Linfohistiocitosis hemofagocítica

ing. haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), haemophagocytic syndrome

DefiniciónArriba

La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH), también denominada síndrome hemofagocítico, es un estado de hiperinflamación (activación excesiva del sistema inmune) con hiperferritinemia, que puede deberse a distintos factores desencadenantes.

EpidemiologíaArriba

La LHH es más frecuente en niños. Su prevalencia en adultos no ha sido determinada. La mediana de edad en los adultos es de ~50 años.

Etiología y patogeniaArriba

La LHH es un trastorno de la regulación del sistema inmune mediado por citoquinas proinflamatorias en presencia simultánea de disfunción de la inmunidad celular. Se produce un círculo vicioso, en el cual las citoquinas proinflamatorias secretadas en cantidades cada vez mayores, en lugar de estimular de manera efectiva las células del sistema inmune, provocan una reacción inflamatoria sistémica de intensidad patológica, que conduce al daño orgánico.

La LHH se presenta en 2 formas: congénita y adquirida.

La LHH primaria (congénita) se presenta sobre todo en niños, y también en sus formas más leves en adultos, se debe a una disfunción de las células NK y de los linfocitos T citotóxicos condicionada genéticamente. Esta disfunción se debe a mutaciones en los genes para las proteínas utilizadas por las células en cuestión (p. ej. PRF1, UNC13D, STXBP2, RAB27A, STX11, SH2D1A o BIRC4). Estas enfermedades (p. ej. LHH familiar y síndrome de Chédiak-Higashi) forman un grupo de las denominadas enfermedades de desregulación del sistema inmune (→tabla VI.I-1). Constituyen <25 % de los casos de LHH.

La LHH secundaria (adquirida) es resultado de la “parálisis” de las células NK y de los linfocitos T citotóxicos inducido por otra enfermedad o por medicamentos, a menudo en personas con predisposición genética. En esta situación, la reacción de citoquinas ante cualquier agente inflamatorio aumenta de manera gradual, intentando estimular estas células sin éxito. Las citocinas, tales como interferón γ, interleucina 6, interleucina 18 y factor de necrosis tumoral, secretadas en grandes cantidades, provocan cambios metabólicos y orgánicos.

Causas

1) Neoplasias malignas (la causa más frecuente en adultos, 40-70 %): sobre todo neoplasias del sistema hematopoyético y linfático (especialmente linfomas de células T y B agresivos, linfoma de Hodgkin), y mucho más raramente neoplasias sólidas. Se distinguen la forma provocada directamente por la neoplasia (durante el diagnóstico o recidiva), y LHH que aparece durante la quimioterapia, que con mayor frecuencia se debe a una infección oportunista.

2) Infección (25-35 %): con mayor frecuencia vírica (VEB, VIH, CMV, virus de la gripe), también infecciones por microorganismos intracelulares (tuberculosis, Leishmania, rickettsias).

3) Enfermedades autoinmunes (3-7 %): en forma del denominado síndrome de activación macrofágica (SAM). Se distingue de una LHH típica por una concentración elevada de proteína C-reactiva en plasma. Aparece principalmente en la enfermedad de Still, y en adultos en el curso del LES y de vasculitis.

4) LHH yatrogénica, como efecto adverso del trasplante de órgano o de células hematopoyéticas, o de inmunoterapia (síndrome de liberación de citoquinas [SLC]), incluida la terapia con células CAR-T, blinatumomab o inhibidores de puntos de control inmunitario (→cap. X.E.4.3).

5) Casos idiopáticos (6-18 %).

Cuadro clínicoArriba

Con mayor frecuencia, la LHH se manifiesta inicialmente con fiebre y hepatoesplenomegalia, a veces se observan manifestaciones de diátesis hemorrágica, palidez y/o ictericia, edemas, exantema eritematoso, macular o vesicular (puede ser hemorrágico), diarrea, exudados en las cavidades corporales, insuficiencia respiratoria, adenopatías y afectación del SNC.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) hemograma de sangre con frotis: pancitopenia o bicitopenia (generalmente con linfopenia)

2) pruebas bioquímicas de sangre: →Criterios diagnósticos, además hiperbilirrubinemia, aumento de la ALT/AST y de LDH, hipoproteinemia, hiponatremia

3) pueden presentarse trastornos de la hemostasia correspondientes con una coagulación intravascular diseminada (CID)

4) examen del líquido cefalorraquídeo (LCR): en >50 % de los casos pleocitosis y/o hiperproteinorraquia.

