Alergia atópica

Como atópicas se definen comúnmente las enfermedades alérgicas en cuya patogenia interviene una reacción IgE-dependiente: asma, rinoconjuntivitis alérgica, dermatitis atópica (en este caso intervienen también otros mecanismos en la patogenia de esta enfermedad), y algunas formas de urticaria. Otras alergias IgE-dependientes, como las reacciones anafilácticas generalizadas por picadura de insectos o tras una inyección de penicilina, no se clasifican como enfermedades atópicas.

Se estima que un 10-30 % de la población en diferentes regiones del mundo sufre enfermedades atópicas, y otro 15-20 % se encuentran asintomáticos pero presentan anticuerpos específicos IgE contra antígenos que frecuentemente son causas de las reacciones de enfermedades atópicas (es decir, son alérgicos). Estas personas son un grupo de riesgo para desarrollar alergias.

Causas de las enfermedades atópicas

Las enfermedades atópicas surgen como resultado de una estrecha interacción entre factores ambientales y genéticos.

1. Factores ambientales

Los alérgenos son antígenos que causan una reacción de hipersensibilidad inmunológica, es decir, una alergia.

La mayoría de los alérgenos que reaccionan con los anticuerpos IgE o IgG son proteínas (vegetales o animales), a menudo con cadenas laterales de carbohidratos (p. ej. antígenos de grupo en los eritrocitos), glucolípidos (p. ej. paredes bacterianas) o polisacáridos (p. ej. antígenos de la cápsula de Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae). Algunos compuestos químicos de bajo peso molecular, haptenos (p. ej. la penicilina) pueden unirse específicamente a inmunoglobulinas o receptores de linfocitos T, pero no son inmunogénicos. Estimulan la producción de anticuerpos específicos después de unirse con una molécula de mayor tamaño llamada portadora. En la dermatitis alérgica de contacto, los haptenos clásicos que reaccionan con los linfocitos T son moléculas de bajo peso molecular, como el níquel, cromo o formaldehído.

Los alérgenos purificados se clasifican según la propuesta del Subcomité de Nomenclatura de Alérgenos de la OMS/IUIS. El nombre del alérgeno consta de 3 partes: las 3 primeras letras del nombre genérico, la primera letra del nombre de la especie del animal, planta o microorganismo que es la fuente del alérgeno, y el número del alérgeno en su orden de descubrimiento. Así, los alérgenos de la especie de ácaros Dermatophagoides pteronyssinus se denominan Der p 1, Der p 2, etc.

La presencia del alérgeno en el medio ambiente determina el desarrollo de la alergia y la posterior aparición de las manifestaciones de atopia. Los alérgenos muestran reactividad cruzada que suele afectar a un grupo (p. ej. el polen de la hierba). También puede darse entre diferentes grupos, como entre el polen de árboles y alimentos.

Según la vía de penetración principal, se distinguen alérgenos inhalatorios, alimentarios, de contacto, venenos de insectos, fármacos y el látex. Los alérgenos inhalatorios se dividen según el período de exposición en estacionales (p. ej. polen de plantas o esporas de hongos mucorales), y anuales (p. ej. ácaros del polvo).

Las infecciones víricas de las vías respiratorias son los principales factores inespecíficos de exacerbación de los síntomas de las enfermedades alérgicas respiratorias. Algunos virus (rinovirus, VSR) también pueden promover el desarrollo de alergias. Sin embargo, el papel de las infecciones víricas y bacterianas en el desarrollo de alergias parece más complejo. La mayor incidencia de alergias observada en familias con un alto nivel de higiene y, al mismo tiempo, con una menor exposición a agentes infecciosos, se ha convertido en la base de la llamada hipótesis higienista que vincula estos fenómenos. Los estudios epidemiológicos indican que los niños de familias numerosas que viven en el campo en contacto con cerdos o que se crían en guarderías, y que por tanto tienen mayor contacto con agentes infecciosos (p. ej. endotoxinas bacterianas en altas concentraciones), desarrollan con menos frecuencia alergias atópicas.

