Enfermedad de Von Willebrand

ing. von Willebrand disease (vWD)

DefiniciónArriba

La enfermedad de Von Willebrand es una diátesis hemorrágica congénita causada por la deficiencia o la alteración en la función del factor Von Willebrand (FVW).

EpidemiologíaArriba

Se presenta en ambos sexos y es la diátesis hemorrágica congénita más común. Afecta al 0,6-1,3 % de la población general. Se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres debido a menstruaciones abundantes. Presenta herencia autosómica dominante con expresión y penetración variables, con excepción de los tipos 2N y 3 (herencia autosómica recesiva).

Etiología y patogeniaArriba

La enfermedad ocurre a consecuencia de la deficiencia o la alteración de la función del FVW, una glucoproteína plasmática que aparece en el complejo con el FVIII y participa en la hemostasia primaria, siendo fundamental para la normal adhesión plaquetaria a la pared vascular lesionada. El gen que codifica el FVW se encuentra en el cromosoma 12. El FVW se produce en las células endoteliales y en los megacariocitos, y está presente en el plasma y las plaquetas en forma de multímeros de diferente tamaño. El resultado de la mutación del gen es la síntesis de un FVW defectuosa o la síntesis de una proteína incorrecta. Aunque la EVW se ha clasificado entre las diátesis hemorrágicas plasmáticas, su patogenia  es la de una alteración de la hemostasia primaria (plaquetaria). Un fenómeno secundario en algunos casos es una deficiencia del FVIII, el cual, al carecer de la protección del FVW, suele inactivarse rápidamente (alteración de la hemostasia secundaria en el plasma).

Clasificación basada en el tipo de alteración del FVW →tabla VI.J.3-4.

Cuadro clínicoArriba

1) sangrados mucocutáneos (como en las diátesis plaquetarias); epistaxis persistentes, facilidad para la aparición de hematomas en la piel, menstruaciones abundantes y prolongadas 

2) hemorragias tras extracciones dentarias e intervenciones quirúrgicas

3) hemorragias en articulaciones y músculos (como en la hemofilia A), solo en enfermos con deficiencia significativa del FVIII (tipo 2N y 3)

4) hemorragias digestivas masivas y recurrentes, en algunos casos de tipo 2 o 3 acompañadas de angiodisplasia intestinal

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Tamizaje de la hemostasia

1) TP y tiempo de trombina normales, concentración de fibrinógeno normal

2) el TTPa puede estar prolongado

3) tiempo de obturación en el sistema PFA-100 o PFA-200 siempre prolongado en el tipo 3; puede ser normal en los tipos 1 y 2

4) recuento de plaquetas normal (excepto en el subtipo 2B, que puede cursar con trombocitopenia periódica).

2. Pruebas de confirmación del diagnóstico

Si los resultados del tamizaje son anormales o si hay una sospecha clínica importante de la enfermedad de Von Willebrand se realizan:

1) reducción de la concentración de antígeno del FVW (FVW:Ag) y de la actividad del FVW (cofactor de la ristocetina [FVW: RCo] o pruebas más recientes que usan glucoproteína Ib en lugar de plaquetas [FVW: GPIbR o FVW:GPIbM]), en el tipo 2N son por lo general normales

2) actividad de coagulación del FVIII (VIII:C): puede estar reducida o normal.

3. Pruebas específicas

Se utilizan para determinar el tipo y el subtipo de la enfermedad:

1) análisis de los multímeros del FVW mediante electroforesis del plasma o del FVW aislado en gel de agarosa después de la conjugación con el anticuerpo anti-FVW, o métodos automatizados más recientes

2) agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA) en diversas concentraciones

3) prueba de unión del FVIII al FVW

4) capacidad de unión del FVW al colágeno (FVW:CB)

5) secuenciación de ADN: en el diagnóstico de los tipos 2 y 3 (particularmente útil en el diagnóstico diferencial de la EVW tipo 2B y la pseudoenfermedad de Von Willebrand)

6) propéptido FVW (FVWpp): para el diagnóstico diferencial del tipo 3 con la forma grave del tipo 1 asociada con un aumento de la eliminación del FVW.

Para distinguir los tipos 1 y 2 también se usa un coeficiente FVW:RCo/FVW:Ag >0,6 para los tipos 1 y 2N, y ≤0,6 para los tipos 2A, 2B y 2M.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece con los datos de la anamnesis que se incluyen hemorragias espontáneas y después de intervenciones quirúrgicas, tanto en el enfermo, como en familiares. La anamnesis se optimiza usando cuestionarios estandarizados, p. ej. https://bh.rockefeller.edu/ISTH-BATR/. Se añaden los resultados del tamizaje y de las pruebas de confirmación. Ni una anamnesis negativa ni resultados normales del tamizaje descartan la enfermedad. El diagnóstico de EVW puede considerarse seguro si la actividad del FVW (FVW:RCo) es <30 UI/dl (<30 %). En caso de que los valores se sitúen en el rango de 30-50 UI/dl  (30-50 %), se trata de una posible EVW de tipo 1, o de un descenso del valor del FVW en el plasma. Un resultado negativo de las pruebas de confirmación debe ser revisado o repetido si la sospecha de enfermedad es firme.

