Grupos sanguíneos

Los grupos sanguíneos son determinantes antigénicos de la superficie de los glóbulos rojos, reconocidos por el sistema inmunitario de las personas que no poseen dicho antígeno. Los antígenos de los grupos sanguíneos pueden ser proteínas, glicoproteínas o glucolípidos presentes en la parte exterior de la membrana celular del glóbulo rojo. Se consideran antígenos de los grupos sanguíneos solo a aquellos cuyo descubrimiento se asoció con la presencia de aloanticuerpos, a diferencia de otras estructuras de membrana reconocidas solo por anticuerpos monoclonales producidos in vitro. Los aloanticuerpos que determinan la especificidad de los antígenos pueden ser naturales, es decir, producidos en respuesta a antígenos del entorno circundante, cuya estructura es similar a la de los antígenos de las células sanguíneas (p. ej. anti-A o anti-B). Sin embargo, la mayoría de los aloanticuerpos son anticuerpos inmunes generados tras una transfusión de sangre de un donante, así como por embarazadas a consecuencia de la inmunización con células sanguíneas fetales.

Hasta el momento se han identificado 360 antígenos, clasificados en 36 sistemas de grupos sanguíneos, 1 colección y 2 series. Un sistema de grupo sanguíneo está compuesto por un antígeno o varios antígenos controlados por un locus genético singular o por un complejo de genes estrechamente relacionados entre sí. Los genes que controlan la producción de los antígenos de los sistemas de grupos sanguíneos se encuentran en un cromosoma autosómico determinado, excepto dos de ellos (XK y XG) que se localizan en el cromosoma X. No todos los antígenos de los glóbulos rojos son de relevancia clínica. Se consideran de importancia clínica cuando las reacciones de los aloanticuerpos con los antígenos de especificidad correspondiente provocan complicaciones clínicas graves. Los anticuerpos pueden causar:

1) reacción hemolítica postransfusional de componentes sanguíneos incompatibles

2) enfermedad hemolítica fetal y/o del recién nacido si la embarazada posee aloanticuerpos contra las células sanguíneas de su feto

3) rechazo del órgano trasplantado (p. ej. riñón, hígado, corazón) de un donante AB0 incompatible.

Por lo tanto, la determinación de los antígenos de los glóbulos rojos y la detección o, a veces, la determinación de los niveles de anticuerpos dirigidos contra ellos es imprescindible para prevenir estas complicaciones.

1. Sistema de grupo sanguíneo AB0

El sistema AB0 fue el primero descubierto y sigue siendo el más importante en la medicina transfusional y en la trasplantología. El sistema presenta 4 antígenos, pero los más importantes son: A y B, con estructura de azúcar, son los productos intermedios de los alelos A y B del gen AB0 localizado en el cromosoma 9. Los productos de este gen son las enzimas glicosiltransferasa que une a los azúcares —1,2-N-Acetil-D-galactosamina (determinante del antígeno A) o D-galactosa (determinante del antígeno B)— a la cadena de oligosacáridos ubicada en las glicoproteínas o glicolípidos del glóbulo rojo. El requisito previo para la formación de los determinantes A y B es la síntesis de L-fucosa, que determina la expresión del antígeno H. El tercer alelo es el 0. Este no produce antígeno y es recesivo frente a los A y B. En las células sanguíneas del grupo 0 (también denominado O, de la palabra alemana ohne — sin), que no poseen ni antígeno A ni B, presentan antígeno H. Por lo tanto, se distinguen 4 fenotipos (grupos sanguíneos) en el sistema AB0: A, B, AB y 0. El fenotipo A resulta de los genotipos A/A o A/0, el fenotipo B de los B/B o B/0, el AB de A/B y el 0 de 0/0. En la superficie de los glóbulos rojos hay 105-106 determinantes antigénicos de este sistema. Entre los antígenos de tipo A y B se identifican una serie de variantes débiles detectadas por métodos serológicos, que se caracterizan con técnicas de biología molecular.

Los antígenos del sistema AB0 se hallan no solo en la superficie de los glóbulos rojos, sino también en otras células sanguíneas y de otros tejidos. En los llamados “secretores de sustancias de grupo sanguíneo” también se pueden encontrar en los fluidos corporales, excepto en el líquido cefalorraquídeo. La prevalencia de los antígenos del sistema AB0 varía según la población (→tabla  VI.K.1-1), en Polonia el grupo 0: 33 %, A: 40 %, B: 19 %, AB: 8 %.

