Estados de hipercoagulabilidad

lat., ing. thrombophilia

descubrimiento de la variante 20210A del gen de la protrombina

Cronología

1965 : primera descripción del déficit congénito de antitrombina (Egeberg) 1965 : primera descripción de la disfibrinogenemia (Beck) 1981 : primera descripción del déficit congénito de proteína C (Griffin y cols.) 1984 : primera descripción del déficit congénito de proteína S (Comp y cols.) 1993 : descubrimiento de la resistencia a la proteína C activada (Dählback) 1994 : descubrimiento de las mutaciones en el factor V llamado factor V Leiden (Bertina y cols.) 1996 : descubrimiento de la variante 20210A del gen de la protrombina (Poort y cols.)

DefiniciónArriba

La hipercoagulabilidad o trombofilia es una tendencia, determinada genéticamente o adquirida, a desarrollar enfermedad tromboembólica venosa (ETV). Algunos autores incluyen también la trombosis arterial, infarto de miocardio y ACV isquémicos.

ClasificaciónArriba

→tabla VI.J.4-1.

Clasificación de las trombofilias según el nivel de riesgo

1) leves (riesgo bajo): las más frecuentes son las formas heterocigotas de la mutación del FV Leiden y del gen de protrombina 20210A, y los déficits de proteína C o proteína S

2) graves (riesgo alto): formas homocigotas de las mutaciones antes mencionadas, asociación de formas heterocigotas de las 2 mutaciones, déficit de antitrombina, y síndrome antifosfolipídico (SAF); la trombofilia de alto riesgo es la causa de ~7 % de todos los casos de ETV en Europa.

EpidemiologíaArriba

En Europa, la prevalencia de trombofilia congénita de causas conocidas se sitúa en ~8 % de la población general, y en un 30-50 % de los enfermos <50 años con ETV. La trombosis asociada con trombofilia es más frecuente en hombres. La causa más común de la trombofilia congénita en personas de la raza blanca es el FV Leiden (→tabla VI.J.4-2). En un 30 % de casos con ≥2 eventos de ETV no se consigue identificar una causa.

En la mayoría de casos de trombofilia, el primer episodio de ETV ocurre entre 30-50 años, mientras que en un 70 % de los casos de déficit de antitrombina (AT) se produce con <35 años.

El antecedente de ETV en un familiar de primer grado se asocia con un riesgo de enfermedad 3 veces mayor en comparación con las personas sin antecedentes familiares.

Etiología y patogeniaArriba

Características de las trombofilias más importantes →tabla VI.J.4-2. Además, el grupo sanguíneo distinto al grupo 0 duplica el riesgo de ETV, sobre todo por un aumento de la actividad del FVIII y del factor de Von Willebrand (FVW).

En 1/3 de los casos con trombofilia, el evento tromboembólico se desarrolla con la presencia simultánea de un factor de riesgo adquirido (p. ej. traumatismo, embarazo, anticoncepción hormonal, neoplasia maligna →cap. I.R.1).

Otras causas de trombofilia, poco frecuentes:

1) disfibrinogenemias (<0,5 % casos de la ETV no provocada) que hasta en el 25 % de los casos se manifiestan precisamente con ETV, y no con hemorragias, a pesar de la baja concentración de fibrinógeno medido con método coagulométrico

2) resistencia a la proteína C activada (PCA) no relacionada con el FV Leiden, que está en parte determinada genéticamente (→cap. VI.C.5.4.3), y en parte por factores transitorios tales como el embarazo.

Otras posibles causas de trombofilia de significado poco conocido son el aumento de la activación del inhibidor de fibrinólisis activado por trombina (TAFI), elevada concentración de fibrinógeno, elevada actividad de los FIX y FXI y fibrinólisis deteriorada (sobre todo debido a un déficit del plasminógeno poco frecuente o alta actividad del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 [PAI-1]).

En general, la consecuencia común de trombofilias de diferente tipo es un aumento en la producción de trombina o alteración de su inactivación.

