Hemofilia A

lat., ing. haemophilia A

DefiniciónArriba

La hemofilia A es una diátesis hemorrágica congénita causada por la disminución de la actividad plasmática del factor VIII de la coagulación (FVIII).

ClasificaciónArriba

En función del grado de deficiencia del FVIII se distinguen las siguientes formas:

1) grave (~50 % de los casos), FVIII <1 % del nivel normal

2) moderada, FVIII 1-5 % del nivel normal

3) leve, FVIII >5 % y <40 % del nivel normal (o ≥40 % si presenta una mutación patogénica del gen del FVIII).

EpidemiologíaArriba

La hemofilia A afecta a los hombres, mientras que las mujeres son portadoras (→fig. VI.J.3-1). La incidencia en Polonia es de ~7/100 000.

Etiología y patogeniaArriba

El gen del FVIII está localizado en el brazo largo del cromosoma X. El defecto más común es una gran inversión junto con una translocación de los exones 1-22, responsable de un 45 % de los casos graves. Otros defectos son grandes mutaciones puntuales, y pequeñas deleciones. El resultado de la mutación puede ser la disminución o la falta de síntesis del FVIII, o la síntesis de una proteína anormal. En la mayoría de las portadoras, la actividad del FVIII está cercana al límite inferior de la normalidad. En un 30-50 % de los pacientes la mutación ocurre espontáneamente y los antecedentes familiares son negativos. La hemofilia puede presentarse (esporádicamente) en mujeres debido a una alteración del cromosoma X (p. ej. en el síndrome de Turner, lionización extrema [inactivación anormal del cromosoma X proveniente de uno de los padres]), o por haber heredado de ambos padres los genes de la hemofilia (padre que padece hemofilia, madre portadora).

Se cree que el sangrado en la hemofilia se debe a una actividad deficiente de la tenasa intrínseca en la que el cofactor es el FVIII activo (→cap. VI.A.2). La eficiencia de este complejo en la producción del FX activo es 50 veces mayor que de la tenasa extrínseca, por lo que su déficit conlleva la inhibición de la formación de trombina.

Cuadro clínicoArriba

La gravedad de la diátesis hemorrágica depende del grado de deficiencia del FVIII.

Suele manifestarse a la edad de 1-2 años. Por lo general no suceden durante el nacimiento.

1) Hemartros espontáneos (el signo más común de hemofilia grave). Se producen hasta 30-40 episodios por año, comenzando a la edad de 3 o 4 años, con mayor frecuencia en rodillas, codos y tobillos. Provocan la destrucción de la articulación, su deformación y la atrofia muscular secundaria (la denominada artropatía hemofílica).

2) Otras hemorragias: muscular (incluyendo la hemorragia retroperitoneal en el músculo iliopsoas, que puede comprimir los vasos sanguíneos y los nervios), hematuria, sangrados del tracto digestivo (generalmente asociados a enfermedad ulcerosa gastroduodenal o a gastritis), sangrado intracraneal (causa común de muerte), en la pared posterior de la faringe y en el suelo de la boca (riesgo de obstrucción de las vías respiratorias). Una manifestación típica son las hemorragias persistentes de heridas quirúrgicas y después de una extracción dental.

Los hemartros y los sangrados intramusculares espontáneos son raros en la hemofilia moderada, mientras que en la leve prácticamente no aparecen.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Tamizaje de hemostasia

1) prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa); en la hemofilia leve puede ser normal con una actividad del FVIII (FIX en hemofilia B) >30 % del nivel normal

2) resultados normales del tiempo de protrombina (TP) y tiempo de trombina, concentración de fibrinógeno, recuento de plaquetas, tiempo de obturación en el sistema PFA-100 o PFA-200.

2. Pruebas confirmatorias

1) reducción de la actividad del FVIII determinada por el método de coagulación de una sola etapa (VIII:C); en el caso de hemofilia A moderada y leve VIII:C puede ser normal

2) reducción de la actividad VIII:C en un estudio de dos etapas (método cromogénico) En pacientes con sospecha de hemofilia A y resultado normal de VIII:C en una prueba de coagulación de una sola etapa, se debe realizar una prueba cromogénica.

3. Estudios genéticos

Revelan si el paciente es portador o no de la hemofilia A y pueden ayudar a evaluar el riesgo de aparición de un inhibidor del FVIII.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se basa en una detallada anamnesis familiar, sobre todo de la rama materna, en el resultado de las pruebas de tamizaje y de las pruebas de confirmación.

Diagnóstico diferencial

Otras causas de TTPa prolongado con TP normal →tabla VI.C.5-1.

Diagnóstico diferencial con la enfermedad de von Willebrand (→cap. VI.J.3.1.3), incluyendo el tipo 2N →tabla VI.J.3-1.

TratamientoArriba

No existe un tratamiento etiológico de la hemofilia. Se aplica tratamiento sintomático de sustitución y de inhibición de la fibrinólisis.

