):

1) pérdida de peso del 10 % en los últimos 6 meses

2) fiebre (>38 °C) que persiste >2 semanas sin infección asociada

3) aumento de la sudoración nocturna que persiste durante ≥1 mes sin infección asociada

4) debilitamiento significativo (≥2 en la escala de actividad del ECOG →tabla X.E.4-3), fatiga excesiva que impide el trabajo o las actividades diarias

5) síntomas asociados con esplenomegalia: sensación de plenitud en la cavidad abdominal, dolor abdominal.

Signos:

1) linfadenopatía (en un 50-90 %), indolora, a menudo simétrica y en la región cervical; los ganglios agrandados pueden periódicamente aumentar y espontáneamente disminuir de tamaño

2) esplenomegalia (en un 25-55 %)

3) hepatomegalia (en un 15-25 %)

4) aumento del tamaño de otros órganos linfáticos: anillo de Waldeyer

5) afectación de órganos extralinfáticos, generalmente la piel (en <5 %).

También pueden aparecer síntomas de complicaciones; entre los frecuentes se incluyen las infecciones (→Tratamiento de soporte) y las complicaciones autoinmunes, especialmente citopenias: anemia hemolítica autoinmunitaria (AHAI; en un 5-10 % de los enfermos, la mayoría de las veces con anticuerpos calientes, menos frecuentemente con aglutininas frías), trombocitopenia inmune (PTI; en un 2-5 %) y aplasia eritrocítica pura (PRCA; en un 0,5-6 %), así como angioedema hereditario.

Linfoma de linfocitos pequeños (LLP) es una forma poco frecuente y no leucémica de LLC (idéntica morfológica e inmunofenotípicamente), caracterizada por linfadenopatía y/o esplenomegalia generalizada, con linfocitosis en sangre periférica <5000/µl, sin citopenias causadas por infiltración medular. En un 20 % de los casos progresa a LLC.

Historia naturalArriba

La historia natural de la LLC está muy diferenciada. En la mayoría de los casos, después de una fase de curso leve, la enfermedad finaliza en un período de complicaciones grave y en la muerte (después de 5-10 años). El curso leve tiene lugar en <30 % de los pacientes, con un tiempo de supervivencia a los 10-20 años, en el que las muertes están relacionadas generalmente con la progresión de la LLC o con una infección. En algunos pacientes, la enfermedad cursa de forma agresiva desde el principio y lleva a la muerte en 2-3 años. La regresión clínica espontánea de la LLC sucede con una frecuencia muy baja.

En el 2-8 % de los casos se produce la transformación a un linfoma más agresivo (síndrome de Richter), en un 80-95 % la transformación es a DLBCL (→cap. VI.G.3), y en un 5-15 % en linfoma de Hodgkin (→cap. VI.G.4). Se debe sospechar de la transformación histológica en caso de una rápida progresión de la linfadenopatía asimétrica, la infiltración de órganos extraganglionares atípicos, la aparición de síntomas generales o el aumento grande y repentino de la actividad de la LDH en el suero o la hipercalcemia. →Situaciones especiales.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de la sangre periférica

1) linfocitosis, en promedio ~30 000/µl, con predominio de linfocitos pequeños, morfológicamente maduros (banda estrecha del citoplasma, núcleos con cromatina concentrada sin nucleolos) y núcleos de linfocitos dañados característicos de la LLC (las denominadas sombras de Gumprecht →fig. VI.G.2-1); también pueden aparecer, en un porcentaje bajo, células más grandes, atípicas o prolinfocitos (≥55 % de prolinfocitos indica leucemia prolinfocítica [→cap. VI.G.2.3], y un 15-55 % indica LLC atípica, es decir, LLC con incremento en el número de prolinfocitos [LLC-PLL])

2) anemia (en ~15 %) y trombocitopenia debido al desplazamiento de la hematopoyesis normal por el clon leucémico o por hiperesplenismo; en formas más avanzadas, a veces como resultado del tratamiento. La anemia y la trombocitopenia de mecanismo autoinmune pueden aparecer en cualquier etapa del desarrollo de la enfermedad; se debe sospechar de ellas especialmente en caso de citopenia aislada, repentina e intensa. En la AHAI puede aparecer reticulocitosis.

2. Morfología de la médula ósea

1) aspirado: celularidad medular normal o aumentada, aumento del porcentaje de linfocitos (normalmente >30% de las células nucleadas) →fig. VI.G.2-2

2) biopsia de trepanación de la médula ósea: hay 3 tipos de infiltraciones de linfocitos morfológicamente maduros: nodular (10 %), intersticial (30 %) y difuso (35 %); en el 25 % de los pacientes las infiltraciones son de naturaleza mixta.

3. Estudio inmunofenotípico de sangre o médula

Linfocitos con expresión de ≥1 antígeno de célula B (CD19 o CD22), CD5 (típico de las células T y de los linfocitos B-1 pertenecientes a la inmunidad innata que producen anticuerpos naturales polirreactivos) y CD23 (marcador de activación), con expresión clonal de cadenas ligeras de inmunoglobulinas κ o λ (→tabla VI.G.3-2). La expresión de otros antígenos de células B (CD20 y CD79b) y de inmunoglobulinas de superficie es típicamente baja. Un panel que resulta suficiente para establecer el diagnóstico es: CD19, CD5, CD20, CD23, κ y λ. La alta expresión de CD38, ZAP-70 y CD49d en los linfocitos indica un peor pronóstico.

