Linfoma de Hodgkin (LH)

lat. lymphogranulomatosis maligna, morbus Hodgkini

ing. Hodgkin’s lymphoma (HL)

DefiniciónArriba

El linfoma de Hodgkin (LH; linfogranuloma maligno) es una neoplasia del sistema linfático originada en las células de línea B que consiste en la presencia de células de Hodgkin anormales y de células de Reed-Sternberg (HRS), rodeadas de células estromales reactivas. La enfermedad se desarrolla principalmente en los ganglios linfáticos y tiende a propagarse inicialmente por contigüidad a otros ganglios, y en estadios más avanzados por vía hematógena. 

ClasificaciónArriba

Clasificación de los linfomas de Hodgkin según la OMS (2016):

1) LH clásico (LHC)

a) esclerosis nodular (nodular sclerosis CHL, NSCHL; →fig. VI.G.4-1)

b) de celularidad mixta (mixed cellularity CHL, MCCHL; →fig. VI.G.4-2)

c) rico en linfocitos (lymphocyte rich CHL, LRCHL)

d) con disminución linfocitaria (lymphocyte depleted CHL, LDCHL)

2) LH no clásico: nodular con predominio linfocítico (nodular lymphocyte-predominant HL, NLPHL; →fig. VI.G.4-3).

El LH clásico aparece con mayor frecuencia en varones <35 años. Un 70 % de los enfermos se encuentra en estadio temprano con afectación de los ganglios cervicales superiores. En general no se presentan síntomas generales. La enfermedad se extiende a los grupos ganglionares adyacentes y puede progresar histológicamente hacia las formas MCCHL y LDCHL.

El más frecuente (70-80 %) es el LHC tipo esclerosis nodular, sobre todo en mujeres, adolescentes y adultos jóvenes. Se propaga por contigüidad por vía linfática en la región cervical y mediastínica. Se produce afectación pulmonar, hepática y esplénica e infiltrados cutáneos y óseos en la proximidad inmediata de los ganglios linfáticos comprometidos.

La forma mixta constituye ~20 % de los casos en Polonia y es ligeramente más frecuente en varones. En un ~60 % de los casos se produce afectación de los ganglios abdominales, bazo, hígado y médula, siendo esta la forma típica de la enfermedad en los enfermos con SIDA.

El LHC rico en linfocitos aparece en ~5 % de los casos, con mayor frecuencia en hombres de mediana edad, y el cuadro clínico se asemeja a la forma no clásica de LH.

LHC con disminución linfocitaria. Es el más raro (<1%). Suelen ser varones de edad avanzada con síntomas generales en estadio IV. Puede acompañar a la infección por VIH. En el momento de diagnóstico, la enfermedad está por lo general diseminándose por por vasos sanguíneos. Se afectan ganglios retroperitoneales, hígado y bazo. A menudo se produce compromiso medular. El desarrollo es generalmente violento, con síntomas generales y caquexia progresiva. Puede ser difícil diferenciarlo del linfoma de células grandes anaplásico (ALCL).

El LH no clásico nodular con predominio linfocítico constituye un pequeño porcentaje de los casos de LH. Se presenta principalmente en varones jóvenes (70 %) y se localiza en los ganglios linfáticos periféricos con un desarrollo lento, sin progresión clínica durante muchos años. A veces coexiste con el linfoma no Hodgkin de células B.

EpidemiologíaArriba

El LH representa el 0,5 % de todas las neoplasias malignas. La tasa de incidencia anual es de 1,9/100 000, siendo ligeramente mayor en varones. En Polonia se notifican ~800-1000 nuevos casos al año. En los países desarrollados hay dos picos de enfermedad, a los 20-40 y en ≥50 años. La tasa de mortalidad es de 0,4/100 000.

Etiología y patogeniaArriba

La etiología es desconocida. Como potenciales agentes etiológicos se consideran p. ej.:

1) infecciones víricas: VEB, HTLV-I, HTLV-II, VHH-6, VIH, CMV

2) radiaciones ionizantes

3) inmunosupresión.

Existe predisposición genética. El riesgo en parientes cercanos se incrementa en 3,5 veces, en hermanos del mismo sexo en 10 veces, y en gemelos ~100 veces en comparación con mellizos y con la población general.

