Immunologiczna małopłytkowość zakrzepowa wywołana przez szczepienie

ang. vaccine–induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT), vaccine–induced prothrombotic immune thrombocytopenia (VIPIT), thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS)

Uwaga: rozdział w druku odzwierciedla stan wiedzy na 15 lipca 2021 r. Jego wersja elektroniczna jest aktualizowana na bieżąco (xek). 

DEFINICJAArriba

Immunologiczna małopłytkowość zakrzepowa wywołana przez szczepienie (VITT; syn. zespół zakrzepicy z małopłytkowością [TTS]) jest zdarzeniem niepożądanym występującym w ciągu 14 dni (rzadziej do 4 tyg.) po szczepieniu preparatami wektorowymi przeciwko COVID-19, objawiającym się małopłytkowością z ostrą zakrzepicą lub rzadziej samą małopłytkowością. 

EPIDEMIOLOGIAArriba

Zdarza się bardzo rzadko (1–10/mln szczepionych) u obu płci i w każdym wieku. Nie zidentyfikowano żadnych czynników ryzyka. Większość przypadków wystąpiła po podaniu pierwszej dawki szczepionki.

ETIOLOGIA I PATOGENEZAArriba

VITT opisano po zastosowaniu szczepionek wektorowych przeciwko COVID-19, tj. Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) i Vaxzevria (AstraZeneca) – p. rozdz. XI.N.2.1.1. Nie stwierdzono przypadków VITT po szczepieniu preparatami mRNA ani szczepionkami wektorowymi przeciwko innym patogenom. Patomechanizm VITT jest prawdopodobnie autoimmunologiczny, podobny do patomechanizmu małopłytkowości wywołanej przez heparynę (HIT) typu 2 (rozdz. I.R.4.1). U chorych z VITT wykrywa się autoprzeciwciała IgG przeciwko kompleksowi płytkowego czynnika 4 z heparyną (anty-PF4:H) jak w HIT, mimo że nie otrzymywali wcześniej heparyny. Przeciwciała wiążąc się z płytkami krwi, powodują ich aktywację. Patomechanizm żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), jak również zakrzepicy tętniczej, jest inny, dlatego czynniki ryzyka ŻChZZ prawdopodobnie nie zwiększają ryzyka wystąpienia VITT.

OBRAZ KLINICZNYArriba

VITT objawia się umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością  i zakrzepicą żylną , zazwyczaj o nietypowej lokalizacji, tj. zatok żylnych opony twardej mózgu (cerebral venous sinus thrombosis – CVST) lub żył trzewnych – żyły wrotnej (rozdz. III.J.16.1) i/lub jej dopływów (żyły śledzionowej i żył krezkowych) lub żył wątrobowych (zespół Budda i Chiariego – rozdz. III.J.16.2). Rzadziej występuje zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zatorowość płucna, zakrzepica żył nadnercza (ryzyko niedoczynności kory nadnerczy), zakrzepica tętnicza (udar niedokrwienny mózgu lub ostre niedokrwienie kończyny dolnej) lub izolowana małopłytkowość bez zakrzepicy.  U ~5% chorych małopłytkowość pojawia się kilka dni po wystąpieniu zakrzepicy. Objawy nasuwające podejrzenie zakrzepicy lub małopłytkowości u osób zaszczepionych preparatem wektorowym przeciwko COVID-19 to: nagła duszność, ból w klatce piersiowej, uporczywy ból brzucha, silny i uporczywy ból głowy, niesymetryczny obrzęk kończyny dolnej, zaburzenia widzenia, podbiegnięcia krwawe lub wybroczyny (poza miejscem wstrzyknięcia). Zakrzepicy mogą towarzyszyć objawy grypopodobne (pobudzenie układu odpornościowego).

ROZPOZNANIEArriba

Badania pomocnicze

1. Badanie laboratoryjne

1) morfologii krwi z oceną cytologiczną rozmazu – liczba płytek krwi 10 000–100 000/μl, bez innych nieprawidłowości w rozmazie (m.in. schistocytów, agregatów płytkowych) sugerujących inne rozpoznanie

2) cechy rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC) – zwiększone stężenie dimeru D, zmniejszone lub prawidłowe stężenie fibrynogenu, przedłużone lub prawidłowe czasy krzepnięcia krwi (PT, APTT)

3) przeciwciała anty-PF4:H w surowicy – badanie metodą ELISA. Próbki krwi należy pobrać przed zastosowaniem leczenia, zwłaszcza przed podaniem immunoglobulin dożylnych (IVIG). Testy czynnościowe w kierunku HIT (np. test uwalniania serotoniny) można wykonać u chorych z mocnym podejrzeniem VITT i ujemnym wynikiem badania w kierunku przeciwciał anty-PF4:H. 

