Tricoleucemia

lat. reticuloendotheliosis leucaemica

ing. hairy cell leukemia (HCL)

DefiniciónArriba

La tricoleucemia (HCL) es una neoplasia de los linfocitos B pequeños maduros con extensiones citoplasmáticas características (las llamadas células peludas) que aparecen en la sangre, la médula ósea y el bazo.

EpidemiologíaArriba

La tasa de incidencia anual es de ~3/mill. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 50-55 años. Los hombres enferman 4 veces más frecuentemente que las mujeres. No aparece en los niños.

Etiología y patogeniaArriba

La etiología de la enfermedad es desconocida. Los factores etiológicos más probables son la exposición a radiaciones ionizantes y disolventes orgánicos, y la infección por el virus de Epstein-Barr. Prácticamente todos los pacientes presentan la mutación V600E en el gen BRAF, que conduce a la activación constitutiva de la vía MAPK/ERK y tiene un papel clave en la patogenia de la enfermedad. Las células leucémicas son linfocitos B de la memoria inmunológica activados tardíamente.

Cuadro clínicoArriba

Alrededor del 25 % de los pacientes no reportan ningún síntoma en el momento del diagnóstico.

Síntomas

1) síntomas generales: debilidad, fatiga excesiva, pérdida de peso (en ~25 % de los pacientes); no suele haber fiebre ni sudoración nocturna

2) sensación de plenitud en la cavidad abdominal, dolor abdominal (en ~25 %): asociados a la esplenomegalia

3) aumento de la propensión a la hemorragia (en ~25 %): asociada a la trombocitopenia

4) aumento de la propensión a las infecciones (en ~25 %): asociada a la granulocitopenia o la monocitopenia.

Signos

1) esplenomegalia (en el 80-90 %)

2) hepatomegalia (en ~20 %)

3) linfadenopatía (en ~10 %)

4) infiltraciones leucémicas en la piel (poco frecuentes).

Muy rara vez aparecen síntomas asociados con la afectación del sistema nervioso central, los pulmones, el tracto gastrointestinal, los riñones, la pleura, el peritoneo y los huesos.

HISTORIA NATURALArriba

En muchos pacientes el curso es asintomático, por lo que solo necesitan que se les realice un seguimiento que puede durar meses o años. Sin tratamiento, el tiempo medio de supervivencia es de 4 años.

DIAGNÓSTICOArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de la sangre periférica

1) pancitopenia (en un 60-80 % de los pacientes)

a) anemia (en un 85 %): Hb normalmente 7-10 g/dl

b) trombocitopenia (en un 80 %): generalmente <70 000/µl

c) neutropenia (en un 80 %)

d) monocitopenia (en un 80 %)

2) leucocitosis (en un 10-20 %)

3) células leucémicas peludas: constituyen normalmente hasta el 20 % de los leucocitos (en un 90 % de los pacientes), son de tamaño pequeño o mediano, tienen un núcleo oval o recortado sin nucleolo y abundante citoplasma que se ve de color azul claro, con unas extensiones largas similares a pelos →fig. VI.G.2-3.

2. Morfología de la médula ósea

1) aspirado: células vellosas (→fig. VI.G.2-4); el aspirado a menudo resulta ineficaz debido a la fibrosis y a la infiltración de la médula por células leucémicas (la denominada punción seca)

2) biopsia de médula: médula generalmente de celularidad aumentada, con infiltraciones de células peludas intersticiales (difusas) o focales de inmunofenotipo específico (→más adelante), que pueden recordar al aspecto de un huevo frito debido al blanqueamiento perinuclear del citoplasma; en una preparación con tinción de las fibras reticulares, cuyo número aumenta, estas células son más visibles; en un 10-20 % de los casos, la celularidad puede reducirse significativamente, lo que sugiere la aplasia de la médula.

3. Estudio inmunofenotípico de sangre y médula

El fenotipo característico necesario para confirmar el diagnóstico es la coexpresión de antígenos pan-B (con restricción de las cadenas ligeras) y antígenos típicos de la HCL (CD103, CD11c, CD25, CD123, anexina A1) sin expresión de CD5, CD10, CD23 (→tabla VI.G.3-2).

