Amiloidosis

lat., ing. amyloidosis

DefiniciónArriba

La amiloidosis es un grupo de enfermedades cuyo rasgo común es el depósito de proteínas insolubles con estructura fibrilar, llamadas amiloide, en los espacios extracelulares de los tejidos y órganos.

ClasificaciónArriba

La amiloidosis se clasifica en varios tipos, según las proteínas depositadas en las fibras de amiloide y el cuadro clínico (→tabla VII.N.5-1). La amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (AL) se ha descrito en el cap. VI.G.5.3.

EpidemiologíaArriba

Se estima que la prevalencia de amiloidosis AA es de <1 % de los casos de enfermedades inflamatorias crónicas, y se da con más frecuencia en artritis reumatoide (AR), artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica que en otras enfermedades sistémicas del tejido conectivo, y también en el curso de, p. ej., la enfermedad de Crohn y abscesos crónicos. En Polonia la prevalencia de amiloidosis AA en el curso de AR es de un 11-30 %.

Raramente se presenta la forma familiar de la enfermedad y, en general, está relacionada con la presencia de transtiretina.

Etiología y patogeniaArriba

No se conoce por completo la etiopatogenia de la amiloidosis. En la formación de un amiloide participan diversos mecanismos, tales como:

1) mutaciones de las proteínas precursoras, que conducen a cambios de las propiedades físicas

2) proteólisis defectuosa, responsable de la formación de filamentos con estructuras β

3) afinidad de estos filamentos por tejidos y órganos específicos

4) colaboración de otras proteínas y partículas en la formación de depósitos.

Los rasgos comunes de un amiloide son:

1) composición estructural β en el estudio de difracción de rayos X

2) birrefringencia verde manzana, en el microscopio de luz polarizada, con tinción de rojo Congo

3) acidofilia con tinción hematoxilina-eosina

4) metacromasia (cambio de color), en el microscopio óptico, después de tinción con azul de metileno.

Las diversas formas de amiloidosis se diferencian entre sí por la estructura de las proteínas formadoras de fibrillas de amiloide y por distintos cuadro clínico y evolución.

1. Amiloidosis AL (primaria)

Pertenece a las gammapatías monoclonales: los depósitos de amiloide están formados por cadenas ligeras de inmunoglobulinas monoclonales de ≤23 kD, compuestas de los fragmentos de la región variable de inmunoglobulinas producidas por clones de plasmocitos en la médula (→cap. VI.G.5.3.

2. Amiloidosis AA (secundaria, reactiva)

Es consecuencia de inflamaciones o infecciones crónicas. Las fibrillas de amiloide están formadas por fragmentos de 8 kD y provienen del precursor sérico del amiloide A de 12 kD, la proteína SAA, que es una proteína de fase aguda producida en el hígado y transportada en plasma por las lipoproteínas de alta densidad (HDL3). Se ha demostrado que la elevación súbita del nivel de la proteína SAA y la proteína C-reactiva se relaciona con una rápida acumulación de los depósitos amiloides. Los niveles plasmáticos de TNF-α e IL-6 en enfermos con amiloidosis AA son considerablemente elevados. Ambas citocinas estimulan la transcripción de SAA en los hepatocitos, activan los macrófagos necesarios para la creación de las fibrillas de amiloide y alteran los glicosaminoglicanos, apoyando de esta manera la formación de amiloide. La activación del factor de transcripción STAT3 por IL-6 es el mecanismo principal de expresión de la proteína SAA.

Factores de riesgo:

1) edad >55 años

2) duración de la enfermedad primaria >8 años

3) persistencia de la actividad clínica y bioquímica de la enfermedad (→más adelante)

4) infecciones bacterianas coexistentes.

3. Amiloidosis Aβ2M

Se presenta a consecuencia de una hemodiálisis crónica. El precursor de las fibrillas de amiloide es la microglobulina β2.

4. Amiloidosis familiar

En la mayoría de los casos se hereda como rasgo autosómico dominante y se debe a las mutaciones de los genes que codifican diversas proteínas, con mayor frecuencia el gen de la transtiretina (amiloidosis ATRR) →tabla VII.N.5-1.

Cuadro clínicoArriba

El inicio de la amiloidosis suele ser imperceptible.

1. Amiloidosis AL (→cap. VI.G.5.3).

2. Amiloidosis AA

En las enfermedades reumáticas, el cuadro clínico difiere según el enfermo y depende de la gravedad de los cambios tisulares y orgánicos. A veces la amiloidosis AA se superpone a los cambios orgánicos ya existentes, ocurridos en el curso de la enfermedad primaria.

Síntomas y signos:

1) síndrome nefrótico e insuficiencia renal progresiva: indican un daño renal importante

2) diarrea y síndrome de absorción deficiente: como los síntomas del síndrome intestinal en amiloidosis AA, derivado de los cambios en el sistema digestivo

 3) síntomas y signos de miocardiopatía (en 10 % de los enfermos).