Cuadro clínicoArriba

La mayoría de los estados de hipercoagulabilidad favorece el desarrollo de ETV, la cual presenta una evolución que no difiere de la ETV no asociada con trombofilia. Las trombofilias congénitas también se asocian con un mayor riesgo de trombosis en localizaciones atípicas, como senos venosos cerebrales, venas abdominales (más frecuentemente vena porta y venas hepáticas) y venas de las extremidades superiores.

Pequeños estudios observacionales sugieren que la trombofilia congénita favorece las complicaciones obstétricas, sobre todo el desprendimiento prematuro de placenta, los abortos espontáneos y el nacimiento de feto muerto.

La trombofilia puede manifestarse de forma particular con la necrosis profunda de la piel en los primeros días del tratamiento con acenocumarol o warfarina en personas con déficits de proteína C o proteína S (→cap. I.R.4.4). La necrosis ocurre en zonas con gran contenido de tejido subcutáneo, sobre todo en el tronco y en los muslos en mujeres obesas de mediana edad.

El aumento del riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales, sobre todo de ACV, se observa típicamente en el SAF. En los últimos años se han publicado varios estudios observacionales a gran escala que indican que el riesgo de producirse ACV isquémico e infarto de miocardio es mayor en individuos con déficits de proteína C o proteína S, mientras que los datos relacionados con los portadores del FV Leiden y la variante 20210A del gen de la protrombina son controvertidos. Numerosas evidencias indican que el aumento de los niveles de lipoproteína (a) favorece los infartos isquémicos.

Historia naturalArriba

La trombofilia aumenta el riesgo de ETV a lo largo de toda la vida, si bien el riesgo aumenta con la edad y con la aparición de factores de riesgo de ETV adicionales (→cap. I.R.1).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

Dependen del tipo de trombofilia.

1. Pruebas de laboratorio (→cap. VI.C.5)

1) resistencia a la APC, presente en un 95 % de los portadores del V Leiden

2) actividad de la proteína C y la proteína S por lo general disminuida hasta <70 % y <60 %, respectivamente

3) niveles de proteína C reducidos en el déficit de tipo I

4) niveles de proteína S total y libre reducidos en un 80 % de los casos de déficit de proteína S, deficiencia solo de proteína S libre (tipo III) en un 10-15 % de los pacientes con déficit aislado de proteína S

5) actividad y concentración de la AT reducidas en el déficit de AT <75 %, por lo general 40-60 %; posible evaluación con una prueba basada en la inhibición de la trombina o del FXa por AT

6) actividad del FVIII aumentada >150 %, por lo general hasta ~200 % o más

7) anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipinas y anticuerpos anti-β2-glicoproteína I de clases IgG e IgM (→cap. VII.D.5)

8) eventualmente la concentración total de homocisteína en plasma (→cap. I.B.3.8)

2. Estudios genéticos

Permiten detectar el FV Leiden y la variante 20210A del gen de protrombina.

Para el diagnóstico de trombofilia ninguna sociedad científica recomienda actualmente determinar los siguientes polimorfismos frecuentes de los genes de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y PAI-1: MTHFR 677C>T, MTHFR 1298A>C y PAI-1 4G/5G. La presencia de estas variantes genéticas no tiene repercusiones pronósticas ni siquiera en embarazadas, y tampoco influye en la actuación terapéuticas.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico seguro se establece mediante las pruebas de laboratorio (→más arriba). El momento óptimo para realizar las pruebas diagnósticas es a los 3-6 meses del evento trombótico ya que en la fase aguda p. ej. aumenta la actividad del FVIII y disminuye la concentración de AT. El resultado de las pruebas de trombofilia no afecta al tratamiento en la fase aguda de la ETV en adultos, excepto en caso de SAF, quienes no deben ser tratados con anticoagulantes orales directos (ACOD). Los resultados de las pruebas para detectar el SAF en el período agudo necesitan ser confirmados después de ≥3 meses. Con los antagonistas de la vitamina K (AVK) se reduce la actividad de la proteína C y los niveles de proteína S libre, por lo que no se puede descartar el déficit de estas proteínas. Para determinarlas de manera fiable hay que suspender los VKA durante 2 semanas y reemplazarlos con heparina. Los ACOD provocan falsos positivos en las determinaciones de anticoagulante lúpico (influencia muy fuerte) y pueden aumentar falsamente la actividad de la AT, proteína C y proteína S en las pruebas coagulométricas. Las comprobaciones analíticas deben realizarse con sangre extraída justo antes de administrar la siguiente dosis del fármaco, pasadas ≥24 h desde la última dosis. Hay sustancias que pueden añadirse a la muestra de sangre para absorber los ACOD y de esta manera eliminar su efecto sobre los resultados de las pruebas de coagulación.