Indicaciones generales

1. El enfermo con hemofilia debe ser informado sobre el diagnóstico, sobre la actuación a seguir en situaciones de urgencia y sobre los datos de contacto del médico responsable. Los pacientes deben realizar actividad física evitando las lesiones.

2. No deben usarse medicamentos que alteren la función plaquetaria como el ácido acetilsalicílico (AAS). Para el tratamiento de dolor (p. ej. en caso de hemartros) se debe usar paracetamol, inhibidores selectivos de COX-2 y opioides. En situaciones especiales se permite el uso de medicamentos antiplaquetarios e incluso anticoagulantes, siempre que se mantenga la actividad del factor de coagulación deficiente en el plasma por encima de un nivel determinado.

3. Se deben evitar las inyecciones IM.

4. El tratamiento preventivo protege contra las complicaciones de la enfermedad (→más adelante). Está recomendado en todo paciente con hemofilia grave.

5. Un paciente educado en el manejo de su enfermedad puede tratar la mayoría de los sangrados y realizar la profilaxis de forma autónoma en su domicilio. Para mitigar el dolor en caso de hemartros se puede aplicar descarga de la articulación, compresas con hielo, inmovilizar con vendaje compresivo, elevar la extremidad (ing. acrónimo RICE: rest, ice, compression, elevation). Algunos expertos consideran que las compresas con hielo pueden tener un efecto negativo debido a que las bajas temperaturas pueden afectar los mecanismos de hemostasia. Deben ser hospitalizados los casos de hemorragia grave no tratable en el ámbito doméstico, con riesgo vital, que ocasiona un dolor intenso, o asociados a un traumatismo extenso, sobre todo con sangrado en cabeza y cuello, tórax o abdomen.

6. Las intervenciones quirúrgicas y el tratamiento de las hemorragias de riesgo vital deben realizarse en centros que dispongan de controles diarios de laboratorio (determinación de la actividad del FVIII y el título del inhibidor del FVIII) durante 6 (preferiblemente 7) días a la semana.

Tratamiento farmacológico

1. Concentrado de F VIII derivado de plasma o recombinante. Se debe tener en cuenta que la administración iv. de 1 UI por 1 kg de peso corporal aumenta en la actividad del FVIII en plasma un 1,5-2,0 % del nivel normal, para calcular la dosis necesaria se utiliza la siguiente fórmula: actividad requerida del FVIII en el plasma del receptor (%) × peso corporal × 0,5. La semivida del FVIII en el plasma es de 12 h. El tratamiento de sustitución en las hemorragias graves debe controlarse determinando la actividad del FVIII en plasma. En caso de una pobre respuesta al tratamiento, se debe realizar una prueba dirigida a detectar la presencia de un inhibidor del FVIII.

1) Dosificación en caso de hemorragia →tabla VI.J.3-2. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible (preferiblemente en 2 h). En caso de hemorragias de riesgo vital (en cabeza y cuello, tórax y tracto digestivo), el tratamiento debe iniciarse antes de completar el diagnóstico.

2) Tratamiento profiláctico antes de realizar cualquier actividad física planeada que pueda causar hemorragias y antes de los procedimientos quirúrgicos →tabla VI.J.3-2.

3) Tratamiento profiláctico sistemático a largo plazo: empezar la administración de inyecciones antes de producirse el segundo hemartros consecutivo y antes de cumplir 3 años (la denominada prevención primaria); o después de ≥2 hemartros (prevención secundaria) protege de manera eficaz a la mayoría de los niños con hemofilia grave contra el desarrollo de la artropatía. En todos los enfermos con hemofilia A o B grave con artropatía hemofílica debe considerarse la prevención terciaria de los sangrados. Los diferentes esquemas de dosificación se ajustan en cada paciente en función de la eficacia.

4) Concentrado de FVIII recombinante unido a un fragmento de Fc de inmunoglobulina (rFVIIIFc) de acción prolongada, el efmoroctocog alfa. La dosis para la prevención a largo plazo es de 50 UI/kg cada 3-5 días, pero puede modificarse según el curso clínico. En el tratamiento a demanda se administran dosis similares a la dosis estándar del FVIII.

5) Otros concentrados de FVIII recombinante de acción prolongada aprobados en EE. UU. y/o la UE son el lonoctocog alfa (de cadena sencilla, sin dominio B), octocog alfa (con plegamiento de proteínas mejorado), octocog alfa pegol, simoctocog alfa (obtenido en cultivo de células humanas), turoctocog alfa pegol.

2. Desmopresina (DDAVP). Es el medicamento de elección en la hemofilia A leve. Uso →cap. VI.J.3.1.3, Tratamiento farmacológico.

3. Emicizumab. Anticuerpo monoclonal biespecífico que une el FIXa con el FX reemplazando el FVIIIa en función del cofactor. Aprobado en 2018 para el tratamiento profiláctico de enfermos con hemofilia A (tanto complicada como no complicada por el inhibidor del FVIII →más adelante).