4. Estudios citogenéticos y moleculares

Las aberraciones citogenéticas clonales inespecíficas están presentes en un 60-70 % de los pacientes, la mayoría de las veces (~40 % de los pacientes) son alteraciones del cromosoma 5, trisomía, inversiones y deleciones que involucran la banda 5q13. En HCL no hay indicaciones para la realización de pruebas citogenéticas. En prácticamente todos los pacientes aparece la mutación V600E en el gen BRAF, y en un 90 % aparecen mutaciones en IGHV.

5. Otras pruebas de laboratorio

1) aumento de la concentración de urea en la sangre (en un 30 %)

2) aumento de la actividad de la AST y la ALT (en un 20 %)

3) hipergammaglobulinemia policlonal (en un 20 %).

Criterios diagnósticos

El diagnóstico de la HCL se establece a través de una biopsia de la médula ósea, que muestra la presencia de células peludas con el inmunofenotipo característico.

Diagnóstico diferencial

Anemia aplásica, otras causas de esplenomegalia (→tabla VI.B.2-2), otras neoplasias de células B pequeñas (→tabla VI.G.3-2), sobre todo en las células vellosas: linfoma esplénico de zona marginal, linfoma esplénico difuso de células B pequeñas de la pulpa roja y, sobre todo, la variante de tricoleucemia (HCL–v), que es 10 veces menos frecuente que la HCL, y no está relacionada biológicamente con la HCL clásica (→tabla VI.G.2-6). La mutación V600E del gen BRAF no se produce en otras neoplasias de células B, pero se puede encontrar en la histiocitosis de células de Langerhans, en la enfermedad de Erdheim-Chester y en algunas neoplasias sólidas.

Procedimiento diagnóstico

Anamnesis y exploración física, valoración de la función renal (antes del uso previsto de los análogos de purinas), hemograma de la sangre periférica con frotis manual, estudio del inmunofenotipo de la sangre periférica, aspirado y biopsia de médula ósea, identificación de la mutación V600E en el gen BRAF en la sangre periférica o en la médula ósea (mediante PCR, secuenciación o tinción inmunohistoquímica), pruebas de imagen (radiografía de tórax, TC o ecografía abdominal) —que se realizan de manera opcional en ensayos clínicos o en el caso de síntomas asociados a estas áreas— pruebas de infección por VHB (anti-HBc, HBsAg) antes de utilizar rituximab.

TratamientoArriba

Tratamiento antineoplásico

Indicaciones para el tratamiento (también en caso de recidiva):

1) citopenia clínicamente significativa: Hb <11 g/dl o necesidad de transfusión de concentrados de hematíes, plaquetas <100 000/µl, neutrófilos <1000/µl

2) esplenomegalia significativa que causa síntomas de compresión o (raramente) linfadenopatía significativa, incremento de la linfocitosis

3) síntomas generales

4) infecciones recurrentes con riesgo vital.

1. Tratamiento de primera línea

Análogos de purinas:

1) cladribina 0,1 mg/kg/d en infusión continua iv. durante 7 días o 0,14 mg/kg/d VSc; o 0,12-0,15 mg/kg en infusión iv. de 2 h durante 5 días; o 0,12-0,15 mg/kg en infusión iv. de 2 horas, 1 × semana durante 5-6 semanas; remisiones completas (RC) a largo plazo en un 75 % y remisiones parciales (RP) en un 15 % de los pacientes después de 1 ciclo de tratamiento

2) pentostatina (fármaco no disponible en Polonia) 4 mg/m2 iv. cada 14 días hasta la normalización del hemograma de la sangre periférica y la desaparición de la esplenomegalia en la exploración física, generalmente 8-9 ciclos (máx. durante 6 meses); eficacia similar a la de las cladribinas.

Antes de administrar el análogo de purinas deben controlarse las infecciones; y si esto no es posible, puede considerarse la utilización de un tratamiento alternativo (interferón α, dosis bajas de pentostatina, vemurafenib) con el fin de aumentar el número de neutrófilos y, al mismo tiempo, controlar la infección antes de administrar las dosis completas del análogo de purinas.