Serie de pruebas recomendadas:

1) resistencia a la PCA

2) FV Leiden y variante 20210A del gen de protrombina

3) actividad de proteína C y niveles de proteína S libre

4) actividad de la AT

5) actividad del FVIII

6) anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y anticuerpos anticardiolipinas de clase IgG e IgM (→cap. VII.D.5)

7) eventualmente las concentraciones plasmáticas de homocisteína total (preferiblemente en ayunas) si se sospecha de homocistinuria.

Si las pruebas anteriores son normales, debe considerarse el estudio de la disfibrinogenemia (si la concentración de fibrinógeno es <1,5 g/l, determinar los niveles de antígeno de fibrinógeno), y de la actividad del plasminógeno, el FIX y XI.

Indicaciones para las pruebas de trombofilia:

1) trombosis venosa y/o embolismo pulmonar de origen desconocido en <50 años

2) trombosis venosa y/o embolismo pulmonar en una persona con antecedentes familiares de trombosis y/o embolismo pulmonar

3) trombosis y/o embolismo pulmonar recurrentes

4) trombosis en una localización atípica (p. ej. venas abdominales o SNC)

5) trombocitopenia inducida por heparina

6) trombosis durante el embarazo, con el uso de anticonceptivos hormonales o con el tratamiento hormonal en la menopausia

7) abortos espontáneos recurrentes o nacimiento de feto muerto (asociación confirmada con SAF).

Se recomienda realizar pruebas de trombofilia también en mujeres con familiares de I grado con déficits de proteína C, proteína S o AT, que planean quedar embarazadas. En familiares de portadores del FV Leiden o la variante 20210A del gen de protrombina, en los que el riesgo de ETV es de 0,7 %/año, se recomiendan las pruebas solo en casos seleccionados.

Se desaconseja realizar pruebas de trombofilia en la mayoría de los niños y familiares asintomáticos de personas con trombofilia congénita.

Una concentración elevada de dímero-D en plasma no es una indicación para realizar pruebas de trombofilia. Esta alteración aumenta 3 veces el riesgo de ETV en el futuro, pero ninguna de las trombofilias conocidas en la actualidad se asocia con niveles altos de dímero-D de forma crónica. En estos casos se debe buscar otra causa del aumento de dímero-D después de descartar la ETV, como estados inflamatorios crónicos, neoplasias malignas, síndrome postrombótico avanzado, etc. (→cap. VI.C.5.3.1).

La mayoría de los expertos recomiendan realizar pruebas de trombofilia también en enfermos <50 años con signos de trombosis arterial, sin factores de riesgo para ateroesclerosis, p. ej. en enfermos jóvenes con infarto de miocardio o isquemia cerebral. En particular, la detección de SAF por lo general requiere iniciar tratamiento anticoagulante.

TratamientoArriba

Tratamiento de trombosis

1. El tratamiento de la ETV en un enfermo con trombofilia es el mismo que en otros pacientes con esta enfermedad (→cap. I.R.1 y cap. I.R.2). El resultado de las pruebas de trombofilia no afecta al tratamiento de la fase aguda, pero puede influir en la duración (prevención secundaria). El embolismo pulmonar en el SAF es una excepción pues no deben usarse los ACOD. La HBPM y la HNF son eficaces también en el déficit de AT (cofactor de heparina). Solo en caso de una actividad de AT muy baja, el efecto anticoagulante de las heparinas es limitado (la determinación del factor anti-Xa facilita el tratamiento con heparina).
 Hay una cada vez mayor evidencia que demuestra que el dabigatrán, el rivaroxabán y el apixabán a dosis estándar son eficaces para el tratamiento de la trombofilia congénita.