4. Medicamentos coadyuvantes:

1) ácido tranexámico (inhibidor de fibrinólisis) iv. o VO 10-15 mg/kg cada 8 h para estabilizar el coágulo en hemorragias de la cavidad oral, nariz y vaginales

2) agentes hemostáticos locales.

5. Se están realizando ensayos clínicos con terapia génica.

ComplicacionesArriba

1. Aparición de inhibidores del FVIII

Los anticuerpos IgG contra el FVIII (inhibidor del FVIII) aparecen en un 20-30 % de los enfermos con hemofilia A grave y en un 5-10 % de la moderada y leve. Al neutralizar el FVIII hacen imposible el tratamiento eficaz de los sangrados. Si el título es <5 uds. Bethesda/ml (BU/ml), se puede usar concentrado humano del FVIII a una mayor dosis. Si el título del inhibidor es ≥5 BU/ml, se recomiendan concentrados que eviten el efecto del inhibidor:

1) conjunto de factores de coagulación contra el inhibidor del FVIII, como el concentrado de complejo de protrombina activado, (CCPa; 50-100 uds./kg cada 8-12 h; que contenga FVIIa, II, IX y X) o

2) FVIIa recombinante (eptacog alfa, rFVIIa; 90-120 µg/kg cada 2-3 h hasta lograr la hemostasia normal o confirmar su ineficacia; en caso de hemartros se pueden administrar 270 µg/kg en dosis única).

En enfermos con sangrados recurrentes, o después de un episodio de sangrado de riesgo vital, debe considerarse la prevención a largo plazo con CCPa o rFVIIa. Para esta indicación se prefiere a CCPa por tener una semivida más prolongada en la circulación. En pacientes con hemofilia A complicada por un inhibidor del FVIII se puede usar el emicizumab solo para prevenir hemorrgias (→más arriba).

El objetivo principal del tratamiento de la hemofilia complicada por un inhibidor es la resolución. Este objetivo se puede lograr en ~70 % de los enfermos con hemofilia A complicada por un inhibidor del FVIII mediante la inducción de tolerancia inmune (immune tolerance induction, ITI) con inyecciones regulares diarias de 100-200 UI/kg de concentrado de FVIII que suelen repetirse durante meses.  Se desconoce el mecanismo de generación de tolerancia inmune en este grupo de pacientes. En algunos pacientes, el inhibidor desaparece espontáneamente.

Las intervenciones quirúrgicas planificadas en enfermos con hemofilia complicada por el inhibidor deben realizarse en coordinación con el centro de referencia de hemofilia.

2. Artropatía

En Polonia , la mayoría de los adultos con hemofilia grave sufre de artropatía avanzada que es causa de discapacidad. Tratamiento: rehabilitación, sinovectomía, artroplastia.

3. Infecciones virales relacionadas con el uso de componentes sanguíneos y hemoderivados

La mayoría de los adultos con hemofilia A o B grave en Polonia está infectada por el VHC, y algunos también con VHB (→cap. III.J.4 y cap. III.J.5). Desde finales de los años 80, gracias a la aplicación de procedimientos de inactivación de virus, el riesgo de transmisión de los virus de VHC, VHB y VIH a través de los concentrados de factores de la coagulación derivados del plasma es mínimo.

SITUACIONES ESPECIALESArriba

Embarazo y parto

Durante el embarazo, las portadoras de hemofilia A rara vez experimentan complicaciones hemorrágicas ya que aumenta la actividad del FVIII. Sin embargo, si se producen hemorragias y la actividad del FVIII o el FX es <50 UI/dl, se deben usar concentrados de FVIII o el FIX, preferiblemente recombinante. Si la embarazada es portadora de hemofilia A, se puede administrar DDAVP (con mucha precaución). Durante el parto el VIII:C o el IX:C debe mantenerse ≥50 UI/dl. Con esta actividad se puede aplicar anestesia epidural de forma segura. Hasta la resolución del puerperio, la actividad del FVIII y el FIX también deben mantenerse ≥50 UI/dl.

La vía del parto, vaginal o cesárea, debe decidirse teniendo en cuenta factores obstétricos y hematológicos. No obstante, hay que hacer todo lo posible para evitar el parto quirúrgico usando fórceps o ventosas, para no aumentar el riesgo de lesión del recién nacido. Asimismo, el parto prolongado también aumenta el riesgo de lesión del niño. Las técnicas invasivas de monitorización fetal también están contraindicadas. Se recomienda hacer un análisis de la actividad de los factores de coagulación en sangre de cordón umbilical. En los recién nacidos varones con sospecha de hemofilia o con hemofilia diagnosticada se debe realizar una ecografía trasfontanelar antes del alta hospitalaria. En caso de signos de hemorragia intracraneal debe utilizarse inmediatamente concentrado de FVIII o el FIX y repetir la ecografía.

PronósticoArriba

El pronóstico al respecto a la vida y la salud es favorable, siempre que se aplique el tratamiento de sustitución adecuado.