Hipersensibilidad a medicamentos

Hipersensibilidad a medicamentos

Joanna S. Makowska, Aleksandra Wardzyńska, Marek L. Kowalski, Barbara Bieńkiewicz

lat. hypersensibilitas ad medicamenta

ing. drug hypersensitivity

Cronología

1902 – primera descripción de la reacción de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico (Hirschberg) 1917 – descubrimiento de los haptenos (Landsteiner y Lampl) 1924 – primera descripción de la hipersensibilidad a  los medios de contraste radiológicos (Brooks) 1956 – primera descripción de la necrólisis epidérmica tóxica (Lyell) 1975 – descubrimiento del mecanismo de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico y los AINE – teoría de la prostaglandina (Szczeklik)

DefiniciónArriba

La reacción adversa a un medicamento (adverse drug reaction) es cualquier efecto desfavorable y no intencionado de un medicamento que ocurre después de su administración a la dosis recomendada en humanos con fines profilácticos, diagnósticos o terapéuticos.

La reacción adversa a un medicamento puede ser

1) previsible: es resultado de las propiedades farmacológicas conocidas, en general depende de la dosis y ocurre en la mayoría de las personas que reciben el medicamento (el denominado tipo A, p. ej. efectos adversos o sobredosis de un medicamento, así como interacciones con otras sustancias); estas reacciones representan un 80-85 % de las reacciones adversas a los medicamentos

2) imprevisible: no depende de las propiedades farmacológicas y, por lo general, tampoco de la dosis, ocurre solo en personas susceptibles (el denominado tipo B o hipersensibilidad a un medicamento).

La hipersensibilidad a un medicamento puede ser

1) alérgica: implica mecanismos inmunes (IgE-dependiente o IgE-independiente, p. ej. respuesta mediada por células T), representa un 6-10 % de las reacciones adversas

2) no alérgica: anteriormente conocida como reacción de idiosincrasia o de intolerancia a un medicamento.

En presente capítulo se describen las reacciones de hipersensibilidad alérgica y no alérgica a medicamentos, prestando atención en determinar cuál es el mecanismo de hipersensibilidad, que es necesario para la implementación de un tratamiento adecuado.

EpidemiologíaArriba

Los efectos adversos a medicamentos se observan en un 10-20 % de las personas hospitalizadas y en ~7 % de la población general. Las alergias a un medicamento (hipersensibilidad inmune) representan un 6-10 % de todos los efectos adversos. Se estima que ~6 % de todas las hospitalizaciones son el resultado de reacciones adversas de medicamentos. En los últimos años se observa un aumento en la frecuencia de reacciones anafilácticas por medicamentos y muertes a consecuencia de estas reacciones. Las causas se atribuyen a la polimedicación y a la introducción de nuevos grupos de medicamentos, a menudo de estructura proteica (los llamados medicamentos biológicos).

Etiología y patogeniaArriba

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad tras el uso de casi todos los medicamentos conocidos, aunque algunos provocan esas reacciones con mayor frecuencia (→Cuadro clínico y Situaciones especiales).

Los factores de riesgo incluyen

1) Alto peso molecular del medicamento.

2) Vía de administración y duración de la exposición: aparecen con mayor frecuencia con medicamentos de uso tópico y parenteral, así como medicamentos administrados repetidamente, con intervalos entre administraciones consecutivas.

3) Factores genéticos, p. ej. polimorfismos genéticos que afectan al metabolismo de medicamentos (p. ej. polimorfismo de N-acetiltransferasa hepática), presencia del antígeno HLA-B*5701 (mayor probabilidad de reacción de hipersensibilidad al abacavir), HLA-B*1502, HLA-A*3101 (asociación con reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina), HLA-B*5801 (mayor probabilidad de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol), HLA-DRA rs7192 y rs8084 (asociación con reacciones de hipersensibilidad a la penicilina y a la amoxicilina), HLA-DRB1*11:01 (asociación con miopatía autoinmune inducida por estatinas), HLA-DQB1 (asociación con agranulocitosis inducida por clozapina), HLA-B*57:01 (asociación con daño hepático inducido por flucloxacilina), HLA-DRB1*15:01 (asociación con daño hepático inducido por lumiracoxib y amoxicilina con ácido clavulánico), HLA-B*38:02 y HLA-DRB1*08:03 (asociación con agranulocitosis causada por fármacos antitiroideos).

La atopia no suele ser un factor de riesgo para reacciones adversas a medicamentos (la hipersensibilidad a los medicamentos antinflamatorios no esteroideos [AINE] es una excepción), pero las reacciones de hipersensibilidad en pacientes con atopia pueden tener un curso más grave.

4) Infección viral concomitante, p. ej. VEB, CMV, VHB, VHC o VIH.

Los mecanismos de hipersensibilidad a medicamentos son variados. Las reacciones alérgicas pueden estar provocadas directamente por sustancias macromoleculares (p. ej. insulina o proteínas recombinantes) e indirectamente (formando una molécula de proteína más grande) por medicamentos de bajo peso molecular (<1000 Da), los llamados haptenos. Hay pocos medicamentos (p. ej. penicilina) químicamente reactivos en su forma inalterada, mientras que los demás se unen a las proteínas solo en forma de metabolitos. Los medicamentos pueden causar todo tipo de respuestas inmunes según la clasificación de Gell y Coombs (→tabla VIII.D-1 y cap. VIII.A), pero a menudo el conjunto de síntomas solo puede explicarse por varios mecanismos diferentes.