2. En el caso de déficit de proteína C o S se deben evitar las dosis altas de carga de AVK (p. ej. 8 mg de acenocumarol o 10 mg de warfarina, poco frecuente en la actualidad) en el inicio del tratamiento. Durante 3-5 días administrar de forma simultánea la heparina y el AVK para reducir el riesgo de necrosis cutánea (→cap. I.R.4.4).

3. El concentrado de proteína C es útil en el tratamiento de la trombosis masiva en recién nacidos con déficit de proteína C y en personas con necrosis cutánea, una complicación de los AVK.

Prevención secundaria de la trombosis

Los AVK son eficaces en la prevención de la ETV secundaria independientemente de la presencia de trombofilia. La eficacia de los NACO es similar a la de los AVK, sobre todo en trombofilias benignas, incluyendo a los portadores heterocigotos del FV Leiden o de la mutación 20210A de la protrombina. La excepción es el SAF, en el que se recomiendan los AVK, sobre todo en el SAF triple positivo.

Después del primer episodio de ETV, la mayoría de los expertos recomiendan realizar profilaxis antitrombótica secundaria de por vida en personas con:

1) déficit de AT

2) forma homocigota del FV Leiden o de la variante 20210A del gen de la protrombina, o forma heterocigota del FV Leiden junto con la forma heterocigota de la variante 20210A del gen de la protrombina

3) SAF.

La excepción son las personas con alto riesgo de sangrado, en quienes se puede interrumpir el tratamiento cuando el riesgo de hemorragia grave es similar al riesgo de recurrencia de la ETV.

En la actualidad, en caso de déficit de proteína C o proteína S, al igual que en las formas heterocigotas aisladas del FV Leiden o de la variante 20210A del gen de la protrombina, no se recomienda la profilaxis de por vida después del primer evento de ETV en todos los pacientes, sino solo cuando ocurre un segundo evento tromboembólico o cuando coexisten 2 causas de trombofilia.

En un enfermo después de un episodio de ETV de origen desconocido en cuya familia hay ≥2 miembros con ETV, incluso en ausencia de factores de riesgo conocidos, se recomienda mantener el tratamiento anticoagulante de manera indefinida por la predisposición familiar.

Prevención primaria de la trombosis

El diagnóstico de trombofilia en personas sin trombosis no requiere ningún tipo de prevención. El diagnóstico de SAF (en mujeres con fracasos obstétricos) es una indicación para tratamiento anticoagulante incluso sin que se hubieran producido eventos trombóticos o embólicos. Se debe considerar la prevención primaria en el déficit de AT con antecedentes familiares de trombosis (riesgo de trombosis 4 %/año), sobre todo en embarazadas.

En el déficit de AT hay que administrar concentrado de AT antes de realizar intervenciones quirúrgicas mayores, después de traumatismos, durante el parto, en caso de trombosis masiva activa, o en el embolismo pulmonar de alto riesgo.

Prevención antitrombótica en embarazadas según diferentes tipos de trombofilia →tabla I.R.3-13. Debido a los escasos datos disponibles, la decisión sobre las medidas de prevención debe tomarse de manera individualizada teniendo en cuenta las preferencias de la paciente. Todas las embarazadas con trombofilia deben ser vigiladas regularmente sobre el desarrollo de la ETV.

Actuación en caso de SAF →cap. VII.D.5.