Se sugiere que la aparición de un clon neoplásico en el LH es una consecuencia directa de la pérdida de acción supresora del gen TP53 sobre el crecimiento celular. Las células neoplásicas HRS derivan de las células B de los centros germinales de los ganglios linfáticos. Se caracterizan por alteraciones moleculares que les permiten evadir la apoptosis desarrollando proliferación clonal. En la patogenia del LH son importantes algunas citoquinas producidas por las células neoplásicas (p. ej. IL-1, IL-2, TNF-α, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9) que no solo influyen en la naturaleza de las células reactivas, sino que condicionan la aparición de algunas manifestaciones clínicas.

Cuadro clínicoArriba

1. Síntomas generales

1) síntomas inespecíficos, denominados síntomas B (en ~30 %)

a) pérdida de peso en un 10 % durante los últimos 6 meses

b) fiebre >38 °C sin infección que persiste >2 semanas

c) sudoración nocturna excesiva sin infección concomitante

2) debilidad significativa, fatigabilidad excesiva que impide el trabajo o las actividades diarias

3) prurito

4) intolerancia al alcohol (dolor en los ganglios linfáticos tras el consumo).

2. Adenopatías (en un 95 % de los enfermos)

Los ganglios son indoloros y persistentes. Se afectan con mayor frecuencia las cadenas supradiafragmáticas a nivel cervical y mediastínico (60-80 %), y axilar (20-40 %). Raramente las subdiafragmáticas (10 %) inguinales y retroperitoneales. Cuando hay afectación de los ganglios cervicales y supraclaviculares del lado izquierdo o bilateralmente, en un 50 % de los casos también se afectan los subdiafragmáticos. En caso de afectación cervical en el lado derecho este porcentaje es solo de un 7 %.

3. Síntomas y signos relacionados con la presencia de adenopatías

1) mediastínicas: disnea, tos, en casos extremos síndrome de vena cava superior o compresión de las vías respiratorias

2) retroperitoneales: molestias abdominales, obstrucción urinaria (compresión ureteral), meteorismo, estreñimiento y hasta signos de obstrucción en la enfermedad avanzada.

4. Lesiones extraganglionares

1) esplenomegalia

2) hepatomegalia: un 30 % de los casos de compromiso esplénico coexiste con lesiones granulomatosas hepáticas; la afectación hepática a menudo se asocia a afectación de los ganglios linfáticos paraaórticos

3) lesiones granulomatosas extralinfáticas:

a) huesos (en un 10-30 %)

b) riñones (13 %)

c) útero (10 %)

d) ovarios (5 %)

e) vejiga urinaria (5 %)

f) piel (4 %)

g) sistema nervioso central (2 %); puede producirse compresión medular

h) testículos (0,5 %).

A diferencia de otros linfomas, raramente se afecta el anillo de Waldeyer, tubo digestivo, hígado y médula ósea.

5. Manifestaciones neurológicas paraneoplásicas. Son muy infrecuentes: degeneración cerebelosa subaguda, mielopatía necrotizante, neuropatía sensorial periférica.

Historia naturalArriba

En fase inicial de la enfermedad (estadios I y II), la penetración del proceso granulomatoso desde el foco primario hasta las áreas adyacentes se produce por contigüidad (90 % de los casos). Posteriormente se produce diseminación por vía hematógena y las lesiones aparecen en estructuras linfáticas distantes y en órganos internos. En la época previa a la introducción de la radio y quimioterapia en el tratamiento del LH, la supervivencia a los 5 años era del ~5 %.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

Alterado en un 10-15 % de los enfermos

1) neutrofilia (muy raramente neutropenia autoinmune)

2) eosinofilia

3) linfocitopenia

4) trombocitopenia por afectación medular, hiperesplenismo o autoinmune

5) anemia normocítica con niveles de hierro disminuidos por mecanismo de trastorno crónico; o (más raramente) anemia hemolítica autoinmune.

2. Biopsia de médula ósea

Indicada en pacientes que no tuvieron una PET-TC. Las células del linfoma aparecen en la médula del ~6 % de los enfermos, más frecuentemente en estadios más avanzados de la enfermedad (atención: las muestras de la médula obtenidas del esternón no son fiables).