4. Estudios citogenéticos y moleculares

La mayoría de los casos de LLC tienen una combinación única de cambios genéticos. El estudio citogenético clásico es muy difícil de realizar debido a la baja actividad proliferativa de las células leucémicas, por lo que antes de cada nueva línea de tratamiento se realiza el estudio FISH de los linfocitos circulantes (→cap. VI.C.8.2); este estudio muestra irregularidades en un 80-90 % de los casos. No existe una aberración citogenética característica de la LLC.

Entre las más frecuentes se encuentran:

1) del(13q): en ~50 %; como cambio aislado tiene pronóstico favorable

2) trisomía 12: en el 10-20 %; pronóstico neutral

3) del(11q): en un 10-25 %; incluye el gen supresor ATM y el gen BIRC3, son característicos los cambios ganglionares masivos, empeora el pronóstico

4) del(17p): en un 5-10 %; incluye el gen supresor TP53, causa resistencia a la inmunoquimioterapia, en >80 % de los pacientes con del(17p) existe una mutación en el segundo alelo de TP53.

La FISH también puede ayudar a distinguir la LLC de otras neoplasias linfáticas, p. ej. del linfoma de células del manto con t(11;14). La FISH en médula ósea tiene menor sensibilidad debido a la presencia de precursores nucleados en la eritropoyesis.

Después de una estimulación apropiada de las células LLC in vitro, puede conseguirse su división y llevar a cabo la valoración del cariotipo. Esta valoración permite revelar varias aberraciones cromosómicas, incluidas las mencionadas anteriormente, además del cariotipo complejo (≥3 aberraciones), que junto con del(17p) indican el peor pronóstico.

En los análisis moleculares (secuenciación del ADN) las mutaciones de los genes TP53, NOTCH1 y SF3B1 y la ausencia de mutaciones en IGHV (≤2 % de diferencias en la secuencia) indican un peor pronóstico. El análisis de la mutación en TP53 también debe realizarse en todos los pacientes antes del tratamiento, ya que esta puede presentarse sin del(17p) en FISH en ~5 % de los pacientes con LLC.

5. Otros análisis de laboratorio

1) reacción directa positiva de Coombs (en un 15-35 %) →cap VI.C.2.5; uno de cada tres pacientes con reacción positiva desarrollará AHAI

2) hipogammaglobulinemia (en ~8 % en el momento del diagnóstico, >60 % durante el curso de la enfermedad), que suele afectar a todas las clases

3) proteína monoclonal en un 5-10 %, generalmente IgM

4) análisis en suero con resultados que indican hemólisis en caso de AHAI: aumento de la actividad de la LDH, aumento de la concentración de bilirrubina no conjugada, disminución de la concentración de haptoglobina.

6. Análisis histológico de los ganglios linfáticos agrandados o de otros tejidos

Necesario para el diagnóstico de LLC/LLP si no hay población monoclonal de linfocitos en la sangre periférica o en caso de inmunofenotipo celular atípico. La estructura pseudoganglionar es patognomónica: contorno difuso de la arquitectura del ganglio con centros proliferativos más claros. La biopsia de la masa ganglionar también puede indicar la metástasis de otra neoplasia sólida, la transformación en linfoma agresivo o la etiología infecciosa.

Criterios diagnósticos

Criterios diagnósticos para LLC según el International Workshop on CLL (IWCLL), →tabla VI.G.2-1.

El diagnóstico de LLC se establece sobre la base del análisis histológico de los ganglios linfáticos, que puede prescindirse si el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos se acompaña de linfocitosis de inmunofenotipo típico de LLC, incluso si es <5000/µl.

La enfermedad antes conocida como LLC-T se clasifica ahora como T-PLL (→cap. VI.G.2.3).

Diagnóstico diferencial

Diferenciación de otras neoplasias originadas a partir de células B pequeñas según el inmunofenotipo de las células leucémicas (→tabla VI.G.3-2), con MBL, con otras causas infecciosas de linfocitosis (→cap. VI.C.1.2) y otras causas de linfadenopatía (→tabla VI.B.2-1).

La linfocitosis B monoclonal (MBL, monoclonal B-cell lymphocytosis) es la presencia en la sangre periférica de un clon de linfocitos B, cuyo número es <5000/µl, sin síntomas clínicos (linfadenopatía o esplenomegalia, citopenia, síntomas generales). La MBL se divide en: similar a LLC (75 %), atípica, no-LLC (generalmente el fenotipo del linfoma esplénico de zona marginal o de otro linfoma de células B). En la MBL similar a LLC se diferencian dos subtipos: número de linfocitos clonales bajo (<500/µl) y alto (500-5000/µl). El primer subtipo se encuentra en ~5 % de las personas de edad >40 años y no requiere monitorización. En la MBL con alto número de linfocitos existe un mayor riesgo de infecciones y de otras neoplasias; además, el riesgo de progresión a la LLC que requiere tratamiento es del 1-2 % por año. En todos los pacientes con MBL, excepto el subtipo similar a LLC con linfocitosis baja, se debe realizar periódicamente anamnesis y exploración física, hemograma con frotis y otros análisis adicionales en caso de sospecha de progresión a una neoplasia linfática. Se distingue también la MBL tisular, en la que es posible detectar la infiltración de células similares a LLC en un nodo linfático no agrandado. Criterios de diferenciación para MBL, LLC y LLP →tabla VI.G.2-2.

Procedimiento diagnóstico

1. Análisis necesarios para establecer el diagnóstico: hemograma con valoración citológica del frotis e inmunofenotipo de los linfocitos de la sangre periférica.