2. Factores genéticos

La herencia de la alergia atópica es multigénica, llegándose a identificar decenas de genes. Estos genes pueden afectar a la susceptibilidad a la alergia, es decir, la capacidad de aumentar la síntesis de IgE al contacto con alérgenos, así como a la aparición de síntomas de alergia en una persona sensibilizada y al fenotipo de la enfermedad. Las interacciones entre los genes y el medio ambiente también son importantes, al igual que los mecanismos epigenéticos a través de los cuales los factores ambientales pueden modular la expresión de los genes asociados con una respuesta alérgica.

Desarrollo de la alergia

La presencia de anticuerpos específicos IgE de alérgenos en el suero y en la superficie de los mastocitos es una característica distintiva de las reacciones atópicas. El alérgeno primero se pone en contacto con las células presentadoras de antígeno (células dendríticas) y luego se presenta a los linfocitos T, que transmiten señales a los linfocitos B para la producción de IgE específicas. La respuesta inmunológica a los alérgenos ya se forma durante la vida fetal, y la interacción entre la exposición a los alérgenos y otros factores ambientales (p. ej. infecciosos) en combinación con una base genética apropiada determinarán si la respuesta inmunológica presente en la vida fetal se consolidará y conducirá al desarrollo de la alergia atópica. Se considera crucial en el desarrollo de la alergia la alteración del equilibrio entre dos poblaciones de linfocitos auxiliares, denominados Th1 y Th2, en favor de esta última. Los linfocitos Th1 producen citoquinas IL-2, IL-12 e IFN-γ, importantes para la resistencia a los agentes infecciosos, mientras que los linfocitos Th2 son una fuente de citoquinas capaces de estimular la producción de anticuerpos de clase IgE (IL-4 e IL-13) y promover el desarrollo de la inflamación alérgica (interleucinas: IL-3, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-13). Los linfocitos T sensibilizados específicos (CD4+) del feto estimulados con un antígeno adecuado producen citoquinas de perfil Th2 (atópicas). El mantenimiento de un embarazo normal depende de la prevalencia de la respuesta inmunológica de tipo Th2 dentro de la placenta, ya que las citoquinas asociadas a esta respuesta impiden el desarrollo de la reacción citotóxica Th1-dependiente del sistema inmunológico de la madre, lo que puede provocar el "rechazo" del feto. Después del nacimiento, la mayoría de los niños eliminan gradualmente los linfocitos Th2 específicos de los alérgenos alimentarios y cambian el perfil de las citoquinas de los linfocitos T específicos hacia Th1. En niños atópicos, el porcentaje de linfocitos Th2 específicos para alérgenos inhalatorios después de los 5 años de edad no solo no disminuye, sino que aumenta, y su respuesta proliferativa al alérgeno se intensifica. La falta durante este período en el medio ambiente de factores apropiados que estimulen mecanismos reguladores (p. ej. infecciones) promueve el desarrollo de respuestas de tipo Th2, lo que conduce a la consolidación de la respuesta inmune responsable del desarrollo de enfermedades alérgicas. El elemento clave que controla el desarrollo de la alergia es la formación de linfocitos reguladores CD4+ CD25+ (Treg). Los linfocitos Treg son la fuente de las citoquinas IL-10 y TGF-β responsables del desarrollo de la tolerancia inmune a los alérgenos ambientales. También se cree que el mecanismo de inmunoterapia específica (desensibilización) está asociado con la inducción de células reguladoras. En la etapa temprana de la pubertad, con la participación de los linfocitos Treg, también se configura el desarrollo de la tolerancia a los alérgenos presentes en el medio ambiente. El desarrollo de la tolerancia, especialmente importante en el caso de los alérgenos alimentarios, depende de la exposición a estos alérgenos, pero también se intensifica por la diversidad natural del microbioma intestinal del niño.

Son importantes en el desarrollo de alergias los mecanismos de respuesta inmune inespecífica, especialmente los receptores tipo Toll (TLR) ubicados en células inmunológicamente activas, pero también, p. ej., en la superficie de las células epiteliales de las vías respiratorias. Los agentes infecciosos (p. ej. endotoxinas bacterianas, virus) estimulan la formación de linfocitos con un perfil de citoquinas Th1 que producen IFN-γ e IL-12, p. ej. mediante la activación de los receptores TLR en las células dendríticas de las mucosas. El contacto posnatal temprano con un agente infeccioso a través de una mayor producción de estas citoquinas puede inhibir la respuesta Th2 y restablecer el equilibrio entre las citoquinas tipo Th1/Th2, lo que protege contra la alergización. El impacto de los factores ambientales (microorganismos, toxinas, contaminantes) en las mucosas provoca la liberación de alarminas de su epitelio, incluida la interleucina 33, que estimula el desarrollo de la inflamación Th2-dependiente. Sin embargo, algunas infecciones respiratorias (p. ej. VSR) pueden promover la reexposición.