3. Examen histológico e inmunohistoquímico del ganglio linfático

Se recomienda extirpar el ganglio entero, si es posible, u otro tejido afectado. En el estudio microscópico del granuloma se observan células aneuploides anormales de Hodgkin y células de Reed-Sternberg (→fig. VI.G.4-2) de naturaleza parcialmente clonal. Constituyen un 0,1-1,0 % de la población total del tejido granulomatoso y están rodeadas de células reactivas del microambiente: linfocitos B y T, histiocitos, eosinófilos, neutrófilos, plasmocitos, mastocitos, macrófagos, células dendríticas y fibroblastos. El elevado porcentaje de macrófagos (CD68+) y mastocitos puede aumentar la resistencia de las células de Reed-Sternberg a la quimioterapia, lo que se traduce en peores resultados del tratamiento. Las células HRS se originan de la línea de células B. Se ha demostrado en ellas reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas y del receptor TCR. En las formas clásicas de LH (LHC), la inmunohistoquímica muestra marcadores de linfocitos B activados CD30 y CD25, y también CD15. Las células neoplásicas del LHC muestran sobreexpresión de las proteínas Bcl-2, p53, p21 y PCNA. En el subtipo NLPHL se ha observado expresión de los antígenos de superficie de células B (CD19 y CD20; →tabla VI.G.4-1), mutaciones somáticas en las cadenas pesadas de inmunoglobulinas y expresión de la proteína Bcl-6.

4. Otras pruebas de laboratorio

1) aumento del lactato deshidrogenasa (LDH) en suero (30-40 %), de la fosfatasa alcalina, VHS elevada: indican un estadio avanzado de LH; en un 60-80 % de los casos se presentan en pacientes en estadio III o IV con síntomas generales y lesiones hepáticas y óseas

2) hipergammaglobulinemia (~50 %)

3) disminución de la concentración de albúmina y aumento de β2-microglobulina en suero.

5. Pruebas de imagen

→Procedimiento diagnóstico.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece mediante examen histológico e inmunohistoquímico del ganglio linfático o de otro tejido afectado. 

Diagnóstico diferencial  

Deben tenerse en cuenta otras causas de adenopatías →cap. VI.B.2.1. Entre los linfomas, requiere diagnóstico diferencial sobre todo con LPMB, ALCL, THRLBCL y DLBCL-HL. 

Procedimiento diagnóstico

Tras establecer el diagnóstico, deben valorarse:

1) estadio clínico de la enfermedad (clinical staging, CS) según la clasificación de Ann Arbor, modificada en Lugano (2014; →tabla VI.G.3-5, tabla VI.G.3-8)

2) factores pronósticos clínicos y patológicos

3) función miocárdica, pulmonar, renal y hepática debido a los efectos adversos de los medicamentos y de la radioterapia utilizados en el tratamiento de LH (miocardio, pulmones, riñones, hígado).

Exploraciones complementarias obligatorias:

1) revisión odontológica: en caso de detectar lesiones inflamatorias focales o caries grave es necesario el tratamiento urgente; debe realizarse 10-14 días antes de iniciar la quimio y/o radioterapia

2) pruebas de laboratorio de sangre y orina

a) hemograma, VHS

b) análisis bioquímico básico del suero: glucosa, urea, creatinina, bilirrubina, enzimas (fosfatasa alcalina, GGT, LDH, AST, ALT), electroforesis de proteínas séricas, albúmina, proteína C-reactiva

c) detección de infección por VHB, VHC y VIH

3) pruebas de imagen

a) tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC): hasta hace poco indicada solamente para la estadificación previa y posterior al tratamiento; en la actualidad se recomienda también durante el tratamiento (PET-TC interino, iPET-TC) para tomar decisiones terapéuticas por etapas dependiendo del resultado de esta prueba; normas de realización de la PET-TC en linfomas →cap. VI.G.3 (→Procedimiento diagnóstico) y tabla VI.G.3-9

b) tomografía computarizada (TC, con contraste) de tórax, cuello, abdomen y pelvis menor (con identificación de lesiones patológicas medibles) (→fig. VI.G.4-4): recomendada para la estadificación; la realización de TC con contraste simultáneamente con PET-TC antes del tratamiento permite seleccionar las exploraciones ulteriores (con o sin contraste)

c) radiografía de tórax (→fig. VI.G.4-5) aportando la proporción del diámetro transversales máximos del tumor en relación al tórax: solo si no es posible realizar la TC

d) biopsia de médula ósea de la cresta ilíaca; en pacientes sin PET-TC, o con citopenias aunque la PET-TC no muestre afectación medular

5) estudio de la función cardíaca: ECG y ecocardiografía

6) estudio de la capacidad pulmonar (espirometría, TLCO)

7) prueba de embarazo en mujeres en edad reproductiva

8) información sobre la posibilidad de preservar la fertilidad (→cap. X.E.6.7)

9) examen laringológico, incluyendo rinolaringoscopia si no se ha realizado PET-TC.