2. Badania obrazowe

w celu potwierdzenia zakrzepicy (np. USG jamy brzusznej, angio-TK naczyń mózgowych)

Kryteria rozpoznania

VITT możliwa – ostra zakrzepica i nagła małopłytkowość w ciągu 30 dni od szczepienia przeciwko COVID-19 preparatem wektorowym.

VITT prawdopodobna – VITT możliwa oraz stężenie dimeru D >4000 µg/l lub >2000 µg/l przy mocnym podejrzeniu klinicznym VITT.

VITT potwierdzona – VITT prawdopodobna i obecne przeciwciała anty-PF4:H (ELISA).

Postępowanie diagnostyczne

Algorytm postępowania diagnostycznego – ryc. VI.J.5-1.

Rozpoznanie różnicowe

ITP (przeciwciała przeciwpłytkowe nie aktywują płytek krwi i nie obserwuje się tak silnej skłonności do zakrzepicy), TTP, małopłytkowość rzekoma, COVID-19 (przebiegająca z zakrzepicą i/lub małopłytkowością), HIT (po ekspozycji na heparynę) oraz samoistna HIT (bez ekspozycji na heparynę, obraz kliniczny bardzo zbliżony do VITT).

LECZENIEArriba

Leczenie należy rozpocząć w każdym przypadku prawdopodobnej VITT, przed uzyskaniem potwierdzenia rozpoznania (ryc. VI.J.5-1):

1) hamowanie lub usuwanie przeciwciał anty-PF4:H

a) IVIG 1 g/kg/d przez 2 kolejne dni

b) glikokortykosteroid (np. metyloprednizolon 1 mg/kg/d i.v.)

c) plazmafereza – do rozważenia w przypadkach ciężkich lub opornych

d) rytuksymab – do rozważenia w przypadkach opornych na IVIG i plazmaferezy

2) leczenie przeciwkrzepliwe z użyciem leku innego niż heparyna i antagonista witaminy K (rozdz. I.R.4.2 i rozdz. I.R.4.3): rywaroksaban, apiksaban, fondaparynuks, biwalirudyna. Zaleca się stosowanie pełnych dawek terapeutycznych, pod warunkiem niewystępowania istotnego krwawienia oraz zachowania ostrożności przy liczbie płytek krwi <30 000/µl. CVST często towarzyszy krwawienie w obrębie OUN (w wyniku zastoju żylnego) i nie jest ono przeciwwskazaniem do antykoagulacji. Leczenie należy kontynuować przez ≥3 mies. po normalizacji liczby płytek i klinicznym ustąpieniu zakrzepicy. Przed odstawieniem leku przeciwkrzepliwego należy uzyskać ujemny wynik oznaczenia przeciwciał anty-PF4:H po ustąpieniu małopłytkowości. Należy również unikać używania heparyny do przepłukiwania cewników dożylnych. W przypadku zakrzepicy tętniczej po ≥1 mies. leczenia przeciwkrzepliwego i normalizacji wyników badań laboratoryjnych można zamienić antykoagulant na lek przeciwpłytkowy.

3) przetoczenia składników krwi i produktów krwiopochodnych

a) KKP – w przypadku ciężkich lub zagrażających życiu krwawień; do rozważenia u chorych z liczbą płytek krwi <50 000/µl i krwawieniem w OUN (uwaga: przetoczenie KKP może teoretycznie nasilić proces zakrzepowy)

b) koncentrat fibrynogenu lub krioprecypitat – w celu utrzymania stężenia fibrynogenu ≥1,5 g/l w przypadku istotnego krwawienia.

Skuteczność leczenia jest większa i rokowanie lepsze w przypadku szybkiego rozpoznania VITT i niezwłocznego rozpoczęcia zalecanej terapii.

ZAPOBIEGANIEArriba

1. Sugeruje się, aby nie podawać szczepionek wektorowych przeciwko COVID-19 osobom z epizodem HIT lub CVST w wywiadzie (podać szczepionkę mRNA [p. rozdz. XI.N.2.1]).

2. Epizod VITT po 1. dawce szczepionki Vaxzevria jest przeciwwskazaniem do podania 2. dawki.

3. Korzyści ze szczepienia preparatami wektorowymi przewyższają potencjalne ryzyko z nim związane we wszystkich grupach wiekowych. Ryzyko zgonu, hospitalizacji na OIT, zakrzepicy naczyń mózgowych lub trzewnych w przebiegu COVID-19 jest nawet kilkanaście razy większe niż ryzyko wystąpienia VITT po szczepieniu. Osoby z czynnikami ryzyka ŻChZZ (w tym z trombofilią) można szczepić przeciwko COVID-19 każdym zarejestrowanym oficjalnie do użytku preparatem, również wektorowym.

4. Nie zaleca się profilaktycznego stosowania leków przeciwzakrzepowych z powodu szczepienia przeciwko COVID-19.