2. Análisis previos al tratamiento: anamnesis y exploración física (incluida la valoración de ambas dimensiones perpendiculares de las lesiones ganglionares de mayor tamaño), valoración del estado general del paciente (→tabla X.E.4-3, tabla X.E.4-4), valoración de las enfermedades asociadas, hemograma con valoración citológica del frotis, análisis bioquímicos de la sangre (incluido el ácido úrico, LDH, β2-microglobulina), concentraciones de inmunoglobulinas, test de antiglobulina directo, FISH para del(13q), del(11q), del(17p), trisomía 12, del(6q) en linfocitos de sangre periférica, valoración de la mutación del gen TP53, valoración de la mutación de IGHV, test para detectar infección por VHB (anti-HBc, HBsAg), VHC, VIH, CMV, radiografía de tórax, eventualmente ecografía abdominal.

3. Análisis en situaciones especiales: aspirado y biopsia de médula ósea (en caso de citopenias inexplicables —especialmente antes del comienzo de la terapia citotóxica para aclarar si son causadas por infiltración leucémica o por mecanismo autoinmune— también en caso de citopenias persistentes postratamiento y en ensayos clínicos); cariotipo convencional tras la estimulación de linfocitos circulantes (en ensayos clínicos); TC torácica, abdominal y pélvica (en caso de síntomas que sugieran cambios ganglionares masivos y en ensayos clínicos); PET-TC para elegir el lugar de la biopsia en caso de sospecha de síndrome de Richter (la LLC por sí sola no es captante de FDG).

Valoración del pronóstico

El curso de la enfermedad puede predecirse sobre la base del grado de progresión en el momento del diagnóstico, determinado según la clasificación de Rai o de Binet (→tabla VI.G.2-3). La desventaja de estas clasificaciones es que no distinguen entre las citopenias causadas por infiltración medular y las citopenias autoinmunes, que, a diferencia de las primeras, no indican una enfermedad avanzada.

Entre los factores de pronóstico desfavorables se encuentran:

1) período clínico B y C según Binet y II-IV según Rai

2) infiltración de médula ósea: tipo difusa en la biopsia de trepanación, >80 % de linfocitos en el aspirado

3) leucocitosis >50 000/µl

4) prolinfocitos en sangre ≥10 %

5) tiempo de duplicación del número de linfocitos <12 meses

6) aumento de la concentración o la actividad de los marcadores séricos (LDH, β2-microglobulina, timidina-cinasa, sCD23, entre otros)

7) cambios citogenéticos y moleculares (son los más significativos): del(11q), del(17p), cariotipo complejo, gen IGHV no mutado, mutaciones del gen TP53

8) aumento de la expresión de las proteínas en el análisis del inmunofenotipo (se correlaciona en gran medida con la ausencia de mutación en IGHV): CD38 ≥30 %, CD49d ≥30 % o ZAP-70 ≥20 %.

TratamientoArriba

Tratamiento antineoplásico

Una vez establecido el diagnóstico y después, durante la monitorización, se debe determinar si existen indicaciones para iniciar el tratamiento antineoplásico (rara vez aparecen de forma individual):

1) síntomas generales (incluidos los denominados síntomas B) →Cuadro clínico

2) anemia (Hb <10 g/dl) o trombocitopenia (<100 000/µl), derivadas de la infiltración de la médula ósea; en algunos pacientes, la trombocitopenia estable que persiste durante un largo período de tiempo no es, por sí sola, una indicación para el tratamiento

3) citopenia autoinmune refractaria a los glucocorticoides (anemia o trombocitopenia)

4)  linfadenopatía significativa (≥10 cm), o progresiva, o sintomática; o esplenomegalia significativa (≥6 cm por debajo del reborde costal), o progresiva o sintomática

5) linfocitosis de rápido crecimiento ≥50 % en 2 meses, o tiempo de duplicación del número de linfocitos <6 meses (en caso de linfocitosis inicial <30 000/µl los pacientes pueden requerir un seguimiento más largo); es necesario excluir otras causas que conducen a la linfocitosis (p. ej. infecciones); el número absoluto de linfocitos circulantes en la sangre (incluso aumentado significativamente) no es, por sí solo, una indicación para el tratamiento, ya que muy rara vez conduce a la leucostasis y representa <10 % de las células neoplásicas en el organismo

6) afectación sintomática de órganos extraganglionares (p. ej. piel, riñones, pulmones).

Las indicaciones anteriores señalan que requiere tratamiento: la enfermedad activa, sintomática, de progresión rápida o causante de insuficiencia medular.

Los pacientes para quienes en el momento del diagnóstico se constata un estadio 0 (según la clasificación de Rai), o el período A (según la clasificación de Binet), viven >10 años y no requieren tratamiento; al igual que los pacientes en períodos clínicos tempranos con infiltración nodular y linfocitosis pequeña y estable. La presencia de nuevos factores desfavorables de riesgo en un paciente que no cumple ninguno de los criterios anteriores no constituye una indicación para iniciar el tratamiento. Tampoco son indicaciones para el tratamiento: la propensión a la infección, la hipogammaglobulinemia o la presencia de proteína monoclonal. El diagnóstico temprano de la enfermedad permite un manejo óptimo de las complicaciones de la LLC (p. ej. vacunación) y la selección del momento adecuado para iniciar el tratamiento antineoplásico.