Todos los individuos carentes de antígenos A o B en las células sanguíneas comienzan a producir anticuerpos anti-A o anti-B en el 3.o-4.o mes de vida, respectivamente. Es una regularidad general, que se denomina regla de Landsteiner. Los anticuerpos del sistema AB0 pueden pertenecer a las clases IgM, IgG o IgA y son particularmente eficaces en la activación del complemento en respuesta al antígeno, provocando hemólisis intravascular in vivo. La transfusión de glóbulos rojos incompatibles con el sistema AB0 suele asociarse a una reacción hemolítica inmediata que puede causar insuficiencia renal, coagulación intravascular y hasta la muerte. Por lo tanto, una norma básica de la hemoterapia segura es transfundir sangre compatible con el sistema AB0 (→tabla VI.K.1-2).

Los anticuerpos anti-A y anti-B de clase IgG pueden causar eritroblastosis fetal, la más común en niños con grupos sanguíneos A o B nacidos de mujeres del grupo 0. A pesar de la presencia de anticuerpos IgG de este sistema, en la mayoría de las mujeres del grupo 0, la eritroblastosis fetal grave es poco frecuente, sobre todo por dos razones:

1) los glóbulos rojos fetales tienen una densidad relativamente baja de antígenos A y B

2) los antígenos solubles A y B presentes en el plasma fetal pueden neutralizar los anticuerpos que atraviesan la placenta.

La eritroblastosis fetal asociada al sistema AB0, a diferencia de la provocada por anticuerpos de otros sistemas sanguíneos, puede ocurrir en un primer embarazo.

Asimismo, los anticuerpos AB0 pueden causar un rechazo agudo de riñón, hígado, y de corazón con grupo sanguíneo incompatible, pero no son importantes en el trasplante de córnea, piel y huesos. En las células madre hematopoyéticas no se expresan los antígenos AB0, por lo que, a la hora de elegir donante, la incompatibilidad con el receptor no es significativa. Sin embargo, en caso de incompatibilidad grave en el sistema AB0 (el receptor posee anticuerpos contra las células sanguíneas del donante) los anticuerpos anti-A y/o anti-B del receptor pueden causar hemólisis de las células sanguíneas durante el trasplante de células hematopoyéticas, así como causar aplasia selectiva de glóbulos rojos y un retraso en la aparición en la sangre periférica de los glóbulos rojos producidos a partir de las células hematopoyéticas del donante. En caso de incompatibilidad leve, es raro que los anticuerpos anti-A y/o anti-B producidos por los linfocitos del donante ocasionen hemólisis, insuficiencia renal aguda o la muerte. Es el llamado síndrome del linfocito pasajero.

2. Sistema Rh

Los antígenos del sistema Rh son proteínas integrales de membrana exclusiva de los glóbulos rojos. Son codificados por un complejo de 2 genes: RHD y RHCE, localizados en el cromosoma 1. El producto del gen RHD es el antígeno D, mientras que el gen RHCE produce una proteína con especificidad antigénica C o c, y E o e. Los individuos RhD positivos tienen ambos genes, mientras que los RhD negativos han perdido el gen RHD por deleción (solo tienen el gen RHCE). Aproximadamente el 85 % de la raza blanca es RhD positiva y el 15 % negativa. Dependiendo de la combinación de haplotipos RH, pueden aparecer diferentes fenotipos en este sistema. Entre los individuos RhD positivos, el fenotipo más común es el DCcee, y entre los RhD negativos el dccee (la letra d significa ausencia del antígeno D). El más importante, por ser el más inmunogénico, es el antígeno D. Aproximadamente el 30 % de los receptores RhD negativos producen aloanticuerpos anti-D tras una transfusión RhD positiva. Antes de introducir la inmunoprofilaxis anti RhD (→más adelante), se detectaban anticuerpos en un 16 % de las mujeres RhD negativas que daban a luz un bebé RhD positivo.