La estadificación clínica (clinical staging, CS) se realiza según los criterios de Ann Arbor, modificados en Lugano (→tabla VI.G.3-5). Ejemplo de descripción: CS IIB-X5E se refiere a un enfermo con síntomas generales de LH (B), con afectación de 5 regiones anatómicas en un lado del diafragma (ganglios linfáticos cervicales y axilares bilaterales + tumor mediastínico de gran tamaño (X) con afectación de la pared torácica (E). En la actualidad, en lugar de utilizar el símbolo X se describen en detalle las dimensiones de todas las lesiones nodulares.

Valoración del pronóstico

Factores pronósticos desfavorables en estadios I y II (el pronóstico es favorable si no se presentan los siguientes factores) →tabla VI.G.4-2.

Factores pronósticos desfavorables en estadios III y IV (forman parte del índice pronóstico internacional IPS):

1) concentración plasmática de albúmina <4,0 g/dl

2) concentración de Hb <10,5 g/dl

3) sexo masculino

4) edad ≥45 años

5) estadio IV

6) recuento de leucocitos ≥15 000/µl

7) recuento de linfocitos <600/µl o <8 %.

El pronóstico es bueno con presencia de 0-1 de los factores enumerados. La tasa de supervivencia a los 5 años sin recidiva después del tratamiento de primera línea es de un 60-80 %. Con 2-3 factores el pronóstico es satisfactorio; pero con 4-7 factores el pronóstico es desfavorable (45-50 % de supervivencia sin recidiva).

Debido a la continua mejoría del resultado de los tratamientos, se ha propuesto un índice pronóstico simplificado con 3 variables (edad, concentración de Hb y estadio IV) para predecir la supervivencia.

Basándose en la estadificación y en la presencia de los factores de riesgo, se establecen estadios para el LHC:

1) limitado o temprano favorable: CS I o II sin factores de riesgo

2) intermedio o temprano desfavorable: CS I o II con ≥1 factor de riesgo

3) avanzado: CS III o IV.

TratamientoArriba

Mecanismos de acción y efectos adversos de los fármacos →cap. X.E.4.

Tratamiento de LH clásico

1. Quimioterapia radical (regímenes →tabla VI.G.4-3)

Es el tratamiento de elección en los casos más avanzados (CS III, CS IV). El esquema principal es ABVD (doxorrubicina [adriamicina], bleomicina, vinblastina, dacarbazina). La indicación de quimioterapia radical no excluye la posibilidad de utilizar radioterapia limitada como tratamiento adyuvante en casos de respuesta incompleta.

Se ha conseguido una importante mejoría en los resultados del tratamiento con el régimen BEACOPP escalado (BEACOPPesc) en el LH con más factores pronósticos desfavorables y/o en estadios más avanzados (85 % de supervivencia asintomáticas, y 92 % de supervivencias totales, ST). El régimen BEACOPP asegura un mayor porcentaje de supervivencia libre de progresión. Sin embargo, debido a su elevada toxicidad no se ha demostrado su superioridad sobre el régimen de referencia (ABVD) en cuanto a la ST. La selección del tratamiento (ABVD o BEACOPPesc) debe basarse en el número de factores pronósticos desfavorables, decisión del paciente y, en caso de BEACOPPesc (incluidos los G-CSF), en la necesidad de proporcionar el tratamiento adyuvante adecuado.

2. Tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia

Se utiliza en el grupo más numeroso de pacientes en estadio temprano. La modalidad de radioterapia tiene en cuenta la técnica de campos separados en áreas originalmente afectadas en estadios tempranos y los cambios residuales en el LH avanzado (involved field radiation therapy, IFRT); volúmenes más pequeños dirigidos solo a tumores con márgenes sanos (involved site radiation therapy, ISRT); o tratamiento solo de los ganglios linfáticos afectados (involved node radiation therapy, INRT). Recomendaciones sobre el tratamiento combinado de primera línea fuera de los ensayos clínicos →tabla VI.G.4-4, tabla VI.G.4-5.

3. Tratamiento de la progresión o recidiva del LH

Se distinguen

1) Resistencia primaria de la enfermedad: progresión durante el tratamiento o dentro de los 3 meses desde su finalización, y/o captación persistente de 18F-FDG >3 ptos. en una escala de 5 ptos. en la PET-TC. En casos dudosos está indicado realizar una biopsia de las lesiones positivas identificadas en la PET.

2) Recidiva precoz: a los 3-12 meses del tratamiento de primera línea.

3) Recidiva tardía: después de 12 meses del tratamiento de primera línea.