Patomecanismo de la reacción alérgica IgE-dependiente

Los mastocitos presentes en todos los tejidos, principalmente en las proximidades de los vasos y las fibras nerviosas, gracias a su capacidad para unirse a las IgE, son el principal enlace efector de la reacción alérgica de tipo I. Para que se produzca la activación de la célula, el alérgeno debe unirse a ≥2 moléculas de IgE adyacentes en la superficie del mastocito (debe producirse el denominado puenteo de los receptores Fcε;RI), lo que conduce a la transmisión de una señal apropiada a la célula y a la liberación de mediadores de la alergia en el entorno. Se diferencian 3 grupos de estas sustancias, y su liberación tiene una dinámica específica

1) Mediadores preformados presentes en los gránulos de mastocitos y liberados inmediatamente después de la estimulación: histamina, heparina, triptasa y quimasa, factores quimiotácticos (ECF-A y NCF-A).

2) Mediadores producidos por la célula después de la estimulación: cisteinil leucotrienos (LTC4), prostaglandinas (PGD2), tromboxanos, PAF, adenosina y radicales libres de peróxido.

3) Las citoquinas (TNF-α, IL-4) y las quimiocinas se producen y liberan un poco más tarde, es decir, entre unas pocas y varias horas después de la estimulación.

Los mastocitos liberan factores quimiotácticos (eotaxina, RANTES, PAF) y estimulantes de la maduración de las células precursoras en la médula (GM-CSF, IL-3 e IL-5), lo que da lugar a una afluencia de eosinófilos al lugar de la reacción, que son las células efectoras centrales en la inflamación alérgica crónica. Son una fuente de radicales libres de oxígeno y leucotrienos (LTC4) que causan síntomas inflamatorios, así como proteínas catiónicas fuertemente básicas con propiedades citotóxicas (MBP, ECP, EPO, EDN). Los eosinófilos también producen citoquinas y quimiocinas con efectos proinflamatorios (entre otras IL-6, IL-8, IL-16 y RANTES). Los linfocitos T auxiliares tienen una función de control tanto en el desarrollo de la alergia (síntesis de IgE) como en el proceso de la inflamación alérgica en curso. Las células Th2 son la fuente de citoquinas responsables del aumento de la producción de anticuerpos de clase IgE (IL-4 e IL-13), de la maduración de los eosinófilos (IL-5, IL-9), de la expresión en el endotelio vascular de las moléculas de adhesión de los basófilos y eosinófilos (IL-4, IL-13), del desarrollo de mastocitos (IL-3, IL-9) o de la sobreproducción de moco (IL-4, IL-9, IL-13). Las citoquinas con perfil Th2 también son producidas por otras células inflamatorias alérgicas: basófilos, mastocitos, eosinófilos o células dendríticas. Las células Th17, que producen citoquinas asociadas al desarrollo del infiltrado de neutrófilos, típica de algunas formas de asma, también desempeñan un papel importante en la patogenia de la inflamación alérgica crónica. Un grupo recién descubierto de células productoras de citoquinas con perfil Th2 son las células linfoides innatas (innate lymphoid cells, ILC), que pueden ser estimuladas por agentes infecciosos.

Dinámica de la reacción alérgica IgE-dependiente

1. Fase temprana de la reacción inmediata

Los síntomas de la reacción alérgica tipo I se desarrollan inmediatamente después del contacto con el alérgeno y son el resultado directo de la liberación de mediadores por los mastocitos. En esta fase predomina el efecto vascular de los mediadores, en forma de dilatación capilar y arterial, lo que, p. ej. en la alergia a la penicilina, conduce a una disminución de la presión arterial y al desarrollo del shock anafiláctico. La influencia de los mediadores en las vénulas aumenta la permeabilidad a las proteínas plasmáticas; se produce una fuga de proteínas al exterior de los vasos y edema tisular, que clínicamente puede manifestarse, p. ej., como edema laríngeo o urticaria cutánea. Los mediadores liberados durante la reacción bronquial hacen que los músculos lisos de los bronquios se contraigan iniciando así un ataque de asma, y en la mucosa nasal causan un aumento de la secreción de las glándulas mucosas, que se manifiesta como secreción nasal.