La biopsia de la médula ósea debe realizarse 4-6 meses después de finalizar el tratamiento con cladribina. La RC indica la desaparición de los síntomas (alteraciones en el hemograma, organomegalia en la exploración física y síntomas generales) y la ausencia de células leucémicas en el hemograma y en el examen mórfológico de la médula ósea. Adicionalmente, en el marco de la RC puede realizarse una valoración inmunohistoquímica de la enfermedad residual mínima (ERM), aunque no se requiere su erradicación. La RP indica una reducción de ≥50 % de la organomegalia y del porcentaje de células HCL en la médula ósea, con una normalización de los parámetros del hemograma de la sangre periférica. Después del tratamiento con pentostatina, debe realizarse la valoración de la médula ósea cuando se cumplan el resto de criterios de respuesta. En caso de PR, se puede repetir (después de ≥6 meses) otro ciclo del mismo o de otro análogo de purinas (con o sin rituximab).

Un mes después de finalizar el tratamiento con cladribina se puede considerar, preferiblemente en el marco de un ensayo clínico, la administración de 8 dosis de consolidación de rituximab (375 mg/m2 cada semana), lo que conduce a un aumento del porcentaje de RC al 100 % y del porcentaje de pacientes sin ERM del 14 % al 76 %.

2. Tratamiento de la enfermedad refractaria o recidivante

En la mayoría de los pacientes se produce recidiva, y la elección de las siguientes líneas de tratamiento depende, entre otros factores, de la duración de la respuesta a los análogos de purinas

1) repetición del tratamiento con un análogo de purinas en monoterapia (recidiva después de 60 meses de duración de la remisión; RC o RP en ~85 % de los enfermos) o con administración posterior de rituximab 375 mg/m2 iv. 1 × semana, 4-12 dosis en total (recidiva después de 24 meses de duración de la remisión)

2) enfermedad refractaria al tratamiento con análogos de purinas (enfermedad estable, progresión de la enfermedad) o recidiva a los <24 meses de la remisión:

a) otro medicamento del grupo de los análogos de purinas en monoterapia o con rituximab

b) rituximab en monoterapia (dosis como más arriba)

c) interferón α 2 mill. UI/m2 VSc 3 ×/semana durante 12-18 meses

d) esplenectomía, que se considerará en los pacientes con esplenomegalia masiva, sintomática y refractaria al tratamiento

e) bendamustina con rituximab (esquema BR →tabla VI.G.3-10)

f) moxetumomab pasudotox (registrado en los Estados Unidos): inmunotoxina anti-CD22

g) fármacos en etapa de ensayos clínicos: vemurafenib y dabrafenib (inhibidores de la cinasa BRAF), ibrutinib (inhibidor de la cinasa de Bruton), trametinib.

Tratamiento de soporte

1. Riesgo de neutropenia profunda de larga duración después de utilizar análogos de purinas: profilaxis y tratamiento de la fiebre neutropénica →cap. X.E.6.2

1) cotrimoxazol 960 mg VO 3 × semana y aciclovir 200 mg VO 3 × d hasta un crecimiento en el número de linfocitos >1000/µl

2) G-CSF, solo en casos individuales.

2. Transfusión de componentes sanguíneos irradiados en pacientes tratados con análogos de purinas.

MONITORIZACIÓNArriba

En pacientes asintomáticos que no requieren tratamiento: cada 3-6 meses (anamnesis y exploración física, hemograma de la sangre periférica); en pacientes en remisión después del tratamiento: cada 3-12 meses (adicionalmente, análisis bioquímicos). En los pacientes con HCL existe mayor riesgo de aparición de otra neoplasia maligna, especialmente del sistema linfático.

PronósticoArriba

Aunque la HCL es incurable, el tiempo de supervivencia de los pacientes tratados es ligeramente más corto que en la población general. La cladribina proporciona un 96 % de supervivencia libre de enfermedad a 4 años y un 80-90 % de supervivencia total a 12 años. El interferón α proporciona un 80 % de remisiones, en la mayoría de los casos temporales y parciales. El 60 % de los pacientes que toman el fármaco de forma continua a una dosis de mantenimiento sobreviven a los 5 años. La esplenectomía resulta en la normalización de los parámetros de la sangre periférica que se mantiene en promedio durante ~20 meses, pero sin RC. Después de 5 años de esta intervención, la supervivencia es de un 60-70 % de los pacientes.