La mayoría (80-90 %) de las recidivas se produce durante los primeros 2-3 años tras finalizar el tratamiento primario. Es necesario realizar la verificación histológica de la recidiva y repetir las exploraciones para determinar su extensión. Se debe planificar un tratamiento de la máxima radicalidad posible, sobre todo en casos de primera recidiva, puesto que en muchas situaciones es posible conseguir una curación completa. En la mayoría de los casos de resistencia y recidiva se aplica quimioterapia a dosis altas (HDCT) consolidada con trasplante autólogo de células hematopoyéticas (auto-TPH, 45-68 % de curaciones). Antes del auto-TPH se administran ≥2 ciclos de quimioterapia de segunda línea (de rescate), cuyo objetivo es lograr una respuesta al menos parcial (idealmente con negativización de la PET) y movilizar las células hematopoyéticas de la sangre periférica para asegurar el procedimiento de HDCT. La elección del esquema de quimioterapia de segunda línea (p. ej. ESHAP, ICE, DHAP, IGEV, GVD, mini-BEAM →tabla VI.G.3-11) depende de las características del enfermo y de la experiencia del centro. En pacientes con la forma dominante limitada de LH refractaria o recidivante se puede utilizar adicionalmente radioterapia, sobre todo en casos de enfermedad residual tras la quimioterapia de rescate.

En los pacientes no aptos para auto-TPH debe considerarse la combinación de (quimioterapia de rescate con radioterapia), sobre todo en caso de recidiva precoz. También en los enfermos que no habían sido sometidos a radioterapia o que experimentaron recidiva por fuera del campo irradiado. Se puede utilizar quimioterapia de segunda línea y radioterapia sin auto-TPH en la con recidiva tardía en CS IA y IIA. En pacientes no aptos para quimioterapia intensiva debe considerarse quimioterapia paliativa (gemcitabina, bendamustina, vinblastina) y/o radioterapia. Después de ≥2 líneas de quimioterapia se usa brentuximab vedotina (anticuerpo monoclonal anti-CD30 conjugado con el citostático monometil auristatina E [MMAE] que actúa sobre los microtúbulos). Con este último tratamiento se ha conseguido un 33 % de RC, una supervivencia de un 88 % al año, y de un 54 % a los 3 años. Entre los pacientes con RC la probabilidad de supervivencia libre de progresión a los 3 años fue de un 58 %, y la supervivencia total de un 73 %.

El brentuximab vedotina (BV) también ha sido autorizado para la terapia de consolidación después del auto-TPH en enfermos con LH y riesgo elevado de recidiva o progresión de la enfermedad.

En casos refractarios y recidivantes después de auto-TPH y tratamiento con BV, o tras ≥3 líneas de tratamiento sistémico, se recomienda nivolumab (87 % de respuestas) o pembrolizumab (65 % de respuestas). Son anticuerpos monoclonales contra el receptor de muerte programada tipo 1 (programmed death receptor 1, PD-1) que restablecen la actividad antineoplásica del sistema inmune. Esta terapia conlleva un riesgo de efectos adversos graves que se manifiestan con un estado inflamatorio grave en distintos órganos internos. En pacientes más jóvenes con buen estado funcional, con donante disponible (emparentado o no) y enfermedad quimiosensible, puede realizarse trasplante alogénico de células hematopoyéticas (alo-TPH) precedido de acondicionamiento de intensidad reducida. Otras opciones disponibles en los demás casos de progresión después del auto-TPH son la terapia experimental mediante ensayos clínicos y el tratamiento paliativo.

4. Fármacos en fase de ensayo clínico

1) otros citostáticos en distintas configuraciones o en combinación con fármacos molecularmente dirigidos y con inmunoterapia:

a) bendamustina, vinorelbina, idarrubicina, gemcitabina e ifosfamida 

b) esquema BEGEV (bendamustina, gemcitabina, vinblastina) como quimioterapia de segunda línea antes del auto-TPH (ST a los 5 años: 91 %; supervivencia libre de progresión [SLP] a los 5 años: 77 %)

c) esquema A+AVD, modificación del régimen ABVD en el que se ha reemplazado bleomicina con BV en enfermos en CS III y IV

d) esquemas BrECADD y BrECAPP, modificaciones del régimen BEACOPPesc en los que se ha retirado vincristina y se ha introducido BV en lugar de bleomicina (BrECAPP); adicionalmente, en BrECADD se ha introducido dacarbazina y dexametasona en lugar de procarbazina y prednisona 

e) BV en combinación con dacarbazina, bendamustina o nivolumab en búsqueda de esquemas dobles para ancianos con mala tolerancia a regímenes con múltiples fármacos

    f) esquema N-AVD, combinación de nivolumab con AVD (ABVD sin bleomicina) en el LH avanzado (SLP a los dos años: 80 %)