2. Fase tardía de la reacción alérgica

Los síntomas clínicos de la reacción inmediata suelen desaparecer después de varios minutos, pero la reacción continúa, en la llamada fase tardía, en forma de una recurrencia de los síntomas que alcanzan su máxima intensidad entre 6 y 12 h después de la exposición. La fase tardía es una consecuencia de la desgranulación de los mastocitos en la fase temprana de la reacción inmediata, lo que conduce a la liberación de mediadores y citoquinas con propiedades quimiotácticas (NCF, ECF-A, PAF, LTB4, IL-5, RANTES, MIP-1α). Provocan la migración al lugar de reacción de otras células inflamatorias: eosinófilos, neutrófilos, basófilos y células mononucleares. Debido a mecanismos desconocidos, después de unas pocas horas, las células que migraron hacia el lugar de la reacción son estimuladas y liberan mediadores que causan los síntomas de la fase tardía de la reacción alérgica. En el lugar de la reacción también se encuentran linfocitos T auxiliares, que pueden ser una fuente de citoquinas que modulan la activación de las células inflamatorias (eosinófilos, mastocitos y basófilos).

3. Enfermedad alérgica crónica

La exposición prolongada o repetida a un alérgeno conduce al desarrollo de la inflamación alérgica crónica, que deteriora la función del órgano afectado. La imagen histopatológica de la inflamación alérgica crónica es similar a la de la fase tardía de una reacción alérgica, aunque puede diferir según el órgano afectado. Los eosinófilos, basófilos y células mononucleares se consideran células típicas de la inflamación alérgica en el sistema respiratorio. Las subpoblaciones de células T auxiliares desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la alergia crónica, no solo las Th2, sino también las Th9 y Th17, así como las células reguladoras que producen varias citoquinas proinflamatorias. Nuevos informes señalan el importante papel de las células de respuesta innata ILC (especialmente ILC2, pero también ILC1 e ILC3) en la regulación de la inflamación alérgica crónica. La enfermedad atópica crónica puede conducir a un deterioro permanente e irreversible de la función del órgano involucrado, p. ej. la remodelación de la pared bronquial en el curso del asma, responsable del deterioro progresivo e irreversible de la ventilación pulmonar.

Alergia atópica como enfermedad sistémica

Aunque los síntomas de una alergia atópica pueden afectar a un solo órgano, con mayor frecuencia se observan síntomas multiorgánicos. Las manifestaciones orgánicas de las alergias evolucionan en algunos pacientes: unos síntomas desaparecen y aparecen otros nuevos. Esta clásica "marcha alérgica" suele comenzar con síntomas de eccema atópico y alergia alimentaria en la infancia. Estos síntomas desaparecen a los ~3-5 años de vida, y con el tiempo aparecen síntomas respiratorios de rinitis alérgica o asma. A veces todos estos síntomas aparecen simultáneamente. La reacción alérgica en un órgano provoca un aumento en el número de células precursoras de basófilos y eosinófilos (células CD34+ con receptores FcεRI e IL-5R) en la médula ósea y la sangre periférica. Por tanto, una reacción alérgica que tiene lugar en un órgano (p. ej. en la mucosa nasal), se convierte en una fuente de señales (factores hematopoyéticos) que estimulan la médula ósea para producir precursores de células inflamatorias. Estos precursores liberados a la circulación fluyen hacia el lugar de la reacción alérgica, dirigidos allí por los factores quimiotácticos y la expresión local de las moléculas de adhesión vasculares, y mantienen la inflamación en curso. Los precursores circulantes también pueden llegar a otros órganos, donde, en condiciones favorables (p. ej. una inflamación que cause la expresión local de las moléculas de adhesión y la liberación de factores quimiotácticos), pueden detenerse, provocando el desarrollo de un infiltrado alérgico. Así pues, tanto en el aspecto patogénico como en el diagnóstico y terapéutico, las alergias atópicas deben considerarse como un fenómeno sistémico: la alergia atópica.