La mayoría de los pacientes obtiene una respuesta parcial o completa después del tratamiento de primera línea. Sin embargo, excepto un pequeño grupo de pacientes curados gracias a alo-TPH, la enfermedad es recurrente y requiere más líneas de tratamiento. La decisión sobre la elección del tratamiento (→tabla VI.G.2-4) depende de la edad y el estado general del paciente, las enfermedades coexistentes, la presencia de del(17p) o de la mutación del gen TP53, el historial de tratamiento y la calidad de la respuesta al mismo, la disponibilidad de los fármacos y su perfil de toxicidad, así como de las preferencias del paciente (tratamiento oral diario hasta que se produce la progresión de la enfermedad vs. el número determinado de ciclos de inmunoquimioterapia con posibilidad de un período de remisión sin tratamiento). Para determinar el estado general y las enfermedades coexistentes también pueden utilizarse, además de la valoración clínica, instrumentos ya preparados (→cap. X.E.5). Es necesario excluir de esta valoración el empeoramiento del estado general provocado por causas reversibles que resultan de la LLC (p. ej. la anemia). Las indicaciones para las siguientes líneas de tratamiento son las mismas que para la primera línea: no incluyen la recidiva asintomática (p. ej. el incremento aislado de linfocitosis). Esquemas de tratamiento →tabla VI.G.3-10. Contraindicaciones y efectos adversos de los fármacos →cap. X.E.4.

La respuesta al tratamiento se valora ≥2 meses después de la finalizar de la inmunoquimioterapia, y —en el caso de las terapias continuas, sin su interrupción— ≥2 meses después de alcanzar la respuesta máxima (sin cambios durante ≥2 meses). La valoración se basa en la anamnesis y la exploración física, el hemograma de la sangre periférica y, eventualmente, el aspirado y la biopsia de médula ósea (en caso de citopenia inexplicable), la ecografía abdominal (si el resultado inicial fue anormal) y, en ensayos clínicos, se basa además en la TC. Criterios de respuesta →tabla VI.G.2-5.

1. Inmunoquimioterapia

Combinación de 1 o 2 citostáticos (análogos de purinas, fármacos alquilantes) con anticuerpos anti-CD20

1)  Análogos de purinas: principalmente fludarabina, eventualmente cladribina o pentostatina en esquemas combinados. En pacientes de menor edad (<65-70 años) o sin enfermedades coexistentes importantes, y con buen estado general, se recomienda como tratamiento de primera línea la administración de un esquema de FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab) cada 28 días, normalmente hasta 6 ciclos; este tratamiento proporciona el mayor porcentaje de respuestas totales y el tiempo más largo de progresión, especialmente en pacientes con el gen IGHV mutado, que alcanzan la meseta del 60 % después de >7 años.

2) Bendamustina en combinación con rituximab (esquema BR): puede utilizarse en pacientes mayores (>65 años) sin enfermedades concomitantes graves que, sin embargo, no son aptos para el tratamiento FCR (p. ej. debido a una insuficiencia renal).

3) Clorambucilo en combinación con un anticuerpo anti-CD20 (obinutuzumab, eventualmente ofatumumab [sin financiación en Polonia] o rituximab): recomendado en pacientes mayores o con enfermedades concomitantes importantes. En los pacientes no tratados previamente se obtiene respuesta en un 60-80 %, pero las remisiones totales son relativamente poco frecuentes.

2. Nuevas terapias moleculares dirigidas (inhibidores de la vía de señalización [pathway inhibitors — PI]): inhibidores de las cinasas que median la transmisión de la señal del BCR, es decir, ibrutinib e idelalisib, y el inhibidor de la proteína antiapoptótica Bcl-2 (venetoclax); se utilizan hasta que la enfermedad progresa o hasta que se produce una toxicidad inaceptable.

1) Ibrutinib (inhibidor de la cinasa de Bruton) 420 mg 1 × d VO indicado en la primera y siguientes líneas de tratamiento en todos los pacientes; en Polonia está financiado en el marco del programa de fármacos solo en caso de LLC refractaria o recidivante con presencia de del(17p) y/o mutación del gen TP53.

2) Idelalisib (inhibidor de la fosfatidilinositol 3-cinasa) 150 mg 2 ×d VO en combinación con rituximab; está registrado para el tratamiento de la LLC recidivante o refractaria y para el tratamiento de primera línea en caso de del(17p) o mutación de TP53 en pacientes no aptos para otro tratamiento, p. ej. con contraindicaciones para el ibrutinib debido a su perfil de toxicidad; en los Estados Unidos se ha registrado un nuevo fármaco de este grupo, el duvelisib.

3) Venetoclax VO (inhibidor de Bcl-2) en monoterapia o en combinación con rituximab, indicado en todos los pacientes en la segunda y posteriores líneas de tratamiento; en Polonia está financiado en el marco del programa de fármacos solo en los pacientes con mutación de TP53 o del(17p) que han dejado de responder al ibrutinib. En combinación con rituximab utilizado durante 6 meses, la duración del tratamiento con venetoclax puede limitarse a 2 años, debido a la persistencia de la respuesta al finalizar el tratamiento, y al alto porcentaje de pacientes que logran eliminar la enfermedad residual. Para evitar el síndrome de lisis tumoral, la dosis comienza a partir de 20 mg/d y, a continuación, aumenta gradualmente hasta 400 mg/d durante 3-5 semanas. La NCCN también recomienda el uso de venetoclax con obinutuzumab para el tratamiento de primera línea en pacientes de edad más avanzada o con enfermedades coexistentes (uso fuera de indicación).