2) anticuerpos monoclonales:

a) anti-CD20, rituximab en monoterapia o combinado con ABVD

b) AFM13 en monoterapia o combinado con pembrolizumab: anticuerpo biespecífico que une CD30 en las células de LH y CD15 en las células NK

3) inhibidores de la apoptosis y moduladores de las vías de transcripción:

a) inhibidores de la vía NF-κB, oligonucleótidos antisentido ReIA, bortezomib (inhibidor del proteasoma)

b) inhibidores de la histona deacetilasa: panobinostat, vorinostat, entinostat, mocetinostat y resminostat

c) inhibidores de la vía mTOR: everólimus (también en combinación con BV o con el esquema DHAP), sirólimus 

d) inhibidores de las cinasas: idelalisib, ruxolitinib, ibrutinib

 (también en combinación con BV o nivolumab)

4) fármacos inmunomoduladores: talidomida y lenalidomida (modulación del microambiente e inhibición de la angiogénesis), también en combinación con bendamustina, nivolumab, pembrolizumab o BV

5) terapias con CAR-T CD30 y linfocitos T citotóxicos VEB-específicos (EBV-CTL).

Tratamiento de la forma no clásica de LH (NLPHL)

1. Estadio IA o IIA sin factores pronósticos desfavorables (a excepción de casos con afectación de >2 regiones ganglionares o enfermedad infradiafragmática extensa). Resección quirúrgica de los ganglios linfáticos afectados y radioterapia (30 Gy).

2. Estadios más avanzados o estadio temprano con factores pronósticos desfavorables: quimioterapia (ABVD o CHOP [→tabla VI.G.3-11] o CVP [→tabla VI.G.3-10]), eventualmente con rituximab (R-ABVD, R-CHOP, R-CVP) y radioterapia. En pacientes con contraindicaciones para quimioterapia combinada (p. ej. debido a las comorbilidades) puede considerarse rituximab en monoterapia.

3. Recaída. Tras descartar mediante biopsia una transformación progresiva de centros germinales (TPCG) y transformación en DLBCL, se debe considerar una de las siguientes opciones, dependiendo de la estadificación:

1) recaída limitada (local): radioterapia

2) recaída asintomática evolucionada (extensa): observación

3) recaída sintomática evolucionada: quimioterapia combinada.

Criterios de respuesta al tratamiento

Se utilizan los criterios propuestos en la clasificación de Lugano (2014), teniendo en cuenta la situación clínica, síntomas y signos y otros indicadores de respuesta →tabla VI.G.3-12.

ObservaciónArriba

La detección temprana de la progresión primaria o de la recidiva del LH ofrece mayores posibilidades de emplear un tratamiento eficaz. Por esta razón, después de finalizar el tratamiento se requiere una observación estricta.

Frecuencia de las pruebas de control:

1) 1.er y 2.o año después del tratamiento: cada 3-6 meses

2) 3.er año: cada 6-12 meses

3) después del 3.er año: cada 12 meses.

Pruebas diagnósticas:

1) hemograma de sangre periférica con frotis

2) análisis bioquímico de sangre, incluida la actividad de LDH

3) no se recomiendan las pruebas de imagen de forma rutinaria en el seguimiento después del tratamiento (PET-TC puede dar falsos positivos); estas pruebas deben realizarse con una indicación clínica precisa; se puede considerar la TC (con contraste) de cuello, tórax, abdomen y pelvis menor a los 6, 12 y 24 meses desde el final del tratamiento

4) determinación de TSH ≥1/año en pacientes con irradiación cervical

5) valoración de la calidad de vida y estrecha vigilancia para detectar las potenciales neoplasias secundarias, desarrolladas a consecuencia del tratamiento (leucemia, linfomas, síndromes mielodisplásicos, neoplasias sólidas [p. ej. cáncer de pulmón, mama, estómago]), en cada control se incluye una mamografía 1 x/año en caso de irradiación de tórax en mujeres ≥40, u 8-10 años después del final del tratamiento; adicionalmente RMN mamaria si la radioterapia se realizó a una edad entre los 10-30 años

6) vacunación anual contra la gripe, y contra bacterias encapsuladas 5-7 años después de una esplenectomía o de irradiación esplénica (→cap. VI.I, Asplenia)

7) evaluación de los factores de riesgo cardiovascular; a considerar cada 10 años desde el final del tratamiento; ergometría o ecocardiografía de estrés, ecografía de las arterias carótidas (después de la irradiación del cuello).