2. Estudios morfológicos

En la médula ósea, bazo, ganglios linfáticos y a veces en otros órganos o LCR (en casos de afectación del sistema nervioso central [SNC]) se pueden detectar —aunque no siempre es fácil— células hemofagocíticas: macrófagos, en cuyo citoplasma son visibles los eritrocitos fagocitados y a veces también otras células (p. ej. leucocitos, plaquetas) o sus fragmentos.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece sobre la base de los criterios de la Histiocyte Society (HLH-2004) y de la evaluación clínica

1) diagnóstico molecular: detección de la mutación adecuada, o

2) cumplimiento de ≥5 de 8 criterios:

a) fiebre ≥38,5°C (96 % de los enfermos)

b) esplenomegalia (60 %)

c) citopenia en sangre periférica ≥2 de 3 líneas (85 %):

– hemoglobina <9 g/dl

– plaquetas <100 000/µl

– neutrófilos <1000/µl

d) hipertrigliceridemia (en ayunas ≥3 mmol/l [265 mg/dl], en un 71 %) y/o hipofibrinogenemia (<1,5 g/l, en un 38 %)

e) hiperferritinemia ≥500 µg/l (100 %)

f) hemofagocitosis en médula ósea, LCR o ganglios linfáticos (77 %)

g) actividad disminuida de las células NK o su ausencia (36 %)

h) concentración de sCD25 (cadena α del receptor de interleucina 2) ≥2400 uds./ml (77 %).

Los 2 últimos criterios se pueden analizar únicamente en centros especializados, lo que prácticamente significa que tienen que cumplirse 5 de los demás 6 criterios. Estos requisitos podrían ser excesivos, por lo que una concentración de ferritina >2000 µg/l puede ser suficiente junto a 4 criterios que no puedan atribuirse a otras causas. También se ha elaborado una calculadora (http://saintantoine.aphp.fr/score/) que computa la probabilidad de diagnóstico de la LHH adquirida según los datos clínicos del enfermo individual (HScore).

La hiperferritinemia es el signo más característico. Alcanza valores de 70 000 µg/l y supriores. Una concentración baja de ferritina y ausencia de fiebre prácticamente descartan el diagnóstico de LHH.

Diagnóstico diferencial

1) Sepsis: el estado más importante que debe diferenciarse de LHH. Puede coexistir con LHH y el mero hecho de controlar shock séptico no influye en el curso de LHH.

2) Otras causas de concentración elevada de ferritina (→cap. VI.C.2.3.5), incluida la enfermedad de Still que a menudo induce la LHH.

Procedimiento diagnóstico

Para el diagnóstico diferencial de las causas de las alteraciones particulares que constituyen los criterios diagnósticos, el procedimiento diagnóstico debe incluir

1) pruebas de laboratorio: recuento de reticulocitos, VHS, pruebas bioquímicas (LDH, aminotransferasas, bilirrubina, creatinina, urea, proteína C-reactiva), pruebas de coagulación, electroforesis de proteínas séricas, inmunoglobulinas, prueba de Coombs

2) serologías víricas, incluido VEB, y también estudio inmunohistoquímico en muestras de tejido (si se ha obtenido) para la detección de LMP1; cultivos de sangre y orina

3) examen neurológico; en caso de manifestaciones del SNC, examen del LCR con valoración del frotis

4) ecografía y/o TC de bazo e hígado, radiografía de tórax, eventualmente TC o RMN de cráneo

5) aspirado y biopsia de médula ósea

6) otras pruebas derivadas directamente de las indicaciones, incluidas las dirigidas hacia el linfoma (examen histológico de adenopatía, PET-TC)

7) pruebas funcionales de la actividad citotóxica de linfocitos y exámenes genéticos (dirigidos hacia LHH primaria) en enfermos seleccionados: con antecedentes familiares, albinismo parcial, recidiva de LHH, jóvenes con infección por VEB o linfoma y en casos sin causa determinada de LHH.

TratamientoArriba

Debido a la pancitopenia y al hecho de que el fármaco básico utilizado en el tratamiento de LHH típica es el etopósido, se debe derivar al enfermo cuanto antes a un centro de hematología.

1. Tratamiento causal

Incluye el tratamiento de la enfermedad subyacente y el tratamiento inmunosupresor, cuya intensidad y duración deben ajustarse a la situación del enfermo, estadio de la LHH y el control actual del estado hiperinflamatorio.

Se utiliza el protocolo HLH-94.

1) Etopósido 150 mg/m2 iv. 2 × semana durante las primeras 2 semanas; a continuación 1 × semana durante las siguientes 6 semanas; y en caso de enfermedad residual 1 × cada 2 semanas. El tratamiento debe iniciarse urgentemente en la LHH grave y disfunción orgánica de riesgo vital. Se debe decidir sobre la administración de cada dosis consecutiva tras la evaluación semanal de síntomas y signos de LHH, ya que algunos enfermos pueden requerir un tratamiento más corto (<8 semanas). En enfermos mayores con comorbilidades se puede utilizar etopósido 1 × cada 2 semanas y, eventualmente, reducir la dosis hasta 50-100 mg/m2. La dosificación también debe reducirse en la insuficiencia renal. En caso de LHH de actividad moderada es posible renunciar a la administración de etopósido o reducir su dosis.