A diferencia de los anticuerpos anti-A y anti-B, los anticuerpos anti-D no aparecen de forma natural. Se producen como resultado de la filtración de eritrocitos del feto RhD positivo en la circulación de la madre RhD negativa durante el embarazo o el parto (con mayor frecuencia), tras una transfusión de glóbulos rojos RhD positivos a un paciente RhD negativo, o por el contacto con sangre ajena en los usuarios de drogas inyectables. Son responsables de reacciones hemolíticas postransfusionales graves, a veces incluso mortales. La destrucción de las células sanguíneas transfundidas RhD positivas por los anticuerpos anti-D del receptor ocurre en el proceso de la hemólisis extravascular, con mayor frecuencia en el bazo. Por esta razón, una norma de obligado cumplimiento es garantizar una transfusión de sangre compatible no solo con el sistema AB0, sino también con el RhD. Es particularmente importante garantizar transfusiones de sangre RhD negativa a las niñas y a las mujeres antes de la menopausia para no someterlas a la estimulación con antígenos D y no exponer al riesgo de una enfermedad hemolítica a sus bebés RhD positivos. Una transfusión de sangre RhD positiva a un hombre RhD negativo o a una mujer menopáusica RhD negativa, en los que no se han detectado anticuerpos anti-D, no supone riesgo de reacción hemolítica, pero puede estimular la producción de anticuerpos anti-D. En el caso de recibir una transfusión posterior, será imprescindible seleccionar sangre RhD negativa.

 Las IgG anti-D pueden causar eritroblastosis fetal en la embarazada. Los anticuerpos anti-D de clase IgG atraviesan la placenta y contribuyen a la destrucción de las células sanguíneas fetales RhD positivas (el antígeno D está maduro en la 6.a semana de vida fetal). En su forma grave, la eritroblastosis fetal puede causar la muerte fetal en la 17.a semana del embarazo. Gracias a la introducción de la inmunoprofilaxis anti-RhD tras el parto y el aborto espontáneo, la inmunización de las embarazadas con antígeno D se ha reducido significativamente (~1 %). Los anticuerpos anti-D se detectan actualmente en Polonia en ~500 mujeres al año. Se espera que la incidencia de eritroblastosis fetal disminuya al ~0,2 % al introducir la inmunoprofilaxis durante el embarazo.

Los antígenos C, c, E y e son menos inmunogénicos que el antígeno D. No obstante, sus aloanticuerpos tienen capacidad de causar reacciones hemolíticas graves después de transfusiones de sangre incompatible. Si en la prueba de compatibilidad se detecta algún aloanticuerpo dirigido contra cualquiera de estos antígenos, al paciente se le transfunde sangre fenotípicamente compatible con el sistema Rh, carente de antígenos contra los que se han generado anticuerpos. Estos aloanticuerpos también pueden provocar una eritroblastosis fetal grave. Dado que no existe otra inmunoprofilaxis que la anti-RhD, los efectos graves de la EHRN debida a los anticuerpos anti-C, anti-c, anti-E o anti-e pueden prevenirse mediante su detección en embarazadas. En caso de estar presentes, se puede monitorizar el feto y, si es necesario, realizar transfusiones fetales en un centro de ginecología y obstetricia especializado.

3. Sistema Kell 

Los antígenos de este sistema son glicoproteínas codificadas por el gen KEL localizado en el cromosoma 7. Hasta ahora se han detectado >30 antígenos de este sistema. El más inmunogénico es el antígeno K, cuya prevalencia en Europa es de ~9 %.

Los aloanticuerpos anti-K se detectan con relativa frecuencia después de una transfusión. Si no se detectan durante una prueba de compatibilidad pueden causar una reacción hemolítica grave si se transfunden glóbulos rojos con antígeno K.

Los anti-K también pueden ser responsables de eritroblastosis fetal grave, que a veces conduce a la muerte fetal. La EHRN causada por anticuerpos anti-K (y otros del mismo sistema) difiere de la provocada por los anti-D en una hiperbilirrubinemia fetal/neonatal menos grave, concentración más baja de bilirrubina en el líquido amniótico y reticulocitosis y eritroblastosis más leves. Esto se debe a la expresión de las glicoproteínas Kell en las células progenitoras eritroides en una fase más temprana de la eritropoyesis que en el caso de los antígenos Rh. Los anti-K contribuyen a que los macrófagos fagociten las células progenitoras con este antígeno en el hígado fetal, antes de que produzcan hemoglobina. Las transfusiones realizadas en niñas y mujeres premenopáusicas, de manera profiláctica  se realizan con la sangre con glóbulos rojos sin el antígeno K, para no exponerlas al riesgo de inmunización con este antígeno.

4. Otros sistemas de grupos sanguíneos de importancia clínica

Son los sistemas Duffy, Kidd, MNS, Diego y Colton. Los aloanticuerpos producidos contra los antígenos de estos sistemas pueden causar reacciones hemolíticas después de la transfusión de glóbulos rojos incompatibles. Los anticuerpos del sistema Kidd anti-Jka y anti-Jkb son responsables de una hemólisis particularmente grave. Esto se debe sobre todo porque son relativamente difíciles de detectar en una prueba de compatibilidad, ya que a menudo aparecen a títulos bajos. La detección de aloanticuerpos de los grupos sanguíneos arriba mencionados obliga a usar glóbulos rojos carentes del correspondiente antígeno en sucesivas transfusiones. Asimismo, los aloanticuerpos contra antígenos de estos sistemas pueden causar EHRN de diversa gravedad.