Situaciones especialesArriba

Embarazo

En casi todos los casos de LH diagnosticado durante el embarazo es posible tratar a la paciente y hacer que el parto se finalice a término. En el procedimiento diagnóstico es necesario limitar los estudios con radiaciones ionizantes. Se pueden reemplazar p. ej. con RMN y/o ecografía. El inicio del tratamiento debe aplazarse hasta el 2.o trimestre. Si la enfermedad es muy dinámica en el 1.er trimestre, se utiliza quimioterapia con solo vinblastina (no es teratógena ni carcinógena) o ABVD. En el 2.o trimestre es posible iniciar quimioterapia según el esquema ABVD con 3-4 sesiones antes del parto. En el 3.er trimestre más frecuentemente se espera hasta el parto (34.ª-37.ª semana). La radioterapia complementaria se administra después del parto.

PronósticoArriba

Con las estrategias terapéuticas modernas se consigue un 80-90 % de curación permanente. Sin embargo, en un 10 % de los enfermos en estadios tempranos y en un 25-30 % en estadios avanzados se produce recaída o resistencia al tratamiento. La supervivencia total a largo plazo tras auto-TPH es de ~50 %.

El pronóstico del NLPHL es bueno. La tasa de ST a los 5 años es >90 %, y a los 10 años >80 %.

Tabla VI.G.4-1. Característica de las células según el subtipo histopatológico de LH

Tipo de LH	Variantes de las células HRS	Fibrosis	CD15	CD30	CD20	CD45	VEB en las células RS
LH clásico	1) RS clásicas 2) células de Hodgkin (HRS mononucleares) 3) células lacunares 4) células momificadas	Común	+	+	–/+	–	~40 % de los casos
NLPHL	Células PL (células “en palomita de maíz”, células L-H)	Rara	–	–	+	+	–
HRS — células de Hodgkin y de Reed-Sternberg, LH — linfoma de Hodgkin, L-H — predominio linfocítico-histiocítico, NLPHL — forma nodular con predominio linfocítico, PL — predominio linfocítico, RS — células de Reed-Sternberg, VEB — virus de Epstein-Barr

Tabla VI.G.4-2. Factores desfavorables en estadio I y II del linfoma de Hodgkin

Factor de riesgo	Según GHSG	Según EORTC	Según NCIC	Según NCCN
Edad	–	≥50 años	≥40 años	–
VHS (después de 1 h) o síntomas B (→texto)	VHS >50 mm si no se presentan síntomas B, o VHS >30 mm con síntomas B		>50 o síntomas B
Cociente del diámetro del tumor mediastínico y diámetro transversal máximo del tórax	>0,33	>0,35a	>0,33 o >10 cm	>0,33
Número de ganglios linfáticos afectados	≥3	≥4	≥4	≥4
Otros	Compromiso de órganos extralinfáticos (rasgo E)	–	Subtipo histológico mixto o LD	Afectación ganglionar voluminosa (→tabla VI.G.3-5)
a Medido a nivel de vértebras T5-T6. EORTC — European Organization for the Research and Treatment of Cancer, GHSG — German Hodgkin Study Group, LD — forma con disminución linfocitaria, NCIC — National Cancer Institute, Canada, NCCN — National Comprehensive Cancer Network

Tabla VI.G.4-3. Programas seleccionados de quimioterapia radical en linfoma de Hodgkin

Fármaco		Dosificación	Frecuencia de los ciclos
ABVD
	Doxorrubicina	25 mg/m2 iv. el 1.er y 15.o día	Cada 28 días
	Bleomicina	10 mg/m2 iv. el 1.er y 15.o día
	Vinblastina	6 mg/m2 iv. el 1.er y 15.o día
	Dacarbazina	375 mg/m2 iv. el 1.er y 15.o día
Stanford V
	Doxorrubicina	25 mg/m2 iv. los días 1, 15, 29, 43, 57 y 71
	Vinblastina	6 mg/m2 iv. los días 1, 15, 29, 43, 57 y 71
	Mecloretamina	6 mg/m2 iv. los días 1, 29 y 57
	Vincristina	1,4 mg/m2 iv. los días 8, 22, 36, 50, 64 y 78
	Bleomicina	5 mg/m2 iv. los días 8, 22, 36, 50, 64 y 78
	Etopósido	60 x 2 mg/m2 iv. los días 15, 16, 43, 44, 71 y 72
	Prednisona	40 mg/m2 VO cada 2.o día durante 12 semanas
BEACOPP escalado
	Bleomicina	10 mg/m2 iv. el 8.o día	Cada 21 días
	Etopósido	200 mg/m2 iv. los días 1-3
	Doxorrubicina	35 mg/m2 iv. el 1.er día
	Ciclofosfamida	1250 mg/m2 iv. el 1.er día
	Vincristina	1,4 mg/m2 (máx. 2 mg) iv. el 8.o día
	Procarbazina	100 mg/m2 VO los días 1-7
	Prednisona	40 mg/m2 VO los días 1-14