2) Dexametasona 1 × d VO a dosis de 10 mg/m2 durante las primeras 2 semanas, 5 mg/m2 durante las siguientes 2 semanas, 2,5 mg/m2 durante las siguientes 2 semanas y 1,25 mg/m2 durante las últimas 2 semanas. A continuación, la dosis es de 10 mg/m2/d durante 3 días consecutivos cada 2 semanas. Se puede utilizar dexametasona en monoterapia en caso de LHH de actividad moderada o si se demora el traslado a un centro de hematología.

3) Ciclosporina hasta la semana 9 del protocolo (eventualmente antes, pero tras concluir las primeras 2 semanas de tratamiento) iv. a dosis de 3 mg/kg/d, y luego VO manteniendo sus niveles plasmáticos (~200 µg/l). El tratamiento se continúa durante 8 semanas, y luego se reduce.

Se puede considerar añadir una infusión iv. de inmunoglobulinas (IGIV) durante 2-3 días, en dosis total de hasta 1,6 g/kg.

A los enfermos con manifestaciones del SNC y anomalías en el LCR se les administra además metotrexato intratecal a dosis de 12 mg: a partir de la 3.a semana 1 × semana durante 4 semanas.

En los casos de LHH secundarios a una neoplasia, antes del tratamiento antineoplásico, se puede utilizar un glucocorticoide o, en caso de LHH grave, etopósido a dosis de 50-100 mg/m2 para controlar las manifestaciones inflamatorios. En caso de linfoma, a la inmunoquimioterapia CHOP estándar se puede añadir etopósido (esquemas CHOEP o DA-EPOCH →cap. VI.G.3) y considerar la consolidación de la remisión con auto-TPH o alo-TPH. En la LHH durante la quimioterapia antineoplásica se utiliza un glucocorticoide (prednisolona 1-2 mg/kg o dexametasona 5-10 mg/m2) e IGIV.

En casos de LHH secundarias a infección con replicación intensa del VHB se puede considerar adicionalmente rituximab (375 mg/m2 1 × semana durante 2-4 semanas). En la LHH secundaria a infección por el VIH, además de la terapia antirretroviral se debe utilizar un glucocorticoide a corto plazo (eventualmente con IGIV) y realizar el diagnóstico dirigido hacia linfoma o infección oportunista, los cuales son los factores desencadenantes de LHH más frecuentes en estos pacientes. En caso de infecciones por microorganismos intracelulares (tuberculosis, Leishmania, rickettsias) solo se utiliza el tratamiento antimicrobiano adecuado.

Actuación en SAM asociado a enfermedades reumáticas →cap. VII.D.3.

En la LHH inducida por CAR-T o blinatumomab se utiliza principalmente tocilizumab.

En caso de LHH secundaria al uso de inhibidores de puntos de control inmunitario, se interrumpe su administración o se añaden glucocorticoides.

2. Tratamiento sintomático

Depende del tipo e intensidad de los síntomas y puede incluir: transfusión de componentes sanguíneos, aislamiento en condiciones con mínimo número de bacterias, administración de fármacos antibacterianos, antifúngicos, cobertura contra Pneumocystis jiroveci, antivirales y fármacos antipiréticos. También se realizan otros procedimientos en función de la situación, incluido el manejo de infecciones bacterianas y fúngicas.

3. Manejo en caso de resistencia o recaída de LHH

En caso de resistencia al tratamiento según el esquema HLH-94 se pueden utilizar protocolos de quimioterapia utilizados en el tratamiento de linfomas, alemtuzumab, ruxolitinib y plasmaféresis, y luego se debe intentar realizar trasplante alogénico de células hematopoyéticas (alo-TPH). Ante una recaída de LHH se debe volver a implementar el tratamiento previo (eventualmente intensificado) e iniciar una preparación activa del enfermo para alo-TPH. Antes de realizar alo-TPH se debe intentar controlar la actividad de LHH con el tratamiento de segunda línea. En EE. UU. para el tratamiento de LHH refractaria o en recaída se ha registrado emapalumab, un anticuerpo monoclonal que neutraliza el interferón γ.

PronósticoArriba

Sin tratamiento la mortalidad es del 100 %. El protocolo HLH-94 permite salvar >50 % de los niños, aunque en los casos condicionados genéticamente es necesario realizar también alo-TPH. La mortalidad total entre los pacientes adultos con LHH es de un 20-88 % y se debe a la resistencia al tratamiento, a infecciones oportunistas o a la progresión de la enfermedad subyacente. El pronóstico de la LHH secundaria depende de la causa y es peor en caso de neoplasia maligna. Existe un riesgo tardío de leucemia aguda secundaria inducida por etopósido.