3. Otros esquemas utilizados con menor frecuencia

1) alemtuzumab en monoterapia o combinado con un análogo de purinas o rituximab (eficacia limitada en pacientes con tamaño de ganglios linfáticos ≥5 cm): en pacientes con del(17p) o mutación de TP53

2) en pacientes resistentes a los análogos de purinas puede ser eficaz el tratamiento con altas dosis de metilprednisolona (en monoterapia o junto con rituximab)

3) tratamiento paliativo: monoterapia con anticuerpos anti-CD20, clorambucilo o glucocorticoides, esplenectomía, radioterapia.

4. Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (→cap. VI.L)

Antes de implantar el tratamiento con PI, la enfermedad de alto riesgo, en la que se consideraba el alo-TPH, se definía como la resistencia a los análogos de purinas (incluida la recidiva hasta 12 meses después de la monoterapia y hasta 24 meses después de la inmunoquimioterapia), la presencia de la deleción 17p o la mutación de TP53. Gracias al uso de PI, los resultados del tratamiento y el pronóstico en los grupos de pacientes mencionados anteriormente, en los que la terapia inmunoquímica es ineficaz, han mejorado significativamente, por lo que el alo-TPH se utiliza en LLC cada vez con menos frecuencia. Por otra parte, el pronóstico es desfavorable en los pacientes que desarrollan resistencia a PI. Por consiguiente, se propone una nueva definición de LLC de alto riesgo, que abarca a los pacientes resistentes a la inmunoquimioterapia o con recidiva después de este tratamiento, distinguiendo entre: pacientes con del(17p) o mutación de TP53 que responden al tratamiento con PI, y pacientes con progresión o falta de respuesta a PI, independientemente de la presencia de del(17p) o de la mutación de TP53. En estos grupos de pacientes (especialmente el segundo), se debe considerar el alo-TPH, óptimamente en estado de remisión obtenido con la terapia con PI. Los argumentos para realizar el alo-TPH son: presencia de cambios complejos de cariotipo, antecedentes de varias líneas de tratamiento, disponibilidad de un donante óptimo de células hematopoyéticas, edad ≤65 años y ausencia de enfermedades coexistentes importantes. Elementos en contra del alo-TPH: mayor riesgo de muerte relacionado con el trasplante, respuesta a largo plazo a la línea de tratamiento anterior y estado negativo de enfermedad residual logrado mediante venetoclax. En el donante familiar potencial (hermanos) deben descartarse LLC y MBL. Se recomienda el acondicionamiento reducido en todos los pacientes que se sometan al alo-TPH. Una alternativa al alo-TPH en los grupos mencionados es, de ser posible, la continuación de la PI efectiva o el tratamiento del paciente en el marco de ensayos clínicos. En el síndrome de Richter debe considerarse el auto-TPH después de recibir la respuesta al tratamiento con alo-TPH o en ausencia de donante.

5. Fármacos en fase de ensayo clínico: lenalidomida, nuevos anticuerpos monoclonales (anti-CD19, otlertuzumab [fragmento de anticuerpo anti-CD37]), nuevos inhibidores de la cinasa de Bruton (acalabrutinib, zanubrutinib, vecabrutinib y tirabrutinib) y nuevos inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (acalisib, umbralisib). Una alternativa al alo-TPH mediante inmunoterapia celular son los ensayos clínicos con células T autólogas con receptor de antígeno quimérico (CAR-T).

6. Tratamiento de LLP: igual que en LLC, excepto en casos poco frecuentes en el estadio I de la clasificación de Lugano (→tabla VI.G.3-5), en los que puede utilizarse radioterapia.

Tratamiento de soporte

1. Profilaxis y tratamiento de las infecciones

Las infecciones tienen un impacto muy significativo en el curso clínico de la LLC. Ya en las primeras etapas de desarrollo de la enfermedad, las funciones del sistema inmunitario, tanto innato como adquirido, se ven alteradas y empeoran con el progreso de la enfermedad y el uso de fármacos inmunosupresores contra las neoplasias. La inmunodeficiencia tiene naturaleza compleja: humoral (hipogammaglobulinemia), celular (trastornos de las células T), congénita (neutropenia, disfunción de los neutrófilos, monocitos, células NK, hipocomplementemia). Los pacientes no tratados o tratados con medicamentos alquilantes causantes de neutropenia (clorambucilo, bendamustina) presentan frecuentes infecciones bacterianas recurrentes (S. aureus, bacterias encapsuladas y bacilos gramnegativos), especialmente de los sistemas respiratorio y urinario. La profilaxis antimicrobiana no se utiliza rutinariamente en estos grupos de pacientes. El espectro de infecciones en la LLC ha cambiado en las últimas dos décadas como resultado de la introducción de nuevos fármacos, que afectan principalmente a la respuesta celular. En los pacientes tratados con análogos de purinas, además de las infecciones mencionadas anteriormente, pueden producirse infecciones oportunistas (listeriosis, tuberculosis, micosis invasivas, neumocistosis, infecciones por virus de la familia Herpesviridae, entre otras). En los pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20, las infecciones graves son poco frecuentes, pero pueden causar la reactivación del VHB en pacientes con HBsAg o anti-HBc positivos. El tratamiento con ibrutinib aumenta el riesgo de aspergilosis, mientras que el tratamiento con idelalisib aumenta el riesgo de neumocistosis y la reactivación de la infección por CMV. Por lo tanto, el tipo de profilaxis aplicada depende en gran medida del tratamiento para LLC utilizado:

1) vacunación, preferentemente antes de comenzar el tratamiento, contra la gripe (→cap. XI.M.2.1.1) y las infecciones neumocócicas (→cap. XI.M.2.2.3) y Haemophilus influenzae tipo B

2) monitorización del ADN del CMV cada 2-3 semanas (de acuerdo con la estrategia de tratamiento anterior a los síntomas clínicos) en pacientes tratados con alemtuzumab y en pacientes después de una infección por CMV durante el tratamiento con idelalisib, en los que este fármaco vuelve a utilizarse

3) en pacientes tratados con análogos de purinas, idelalisib o alemtuzumab, y hasta 6 meses después del final del tratamiento quimioprofiláctico para infecciones virales (aciclovir VO 400-800 mg 2 × d) y Pneumocystis jiroveci (cotrimoxazol VO 480 o 960 mg/d, o 960 mg 3 ×/semana); algunos médicos recomiendan utilizar estos fármacos en todos los pacientes tratados por causa de LLC recidivante

4) en pacientes con hipogammaglobulinemia (<500 mg/dl) con infecciones graves recidivantes que requieren antibioticoterapia intravenosa y/u hospitalización, se debe considerar la utilización de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) o inmunoglobulinas subcutáneas (IGSC) →cap. VI.I, cap. VI.K.3.11; un argumento adicional para el uso de inmunoglobulinas en este grupo de pacientes es la ineficacia de la antibioticoterapia profiláctica y de la protección por vacunación

5) utilización de fármacos contra el VHB (p. ej. entecavir, tenofovir) y monitorización cada 3 meses de la viremia en pacientes con infección por VHB (incluida la latente), es decir, con HBsAg(+) o anti-HBc(+) que reciben tratamiento inmunosupresor, especialmente con anticuerpos anti-CD20, ibrutinib e idelalisib, durante el tratamiento y hasta un año después de su finalización (→cap. III.J.4)

6) uso del G-CSF en pacientes sometidos a quimioterapia mielosupresora, de acuerdo con las indicaciones (→cap. X.E.6.2)

7) vigilancia médica con respecto al diagnóstico de las infecciones, teniendo en cuenta la inmunodeficiencia del paciente y los microorganismos oportunistas.

2. Tratamiento de las citopenias autoinmunes

Tratamiento análogo al de las AHAI primarias y PTI (→cap. VI.D.6.2.1.1, cap. VI.J.1.1.2). Tratamiento de primera línea: glucocorticoides; tratamiento de segunda línea: esplenectomía, IGIV, fármacos inmunosupresores (ciclosporina, ciclofosfamida, azatioprina), rituximab, y en PTI adicionalmente agonistas del receptor de trombopoyetina. Las citopenias resistentes son una indicación para el tratamiento de la LLC. En caso de aparecer anemia hemolítica autoinmune inducida por fludarabina, debe iniciarse el tratamiento inmunosupresor e interrumpir el uso de fludarabina; es posible volver a utilizarla con precaución solo en ausencia de un tratamiento alternativo. En caso de PRCA, después de descartar la infección por parvovirus B19, lo más frecuente es el uso de glucocorticoides o ciclosporina (→cap. VI.D.7).

3. Profilaxis del síndrome de lisis tumoral (→cap. X.E.6.3) especialmente en caso de leucocitosis elevada, hiperuricemia, cambios ganglionares masivos, enfermedad renal, uso de venetoclax.

4. Transfusión de componentes sanguíneos leucorreducidos e irradiados en caso de indicaciones (→cap. VI.K.3). Una alternativa a la transfusión de concentrados de hematíes, especialmente en los pacientes que se someten a quimioterapia, puede ser el uso de fármacos estimulantes de la eritropoyesis.

5. Pruebas oncológicas de tamizaje adecuadas para edad y sexo, teniendo en cuenta las neoplasias cutáneas.

ObservaciónArriba

 La LLC es una enfermedad incurable, por lo que una vez establecido el diagnóstico los pacientes deben someterse a pruebas periódicas para detectar la progresión de la enfermedad y establecer las indicaciones para su tratamiento. En los pacientes que no requieren tratamiento, se recomiendan visitas de control cada 3-12 meses (exploración física, hemograma de la sangre periférica). La valoración citológica y/o histológica de la médula ósea está indicada solo en pacientes con una causa poco clara de citopenia. La biopsia de los ganglios linfáticos debe realizarse en pacientes con sospecha de síndrome de Richter. La realización de pruebas de imagen periódicas no es adecuada en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se recomienda la realización de pruebas de imagen (TC, PET) en pacientes que participan en ensayos clínicos y en pacientes con sospecha de síndrome de Richter o neoplasias secundarias.

PronósticoArriba

La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta el primer tratamiento es de 5-7 años, y la mediana de supervivencia desde el inicio del tratamiento es de 3-8 años y depende de muchos factores. La elección del esquema de tratamiento afecta principalmente al porcentaje de respuestas totales y al tiempo de progresión y, en mucha menor medida, a la supervivencia total. Después del tratamiento de clorambucilo con rituximab, la supervivencia a los 10 años es de un 50 % de los pacientes. La combinación de análogos de purina con ciclofosfamida y rituximab proporciona más remisiones totales y una supervivencia libre de progresión y de tratamiento más larga que la monoterapia con clorambucilo, con análogos de purina o con la combinación de un análogo de purina con ciclofosfamida. Sin embargo, este tratamiento es demasiado tóxico en los pacientes de mayor edad, especialmente cuando presentan enfermedades concomitantes.