5. Antígenos fuera de los sistemas de grupos sanguíneos

Además de los antígenos que pertenecen a los sistemas de grupos sanguíneos, se detectan muchos otros que no han sido clasificados en los sistemas de grupos sanguíneos. Estos son principalmente los antígenos de alta prevalencia (>99 %) que forman la serie 901, y los antígenos de baja prevalencia (<1 %, en la mayoría de los casos, dependiendo del grupo étnico) de la serie 700.

Los aloanticuerpos contra los antígenos de alta prevalencia pueden causar reacciones transfusionales hemolíticas. La determinación de la especificidad de los anticuerpos es muy difícil ya que no hay composiciones de células sanguíneas sin estos antígenos disponibles comercialmente. La identificación de especificidad solo es posible en un laboratorio de referencia que disponga de muestras de sangre y plasma obtenidas en el marco del intercambio internacional de muestras de sangre poco frecuentes. La presencia en un receptor con aloanticuerpos contra un antígeno común hace muy difícil, a veces imposible, encontrar un donante compatible. En la mayoría de los casos, la búsqueda de sangre compatible entre donantes aleatorios, es ineficaz. En tales casos se recomienda buscar un donante entre los hermanos del paciente. También existe la posibilidad de acceder al Registro Internacional de Donantes de Fenotipos Sanguíneos Raros. Sin embargo, la importación de células sanguíneas del extranjero supone un tiempo de espera prolongado y gastos más elevados. En Polonia se detectan ~50 casos con anticuerpos contra antígenos comunes al año.

Los anticuerpos dirigidos contra antígenos de baja prevalencia (antígenos JFV, Kg, Jones y REIT) generalmente no son de importancia clínica y no es difícil encontrar un donante compatible, pero constituyen un problema diagnóstico. La identificación de la especificidad de los anticuerpos solo es posible usando sangre de una colección de muestras que intercambian laboratorios de referencia internacional. Este es el caso de los anticuerpos contra un antígeno común.

Garantía de compatibilidad inmunológica de los componentes sanguíneos transfundidos

A todo paciente que va a recibir una transfusión de sangre o componentes sanguíneos, se debe determinar el grupo sanguíneo AB0 y RhD, y realizar una prueba de anticuerpos contra glóbulos rojos estándar y del donante. Los principios básicos que deben cumplirse para realizar una transfusión segura son:

1) no se realizan transfusiones de componentes sanguíneos que contienen glóbulos rojos con antígenos contra los cuales se detectan, o se han detectado, aloanticuerpos inmunes en el receptor

2) no se realizan transfusiones de componentes sanguíneos que contienen plasma con anticuerpos (anti-A o anti-B) contra los antígenos que se encuentran en las células sanguíneas del receptor

3) no se transfunden profilácticamente glóbulos rojos RhD+ a receptores RhD–

4) a las niñas y mujeres premenopáusicas no se transfunden profilácticamente glóbulos rojos que contienen antígeno K para prevenir futuros accidentes transfusionales.

Antes de transfundir concentrados de glóbulos rojos y de granulocitos es obligatorio realizar una prueba de compatibilidad, que incluye las siguientes determinaciones:

1) determinación de antígenos A, B y D en el receptor para confirmar el grupo sanguíneo

2) determinación de antígenos A y B y antígeno D en los donantes; el antígeno D solo se tiene en cuenta en caso de que el receptor sea RhD negativo; este estudio confirma el grupo sanguíneo del donante

3) examen de control del suero/plasma del receptor para detectar aloanticuerpos inmunes mediante la prueba de Coombs indirecta empleando células sanguíneas de referencia

4) prueba cruzada usando suero del receptor con células sanguíneas del donante mediante la prueba de Coombs indirecta.

Un resultado positivo del examen de control o de la prueba cruzada indica que el receptor ha producido aloanticuerpos. En este caso es necesario determinar la especificidad de los anticuerpos y seleccionar para cada transfusión la sangre fenotípicamente compatible con el Rh y antígeno K, y negativa para los antígenos contra los aloanticuerpos presentes.

La prueba de compatibilidad es válida durante 48 h desde la extracción de la muestra de sangre.