Diagnóstico diferencial

1) hemofilia A y trombocitopatías congénitas (incluyendo la pseudoenfermedad de Von Willebrand) →tabla VI.J.3-1

2) enfermedad de Von Willebrand adquirida inducida por

a) autoanticuerpos neutralizantes (inhibidores) del FVW por enfermedades autoinmunes como el LES y neoplasias linfáticas

b) adsorción del FVW por células tumorales (gammapatías monoclonales) o por plaquetas (trombocitosis esencial, policitemia vera)

c) aumento de la degradación en caso de fibrinólisis excesiva o tratamiento trombolítico

d) degradación excesiva por aumento de la tensión de cizallamiento intravascular en cardiopatías (sobre todo estenosis aórtica), y por efecto de dispositivos de asistencia ventricular

e) reducción de la síntesis del FVW (p. ej. hipotiroidismo)

f) medicamentos: ácido valproico, dextranos, almidón hidroxietilado (HES)

Se debe tratar la enfermedad de base. En caso de hemorragia se usa desmopresina, altas dosis de concentrado de FVIII con FVW e inmunoglobulinas intravenosas.

Los estudios que permiten distinguir entre la enfermedad de von Willebrand primaria, la pseudoenfermedad y la enfermedad de von Willebrand adquirida (p. ej. FVWpp) se realizan en laboratorios especializados.

TratamientoArriba

Indicaciones generales

1. No deben usarse medicamentos que alteren la función plaquetaria, en particular el ácido acetilsalicílico, con las mismas restricciones que para las hemofilias A y B.

2. Se deben evitar las inyecciones IM.

3. Las intervenciones quirúrgicas mayores y el tratamiento de las hemorragias graves deben realizarse, si es posible, en un hospital con capacidad para determinar la actividad del FVW y el FVIII 24 h al día.

4. En caso de hemorragia se debe administrar cuanto antes desmopresina o un concentrado de FVIII rico en el FVW.

Tratamiento farmacológico

1. Desmopresina (DDAVP), 0,3 μg/kg en infusión iv. que dura 30 min, o VSc cada 12-24 h, o 300 μg por vía intranasal. Es de elección en el tipo 1; eficaz en pocos casos de tipo 2A y 2M (en el tipo 2B puede inducir trombocitopenia); ineficaz en el tipo 3 (ausencia del FVW en las reservas tisulares). Es necesario comprobar la respuesta al tratamiento. Produce un aumento de 2-5 veces de la actividad del FVW y el FVIII en el plasma por liberación de las reservas tisulares. Las reservas se agotan tras 3-7 días de tratamiento continuo con desmopresina, en cuyo caso se debe considerar administrar concentrado del FVIII rico en FVW. En pacientes tratados con desmopresina, sobre todo embarazadas y personas de edad avanzada, se debe limitar el aporte de fluidos hasta ~1 l/24 h tras la administración de la DDAVP para reducir el riesgo de hiponatremia y convulsiones.

2. Concentrado de FVIII derivado de plasma rico en FVW para pacientes sin respuesta o con contrainidación a la desmopresina; dosisificación →tabla VI.J.3-5. En pacientes seleccionados con hemorragias recurrentes se debe considerar tratamiento preventivo de forma habitual.

3. Ácido tranexámico, 10-15 mg/kg VO o iv. cada 8 h, en caso de hemorragias mucosas. Es suficiente en casos leves o como coadyuvante. Uso de agentes hemostáticos locales como tratamiento de soporte en hemorragias mucosas.

4. En mujeres con menstruaciones abundantes, se deben considerar los anticonceptivos orales combinados (estrógeno y progestágeno), o los dispositivos intrauterinos liberadores de levonorgestrel, la ablación endometrial o la histerectomía.

5. El vonicog alfa (FVW recombinante) se aprobó en 2018 para los casos en los que la desmopresina es ineficaz o está contraindicada.

6. Las transfusiones de concentrado de plaquetas (las plaquetas contienen el FVW) se consideran en las hemorragias resistentes al tratamiento de sustitución, sobre todo de las mucosas, en particular en las EVW tipo 3 y 2B.

SITUACIONES ESPECIALESArriba

Embarazo

Al igual que en las mujeres sanas, durante el embarazo y las primeras 2-3 semanas de puerperio, los niveles del FVW también aumentan en enfermas con EVW tipo 1 y tipo 2, pero permanecen por debajo del límite inferior de la normalidad y se asocian con un mayor riesgo de hemorragias. El tratamiento no invasivo inicial es igual que en las mujeres no embarazadas. Durante el parto y en los primeros 3-5 días del puerperio se debe mantener el FVW y el FVIII ≥50 UI/dl. Con estos valores, se puede realizar una anestesia regional durante el parto.

PronósticoArriba

En las formas leves es bueno. En el tipo 3 los hemartros recurrentes pueden provocar artropatía, aunque el riesgo de discapacidad es menor que en la hemofilia grave. Las más graves son las hemorragias digestivas masivas y recurrentes.