Las causas más frecuentes de muerte en el curso de la LLC son las infecciones (~50 % de los pacientes), generalmente neumonía y sepsis; otras causas son las hemorragias y la caquexia. En los pacientes con LLC, el riesgo de aparición de otra neoplasia maligna (especialmente de piel, tumores sólidos o enfermedades proliferativas del sistema hematopoyético) es 2-7 veces mayor que en la población general.

Situaciones especialesArriba

Síndrome de Richter (SR)

La transformación a DLBCL puede ocurrir en cualquier etapa de la LLC (~0,5 %/año), aunque normalmente ocurre en pacientes ancianos con enfermedades coexistentes, después de varias líneas de tratamiento, con inmunodeficiencia secundaria. El mayor riesgo afecta a los pacientes con mutación en NOTCH1, del(17p) o mutación en TP53. En un 30 % de los casos, el SR es la causa de la resistencia adquirida al ibrutinib. Si se sospecha de la existencia de SR (→más arriba), se debe realizar una PET-TC con el fin de seleccionar el lugar de la biopsia con mayor valor estandarizado de captación (SUV). Los cambios ganglionares en la LLC no presentan captación de FDG, a diferencia de los linfomas transformados, en los que el SUV ≥5. El diagnóstico histológico del SR y su diferenciación de la LLC agresiva a menudo requiere la valoración de un hematopatólogo experimentado. Después del diagnóstico de SR en forma de DLBCL, debe establecerse su relación clonal con la LLC mediante la comparación del reordenamiento de los genes de inmunoglobulinas en las muestras con la LLC y DLBCL; este es el factor pronóstico más importante. En caso de DLBCL de mejor pronóstico no relacionado clonalmente con LLC (20 %), el tratamiento y el pronóstico son iguales que para DLBCL de novo (→cap. VI.G.3). El DLBCL relacionado clonalmente con LLC (80 %) tiene un pronóstico muy desfavorable: la supervivencia media es de 8 meses. Dado que no existe un procedimiento estándar, el tratamiento debe realizarse en el marco de los ensayos clínicos, en la mayoría de los casos combinando la quimioterapia con terapias moleculares dirigidas (p. ej. nivolumab, pembrolizumab, ibrutinib, acalabrutinib, selinexor). Si no existe esta posibilidad, se utiliza una inmunoquimioterapia basada en antraciclina (p. ej. R-CHOP) al igual que en el DLBCL de novo. Después de la primera remisión, es necesario intentar realizar el alo-TPH, y en ausencia de un donante o de contraindicaciones, el auto-TPH; sin embargo, un 90 % de los pacientes no son calificables para estos procedimientos debido a su mal estado general y a las comorbilidades.

El SR en forma de linfoma de Hodgkin (LH) no está clonalmente relacionado con la LLC, tiene un mejor pronóstico que SR en forma de DLBCL, aunque peor que el LH de novo. La mayoría de las veces se utiliza la quimioterapia ABVD, al igual que en el LH de novo.

Tabla VI.G.2-1. Criterios diagnósticos para la leucemia linfocítica crónica según el IWCLL (2018)

1) linfocitosis en sangre periférica ≥5000/µl con predominio de linfocitos pequeños morfológicamente maduros que persiste durante ≥3 meses 2) confirmación de la clonalidad de las cadenas ligeras (κ o λ) y el inmunofenotipo característico de los linfocitos B circulantes (coexpresión de CD19, CD20, CD5 y CD23) por citometría de flujo de muestras de sangre periférica.

Tabla VI.G.2-2. Criterios diagnósticos para linfocitosis B monoclonal (MBL), leucemia linfocítica crónica (LLC) y linfoma de linfocitos pequeños (LLP)

	MBL	LLC	LLP
Linfocitos clonales en la sangre	<5000/µl	≥5000/µl	<5000/µl
Citopenias resultantes de la afectación de la médula ósea	–	+/–	–
Afectación de los ganglios linfáticos u otros órganos extramedulares	–	+/–	+
Síntomas generales	–	+/–	+/–

Tabla VI.G.2-3. Clasificaciones clínicas de la leucemia linfocítica crónica (LLC) basadas en la exploración física y el hemograma

Estadio	Riesgo	Característica clínica y hematológica
Clasificación de Rai
		Linfocitosis	Adenopatía	Esplenomegalia o hepatomegalia	Anemia (Hb <11 g/dl)	Trombocitopenia (<100 000/μl)	Mediana de supervivencia (años)
0	Bajo	+					>10
I	Intermedio	+	+				>8
II	Intermedio	+	+/–	+			>8
III	Alto	+	+/–	+/–	+		6,5
IV	Alto	+	+/–	+/–	+/–	+	6,5
Clasificación de Binet
A		<3 áreas linfáticas afectadasa					>10
B		≥3 áreas linfáticas afectadasa					>8
C		Anemia (Hb <10 g/dl) o trombocitopenia (<100 000/µl)					6,5
a De entre 5 áreas: adenopatías ≥1 cm (uni- o bilaterales) cervicales (incluyendo el anillo de Waldeyer), axilares, inguinales, esplenomegalia, hepatomegalia. Según: Blood, 1975, 46: 219, Cancer, 1977, 40: 855 y Ann. Oncol., 2015; 26 (suppl. 5): v78-v84

Tabla VI.G.2-4. Elección del tratamiento para la leucemia linfocítica crónica (LCC)