Garantía de compatibilidad inmunológica para transfundir hemoderivados tras un alo-HCT con incompatibilidad con el donante en los sistemas AB0 y RhD

Después de un alo-HCT se requiere una selección apropiada de componentes sanguíneos en el sistema AB0 que tenga en cuenta tanto el grupo sanguíneo del receptor previo al trasplante como el grupo sanguíneo del donante. Principios de selección de hemoderivados para cada tipo de incompatibilidad →tabla VI.K.1-3. En caso de la incompatibilidad RhD, deben transfundirse componentes sanguíneos de donantes RhD negativos. Los principios de selección presentados en la tabla deben ser aplicados hasta identificar en el receptor el grupo sanguíneo del donante. Es importante confirmar que el paciente no haya sufrido una recidiva de la enfermedad o que no hayan aparecido signos de enfermedad de injerto contra huésped, y que además hayan pasado >100 días desde la última transfusión de concentrado de hematíes. En un paciente con incompatibilidad mayor puede iniciarse la transfusión de hemoderivados compatibles con el grupo sanguíneo del donante si no se detectan en el suero anticuerpos del sistema AB0 contra las células sanguíneas del donante, si en las células sanguíneas del donante se detectan solo antígenos A, B y D, y la prueba de Coombs directa es negativa. En un paciente con incompatibilidad menor, la transfusión de hemoderivados compatibles con el grupo sanguíneo del donante puede iniciarse si no se detectan los antígenos A, B y D en las células sanguíneas que estaban presentes antes del trasplante, y si la prueba de Coombs directa es negativa. En caso de incompatibilidad mayor y menor a la vez, la transfusión de hemoderivados compatibles con el grupo sanguíneo del donante de CMH puede iniciarse si en el suero no se detectan los anticuerpos del sistema AB0 contra las células sanguíneas del donante, y no se detectan antígenos A, B y D en las células sanguíneas que estaban presentes antes del trasplante, y la prueba de Coombs directa es negativa.

Relación entre grupos sanguíneos y enfermedades

La estructura de los antígenos de los grupos sanguíneos puede influir en la incidencia de ciertas enfermedades. Los determinantes antigénicos pueden ser receptores de varios agentes infecciosos, como el antígeno P común que es el receptor del parvovirus B19 (incidencia >99,9 %). A su vez, las personas del grupo 0 que poseen el antígeno Lewis b (Leb), o sea, secretores de sustancias del grupo sanguíneo a los fluidos corporales, son susceptibles a desarrollar enfermedad ulcerosa. Se ha demostrado que las adhesinas del H. pylori se unen a las estructuras Leb en la mucosa gástrica, y la expresión de Leb es mayor en los individuos del grupo 0. Estos mismos individuos también son susceptibles a las infecciones por norovirus. Por otro lado, las personas Lea (no secretoras de sustancias del grupo sanguíneo) son más susceptibles a las infecciones por Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Escherichia coli. Se ha comprobado que en casi el 100 % de los habitantes de África Occidental está presente el fenotipo Fy(a-b-) del sistema Duffy. Por el contrario, no se conoce ningún caso con tal fenotipo en Polonia. La ausencia de antígenos Duffy en las células sanguíneas protege contra la malaria producida por Plasmodium vivax, ya que los antígenos Fya y Fyb son receptores de este parásito.

Es muy infrecuente que no se detecte ningún antígenos de sistemas de grupos sanguíneos específicos en los glóbulos rojos, es decir, células con fenotipo null en un sistema de un grupo sanguíneo determinado. Si el fenotipo null está relacionado con antígenos de proteínas estructurales integrales de la membrana del hematíe, se puede desarrollar una anomalía de las células sanguíneas que se manifiesta con anemia hemolítica. En el fenotipo Rh null, la ausencia de proteínas antigénicas Rh implica la ausencia de proteínas que son antígenos del sistema RhAG, LW, antígenos S y s, y proteínas CD47. Esto lleva a la pérdida de partes de la membrana. En estos casos, en el frotis se observan esferocitos y estomatocitos, y se produce anemia hemolítica crónica pero leve. La ausencia del antígeno Kx, cuyo gen se localiza en el cromosoma X, se asocia con el síndrome de McLeod, que aparece casi exclusivamente en niños, ya que en niñas uno de los cromosomas (aleatoriamente) se inactiva en la etapa embrionaria. El síndrome se caracteriza por anemia, miopatía, miocardiopatía y neuropatía, y conduce a la muerte a la edad de ~40 años. Los glóbulos rojos tienen forma de acantocitos.