Leucemia de linfocitos grandes granulares

ing. large granular lymphocyte leukemia (LGL)

Leucemia muy poco frecuente de los linfocitos grandes granulares, que representan el 10-15 % de las células mononucleares de la sangre periférica en las personas sanas; puede originarse a partir de 1 de 2 subpoblaciones:

1) linfocitos citotóxicos de memoria T (CD3+): T-LGL (85 % de los casos)

2) células citotóxicas naturales (natural killer, NK) (CD3–): NK-LGL, sinónimo de leucemia de células NK (15 % de los casos).

 En una parte significativa de los casos, se producen mutaciones en STAT3.

1. T-LGL

La mediana de edad de aparición de la enfermedad es de 60 años. En el cuadro clínico predominan los síntomas asociados con la neutropenia (>80 %): infecciones bacterianas recurrentes, con mayor frecuencia en los senos paranasales, la piel y los pulmones. También se produce anemia (50 %) y trombocitopenia (20 %), síntomas generales de tipo B (20-30 %), hepatomegalia y esplenomegalia (20-50%) y, a veces, linfadenopatía. En ~40 % de los pacientes coexisten otras enfermedades autoinmunes (la mayoría de las veces, AR [10-20 %] y aplasia eritrocítica pura [PRCA, 5-19 %] →cap. VI.D.7) y, con menos frecuencia, neoplasias (sólidas [4-10 %], de células B [5 %], síndromes mielodisplásicos [3-10 %]). Algunos pacientes presentan: hipergammaglobulinemia policlonal, factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y complejos inmunes circulantes. En la sangre periférica, la linfocitosis no suele superar los 20 000/µl, y el número de células LGL en la sangre periférica es >500/µl (promedio 4200/µl) durante >6 meses. Son ~2 veces más grandes que el resto de los linfocitos y contienen gránulos azurófilos con abundante citoplasma (→fig. VI.G.2-6). El diagnóstico requiere la confirmación de un inmunofenotipo típico de los linfocitos T citotóxicos en la sangre o la médula ósea (CD3+, TCR αβ+, CD8+, CD16+, CD57+, CD122+, CD4–, CD56–; →tabla VI.G.3-4); y la de su origen neoplásico en la prueba de clonalidad de receptores de células T (TCR), mediante un método molecular o la citometría de flujo. En la médula ósea se constata infiltración intersticial compuesta por linfocitos del fenotipo mencionado y fibrosis reticular en un 50 % de los casos. En pacientes asintomáticos con un número de células LGL clonales <500/µl o linfocitosis policlonal LGL, los estudios deben repetirse después de 6 meses de observación. La proliferación policlonal de LGL puede ocurrir en el síndrome de Felty (AR, neutropenia, esplenomegalia), infecciones virales, después de una esplenectomía, después de un trasplante de células hematopoyéticas o de un órgano sólido.

La forma de curso leve no requiere tratamiento durante mucho tiempo, e incluso puede alcanzar la remisión por sí sola. Las principales indicaciones del tratamiento son: neutropenia grave, infecciones recurrentes, anemia con requerimiento de transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y concomitancia de enfermedades autoinmunes que requieren terapia. En el tratamiento de primera línea se utiliza: metotrexato 10 mg/m2/semana VO (eventualmente con prednisona; se prefiere en caso de neutropenia o autoinmunopatía), ciclofosfamida 100 mg/d VO (eventualmente con prednisona; se prefiere en caso de anemia, especialmente PRCA) o ciclosporina 3 mg/kg/d VO. La respuesta se valora después de 4 meses. Esta se alcanza en un 55-65 % de los pacientes. Si alguno de los fármacos resulta ineficaz se reemplaza por el siguiente. Está indicado el uso de un tratamiento de mantenimiento con el fin de prevenir la recidiva (ciclofosfamida durante un máximo de 12 meses). Monitorización de la farmacoterapia →tabla VII.D.1-6. El aumento del número de granulocitos puede lograrse temporalmente utilizando G-CSF, aunque este puede provocar un incremento de la esplenomegalia y los síntomas articulares. En la T-LGL refractaria al tratamiento anterior se utilizan análogos de purinas, alemtuzumab o se lleva a cabo la esplenectomía. La enfermedad tiene un curso lento, la supervivencia media es de ~13 años.

2. NK-LGL (leucemia de las células NK)

Inmunofenotipo de las células NK: CD2+, CD3–, CD4–, CD8–, CD16+, CD56+ (→tabla VI.G.3-4). La NK-LGL se presenta en 2 variantes:

1) enfermedad crónica linfoproliferativa de células NK (CLPD-NK, sinónimo linfocitosis crónica de células NK): cuadro clínico y tratamiento similar a T-LGL

2) leucemia agresiva de células NK (ANKL): mediana de edad ~40 años, enfermedad poco frecuente asociada con la infección por VEB. En el cuadro clínico predominan los síntomas generales de tipo B, además de hepatomegalia y esplenomegalia masivas. La mayoría de los pacientes presentan anemia y trombocitopenia; la neutropenia es menos frecuente que en T-LGL. El número de células NK en la sangre periférica suele ser >10 000/µl. Conduce al desarrollo de coagulopatía, síndrome hemofagocítico e insuficiencia multiorgánica. La enfermedad tiene un curso muy agresivo: la mayoría de los pacientes mueren durante los dos meses siguientes al diagnóstico. No existe un tratamiento efectivo.