	Deleción 17p o mutación de TP53a	Otros pacientes
		Pacientes más jóvenes (<65 años) en buen estado general, sin enfermedades concomitantes significativas	Pacientes de mayor edad (≥65 años), en peor estado general, con enfermedades coexistentes significativas
Primera línea	Ibrutinibb	Inmunoquimioterapia (FCR, BR) o ibrutinibc	Ibrutinib o inmunoquimioterapia (BR o clorambucilo + anticuerpo monoclonal anti-CD20 [obinutuzumab, ofatumumab, rituximab])
Recidiva o ineficacia del tratamiento de primera líneaa	Ibrutinib o idelalisib con rituximab o venetoclax con rituximab	Ibrutinib o idelalisib con rituximab o venetoclax con rituximab, o eventualmente repetición de inmunoquimioterapia en ausencia de los fármacos mencionados, si la recidiva o la progresión de la enfermedad se produjo >24-36 meses después de la finalización de la inmunoquimioterapia
a En las enfermedades de alto riesgo se debe considerar la inmunoterapia celular (alo-TPH) →texto. b Algunas personas permiten el idelalisib con rituximab en este grupo si existen contraindicaciones para el uso del ibrutinib. c Se prefiere FCR en pacientes con IGHV mutado. BR — bendamustina, rituximab, FCR — fludarabina, ciclofosfamida, rituximab

Tabla VI.G.2-5. Criterios de respuesta al tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) según el IWCLL (2018)

Criterio	Remisión completa (RC)	Remisión parcial (RP)a	Progresión de la enfermedad (PD)b
Grupo A
Ganglios linfáticos	No aumentados de tamaño (<1,5 cm)	Reducción de tamaño en ≥50 %c	Aumento de tamaño en ≥50 %d
Hígado, bazoe	No aumentados de tamaño (bazo <13 cm)	Reducción de tamaño en ≥50 %	Aumento de tamaño en ≥50 % y en ≥2 cm
Síntomas generales	No se presentan	Pueden presentarse	Pueden presentarse
Linfocitos	<4000/µl	Reducción en ≥50 %	Aumento en ≥50 % y linfocitos B ≥5000/µl
Grupo B
Plaquetas	≥100 000/µl	≥100 000/µl o un aumento en ≥50%	Reducción en ≥50 %
Hemoglobina (sin transfusiones de sangre ni fármacos estimulantes de la eritropoyesis)	≥11 g/dl	≥11 g/dl o un aumento en ≥50 %	Reducción en ≥2 g/l
Neutrófilos	≥1500/µl	>1500/µl o aumento en >50 %
Médula ósea	Celularidad normal, ausencia de células LLC e infiltraciones nodulares	Biopsia no realizada o presencia de células de LLC o infiltraciones nodulares	Aumento de la infiltración de células LLC en ≥50 %
a También se puede distinguir una respuesta parcial con linfocitosis (RP-L), cuyos criterios son los mismos que para RP excepto el criterio de reducción de linfocitos. El aumento temporal de la linfocitosis se produce en la mayoría de los pacientes tratados con ibrutinib o idelalisib en las primeras semanas de tratamiento, esto se debe a la redistribución de los linfocitos en el organismo y no indica PD. Una señal temprana de la respuesta a estos fármacos es la reducción del tamaño de los ganglios linfáticos, seguida de una mejora de la anemia. b Las citopenias que se producen durante el tratamiento pueden ser causadas por este tratamiento y no indican PD. La progresión de la citopenia después de ≥3 meses desde la finalización del tratamiento indica PD, si en la biopsia de la médula ósea se demuestra su relación con el aumento de la infiltración de LLC y no es causada por autoinmunidad o por la toxicidad del tratamiento. c Reducción en ≥50 % de la suma de las mayores dimensiones y de la suma de los productos de las dimensiones perpendiculares de los cambios en los ganglios. d El aumento temporal del tamaño de los ganglios linfáticos puede ocurrir durante el tratamiento con nuevos inhibidores y no indica PD. e valorado como dimensión por debajo del reborde costal durante la exploración física (TC en ensayos clínicos) Nota: RC — deben cumplirse todos los criterios; si en el marco de la valoración de la respuesta no se realiza una biopsia de médula ósea (no es requerida), entonces el cumplimiento del resto de criterios de RC indica RP o RC clínica (sin realización de biopsia de médula ósea); RC con recuperación hematológica incompleta (RCi): todos los criterios de RC excepto anemia persistente, trombocitopenia o neutropenia causadas por el tratamiento; RP — deben cumplirse ≥2 criterios del grupo A y ≥1 criterio del grupo B; si solo 1 criterio del grupo A y 1 criterio del grupo B eran anormales antes del tratamiento, para constatar RP es suficiente la mejora de 1 de ellos; PD — cumplido cualquier criterio excepto los síntomas generales aislados Definiciones adicionales: enfermedad estable (SD) — no se cumplen los criterios de RC, RP ni PD; fracaso del tratamiento — ausencia de RC y RC; recidiva — progresión de la enfermedad una vez transcurridos 6 meses después de la finalización del tratamiento en pacientes que habían alcanzado RC o RP; enfermedad refractaria — fracaso del tratamiento o progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento. En los ensayos clínicos en pacientes con RC o RP, o antes y después de alo-TPH, se determina adicionalmente la enfermedad residual mínima (ERM) en la sangre y/o la médula ósea mediante citometría de flujo o pruebas moleculares cuantitativas.