Tabla VI.G.4-5. Tratamiento combinado de primera línea del linfoma de Hodgkin según la ESMO: basado en los resultados del PET-TC durante el tratamiento (PET-TC interino, iPET)

Estadificación	Tratamiento inicial	Manejo en función de los resultados de iPET después del tratamiento inicial
		iPET(+)	iPET(–)
Estadio limitado: CS I o II Sin factores de riesgo desfavorables	2 ABVD	2 BEACOPPescb + ISRT 30 Gy	1 ABVDa + ISRT 20 Gy
Estadio intermedio: CS I o II Con factores de riesgo desfavorables	2 ABVD	2 BEACOPPescb + ISRT 30 Gy	2 ABVDa + ISRT 30 Gy
Estadio avanzado: CS III, IV	2 ABVD	4 ABVDa + RT para los cambios residuales PET-TC positivos ≥2,5 cm o 4 BEACOPPescb + RT para los cambios residuales PET-TC positivos ≥2,5 cm	4 AVD + RT para los cambios residuales PET-TC positivos ≥2,5 cm
	2 BEACOPPescb	4 BEACOPPescb + RT para los cambios residuales PET-TC positivos ≥2,5 cm	2 BEACOPPescb + RT para los cambios residuales PET-TC positivos ≥2,5 cm
a En pacientes >60 años se puede usar bleomicina solo en los primeros 2 ciclos de ABVD. b BEACOPPesc puede utilizarse en pacientes ≤60 años. ABVD — esquema de tratamiento: doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina, dacarbazina; AVD — esquema de tratamiento: adriamicina, vinblastina, dacarbazina; BEACOPPesc — esquema de tratamiento: bleomicina, etopósido, doxorrubicina (adriamicina), ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona; CS (clinical stage) — estadio clínico de la enfermedad; ISRT (involved site radiation therapy) — radioterapia de los alrededores inicialmente afectados; PET-TC — tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada; RT — radioterapia

Tabla VI.G.4-5. Tratamiento combinado de primera línea del linfoma de Hodgkin según la ESMO: basado en los resultados del PET-TC durante el tratamiento (PET-TC interino, iPET)

Estadificación	Tratamiento inicial	Manejo en función de los resultados de iPET después del tratamiento inicial
		iPET(+)	iPET(–)
Estadio limitado: CS I o II Sin factores de riesgo desfavorables	2 ABVD	2 BEACOPPescb + ISRT 30 Gy	1 ABVDa + ISRT 20 Gy
Estadio intermedio: CS I o II Con factores de riesgo desfavorables	2 ABVD	2 BEACOPPescb + ISRT 30 Gy	2 ABVDa + ISRT 30 Gy
Estadio avanzado: CS III, IV	2 ABVD	4 ABVDa + RT para los cambios residuales PET-TC positivos ≥2,5 cm o 4 BEACOPPescb + RT para los cambios residuales PET-TC positivos ≥2,5 cm	4 AVD + RT para los cambios residuales PET-TC positivos ≥2,5 cm
	2 BEACOPPescb	4 BEACOPPescb + RT para los cambios residuales PET-TC positivos ≥2,5 cm	2 BEACOPPescb + RT para los cambios residuales PET-TC positivos ≥2,5 cm
a En pacientes >60 años se puede usar bleomicina solo en los primeros 2 ciclos de ABVD. b BEACOPPesc puede utilizarse en pacientes ≤60 años. ABVD — esquema de tratamiento: doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina, dacarbazina; AVD — esquema de tratamiento: adriamicina, vinblastina, dacarbazina; BEACOPPesc — esquema de tratamiento: bleomicina, etopósido, doxorrubicina (adriamicina), ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona; CS (clinical stage) — estadio clínico de la enfermedad; ISRT (involved site radiation therapy) — radioterapia de los alrededores inicialmente afectados; PET-TC — tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada; RT — radioterapia