Los síntomas y signos suelen presentarse en la fase tardía de la enfermedad y se asocian con un mal pronóstico.

3. Amiloidosis Aβ2M

1) síndrome del túnel carpiano: suele ser el primer síntoma

2) dolor y edema articular, sobre todo de articulaciones grandes

3) fracturas patológicas de los huesos

4. Amiloidosis familiar ATTR

La enfermedad comienza a una edad parecida en cada familia, y se presenta como una neuropatía sensitiva y motora (inicialmente de las extremidades inferiores) o miocardiopatía. Con frecuencia coexisten ambas manifestaciones. El único signo de afectación cardíaca pueden ser las alteraciones del ritmo. La neuropatía autonómica suele manifestarse con diarrea e hipotensión ortostática.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) proteinuria (el primer signo más frecuente): se presenta en amiloidosis AA, AL y algunas formas familiares raras

2) aumento de niveles séricos de creatinina

3) aumento de la actividad de las enzimas de colestasis en suero: en amiloidosis AL

4) proteína monoclonal y cadenas ligeras en suero u orina: en amiloidosis AL.

2. Estudio morfológico

La biopsia se efectúa con más frecuencia en el tejido adiposo subcutáneo del abdomen, debido a su bajo grado de invasión y una buena repetibilidad. Se realiza un frotis del tejido adiposo extraído que, después de un secado de 1 h, se tiñe con rojo Congo y se evalúa con microscopio de luz polarizada. La aparición de birrefringencia verde manzana (en un 60-70 % de casos de amiloidosis AA y en un 80-90 % de casos de amiloidosis AL o ATTR) significa el resultado positivo de la biopsia (→fig. VII.N.5-1). Depósitos de amiloide en glomérulos renales →fig. V.B.5-21. Amiloidosis cardíaca →fig. I.B.11-5. En la imagen con microscopio electrónico se evidencian los rasgos típicos.

Para determinar el tipo de amiloidosis se realiza un estudio inmunohistoquímico con anticuerpos adecuados.

3. Pruebas genéticas

Se pueden realizar en caso de sospecha de la forma familiar.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece basándose en el cuadro clínico y el resultado del estudio histológico e inmunohistoquímico. Si, a pesar del resultado negativo de la biopsia en el tejido adiposo subcutáneo del abdomen, se sigue sospechando amiloidosis, se debe realizar una biopsia en otro órgano, p. ej. el riñón o el hígado. También se puede diagnosticar la amiloidosis a partir de la biopsia de las glándulas salivales menores del labio inferior o de la mucosa del tracto digestivo (p. ej. del recto o del duodeno).

TratamientoArriba

1. Tratamiento de la amiloidosis AL →cap. VI.G.5.3.

2. Tratamiento de la enfermedad primaria en la amiloidosis secundaria

1) Enfermedades reumáticas, sobre todo AR

a) Los fármacos que modifican el curso de la enfermedad primaria disminuyen el nivel plasmático de la proteína SAA y de la proteína C-reactiva, pero en muchos casos son poco eficaces o están contraindicados en el tratamiento de la amiloidosis. El uso de fármacos inmunosupresores (ciclofosfamida, clorambucilo, azatioprina) puede inhibir el desarrollo de amiloidosis.

b) Los inhibidores del TNF-α e IL-6 disminuyen los niveles plasmáticos de la proteína SAA y de la proteína C-reactiva y la proteinuria, pueden mejorar la función renal e inhibir el depósito de amiloide.

2) Fiebre mediterránea familiar: colchicina VO a dosis de 0,5-1 mg/d, administrada de manera crónica (eficaz en el tratamiento de amiloidosis, también en el curso de las enfermedades reumáticas) inhibe el depósito de amiloide.

3. Tratamiento de la amiloidosis secundaria

1) Disminución de la producción de las proteínas precursoras de las fibrillas de amiloide a través del tratamiento antinflamatorio e inmunosupresor (eficacia no comprobada). En la amiloidosis AA en el curso de las enfermedades reumáticas se administran los fármacos anti-IL-6 y anti-TNF.

2) Inhibición del depósito de amiloide: colchicina VO a dosis de 0,5-1 mg/d en monoterapia (si la VHS es baja, la proteína C-reactiva sérica es baja y no hay síntomas de amiloidosis) o en combinación con ciclofosfamida (en amiloidosis sintomática).

3) Trasplante hepático ortotópico en la amiloidosis familiar ATTR.

4. Tratamiento de lesiones orgánicas

Depende de la localización de las lesiones y de la sintomatología.

PronósticoArriba

La supervivencia media estimada de los enfermos con amiloidosis AA es de ~10 años. La causa más frecuente de muerte es el fallo renal.