PronósticoArriba

El tratamiento de la ETV en personas con trombofilia documentada es tan eficaz como en pacientes sin trombofilia. Los déficits de AT, proteína C o proteína S, al igual que la hiperhomocisteinemia, se asocian con un riesgo de recurrencia de la ETV 2,5 veces mayor en comparación con pacientes sin estas anomalías. El factor V Leiden y la variante 20210A del gen de la protrombina (formas heterocigotas) aumentan el riesgo hasta un 30 %, si bien no todos los estudios confirman este aumento del riesgo. Las formas homocigotas de estas anomalías aumentan el riesgo hasta 5 veces. La trombofilia congénita no se asocia a un mayor riesgo de complicaciones trombóticas posoperatorias si se aplican las medidas de prevención perioperatorias adecuadas. La trombofilia aumenta el riesgo de ETV en estados de mayor riesgo trombótico, p. ej. durante el embarazo, en casos de enfermedad neoplásica, etc.

Tabla VI.J.4-1. Clasificación de los estados de hipercoagulabilidad

Trombofilias congénitas 1) FV Leiden 2) variante 20210A del gen de protrombina 3) déficit de proteína C a) tipo I: concentración de proteína C y su actividad reducidas b) tipo II: concentración de proteína C normal y – IIa: actividad anticoagulante y amidolítica reducida – IIb: actividad anticoagulante reducida, pero actividad amidolítica normal 4) déficit de proteína S a) tipo I: niveles de proteína S total, proteína S libre y su actividad reducidos b) tipo II: niveles normales de la proteína S total y libre, pero actividad de proteína S reducida (poco frecuente) c) tipo III (sinónimo: IIa): niveles normales de proteína S total, pero niveles de proteína S libre y su actividad reducidos 5) déficit de antitrombina a) tipo I: niveles de la proteína y su actividad reducidos b) tipo II: niveles normales de la proteína, pero su actividad anormal 6) algunas disfibrinogenemias, p. ej. fibrinógeno Chapel Hill, Marburg, Krakow 7) forma homocigótica de homocistinuria (déficit de cistationina β-sintasa) 8) déficit de plasminógeno 9) aumento de la actividad del FVIII

Trombofilias adquiridas 1) síndrome antifosfolípidico (→cap. VII.D.5) 2) hiperhomocisteinemia (por razones no genéticas →cap. I.B.3.8) 3) concentración elevada del FIX (>129 UI/dl) 4) concentración elevada del FXI (>121 UI/dl) 5) aumento de la actividad del FVIII 6) resistencia adquirida a la proteína C activada (p. ej. en el embarazo, durante el uso de anticonceptivos hormonales) 7) trombocitopenia inducida por heparina tipo II 8) hemoglobinuria paroxística nocturna

Tabla VI.J.4-2. Trombofilias congénitas más frecuentes

Tipo de trombofilia	Etiología	Mecanismo	Incidencia (%)a			Aumento del riesgo de desarrollar trombosis venosa en heterocigotos
			Población general (Europa)	Pacientes con trombosis
				No seleccionados	Recurrente o con antecedentes familiares
Factor V Leiden	Mutación A1691G del gen del FV (Arg506Glu)	Inactivación deficiente del FVa por la proteína C activada y por el aumento de la actividad de protrombinasa	5	20	40	4-8 × (50 × en homocigotos)
Variante 20210A del gen de protrombina	Mutación G20210A del gen de la protrombina en la región 3’ no transcrita	Aumento de la concentración de protrombina (en un 90 %) debido a una mayor eficiencia de traducción o una mayor estabilidad de su ARNm	3	7	16	2-5 × (30 × en homocigotos)
Déficit heterocigoto de proteína C	>200 mutaciones del gen de proteína C, herencia autosómica dominante	Alteración de la actividad anticoagulante del sistema de proteína C	0,3	4	5	15 ×
Déficit heterocigoto de proteína S	>200 mutaciones del gen de la proteína S, herencia autosómica dominante	Disminución en la concentración del cofactor del sistema de proteína C que afecta su activación	0,1-0,2	2	4	10 ×
Déficit heterocigoto de AT	>250 mutaciones del gen de AT, herencia autosómica dominante	Reducción de la inactivación de trombina, FIXa, FXa, FXIa	0,02-0,1	2	4	50 ×
Aumento de la actividad del FVIII	Desconocida	Aumento de la actividad del cofactor de tenasa intrínseca	11	20	30	5 ×