La hipersensibilidad no inmunológica puede ser el resultado de, entre otros, la liberación directa de mediadores de mastocitos y basófilos (p. ej. medios de contraste radiológicos u opioides), la inhibición de la ciclooxigenasa 1 y el aumento de la producción de leucotrienos (p. ej. ácido acetilsalicílico [AAS] y otros AINE) o el aumento de la concentración de bradicinina en plasma (p. ej. inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA]).

Los nuevos medicamentos biológicos del grupo de inhibidores del punto de control causan reacciones autoinmunes hasta en un 50 % de los enfermos que toman estos medicamentos. El mecanismo del desarrollo de la autoinmunidad consiste en el bloqueo de rutas que inhiben la activación de los linfocitos al bloquear la vía de señalización CTLA4 (p. ej. ipilimumab) y PD-1/PD-L1 (p. ej. pembrolizumab).

Cuadro clínicoArriba

1. Reacciones sistémicas

1) anafilaxia

2) enfermedad del suero

3) fiebre por medicamentos (el aumento de la temperatura corporal es la única reacción adversa y suele desaparecer cuando se suspende el medicamento)

4) vasculitis

5) lupus inducido por fármacos

6) síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS, DRESS), pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA).

2. Reacciones de órganos

1) lesiones cutáneas: urticaria, exantemas maculopapulares, eritema fijo, eritema multiforme, dermatitis por contacto

2) síntomas del sistema hematopoyético

a) anemia hemolítica

b) granulocitopenia: con incidencia de 3-12/mill., aparece como resultado de alergia al medicamento (con mayor frecuencia derivados de pirazolona, indometacina, paracetamol y fenacetina, penicilina G y penicilinas semisintéticas) o efecto tóxico del medicamento en la médula ósea (p. ej. azatioprina, clorpromazina y otros derivados de fenotiacina, clozapina, medicamentos antitiroideos y cloranfenicol); la destrucción inmunológica de los neutrófilos en la sangre periférica se produce en cuestión de minutos después de volver a administrar el medicamento

c) trombocitopenia inducida por fármacos o por heparina

3) nefritis

a) glomerulonefritis secundaria: rápidamente progresiva, membranosa o submicroscópica

b) intersticial

4) daño hepático

5) rinitis

6) manifestaciones del sistema respiratorio (→cap. II.C.8 y cap. II.Ł)

7) miocarditis.

Las formas más graves de hipersensibilidad a medicamentos incluyen reacciones sistémicas: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y shock anafiláctico.

Clasificación en función del tiempo transcurrido hasta la aparición de los síntomas

1) Reacciones inmediatas: suelen ser IgE-dependientes, ocurren dentro de las primeras 1-6 h posteriores a la administración del medicamento (por lo general en la 1.a hora). Los más comunes son síntomas aislados, tales como: urticaria, angioedema, conjuntivitis, rinitis, broncoespasmo, manifestaciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal) o manifestaciones generalizadas en forma de anafilaxia, incluido shock anafiláctico.

2) Reacciones tardías: a menudo con la participación de los linfocitos T (reacción alérgica tardía), los síntomas pueden aparecer una hora después de la administración del medicamento, pero suelen producirse en unos días. Las manifestaciones más comunes son: urticaria tardía, exantema maculopapular, exantema fijo medicamentoso, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos, pustulosis exantemática generalizada aguda. Además de las lesiones cutáneas, pueden verse afectados los órganos internos (en el curso del síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos o de manera aislada), en forma de p. ej. hepatitis, insuficiencia renal, anemia, neutropenia, trombocitopenia.

DiagnósticoArriba

Procedimiento diagnóstico

Algoritmo de diagnóstico →fig. VIII.D-1.

Hasta el 2/3 de los enfermos que reportan alergia a medicamentos en realidad no la sufren. Para diagnosticar una reacción de hipersensibilidad a los medicamentos la más útil es una detallada anamnesis, que incluya información sobre:

1) el desarrollo exacto de la reacción alérgica y el tiempo desde el momento de tomar el medicamento sospechoso hasta los primeros síntomas

2) los medicamentos usados actualmente y recientemente por el paciente, el momento de empezar a tomar y de suspender el fármaco, los cambios en las dosis y los motivos de uso de los medicamentos

3) la secuencia temporal desde el inicio de la ingesta del medicamento hasta la aparición de la reacción adversa

4) la intensificación y la resolución de las manifestaciones de una reacción alérgica y su duración

5) el tratamiento aplicado para la hipersensibilidad y su eficacia

6) los factores de riesgo individuales.

En la evaluación inicial del enfermo con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad a medicamentos son útiles las encuestas (p. ej. la encuesta diseñada por EAACI/ENDA →fig. VIII.D-2) que facilitan la recopilación de la anamnesis.

Es imprescindible realizar una exploración física completa, ya que las reacciones a los medicamentos pueden afectar a cualquier órgano. La elección de las exploraciones complementarias dependerá del cuadro clínico y del medicamento que se sospecha como origen de la reacción de hipersensibilidad.

Con en fin de demostrar que la reacción de hipersensibilidad a un medicamento o sus metabolitos es el resultado de una respuesta específica inmune en un paciente dado, pueden realizarse exploraciones complementarias.

En las personas sin antecedentes de síntomas de reacciones medicamentosas, no se recomienda llevar a cabo un diagnóstico de hipersensibilidad a medicamentos, sobre todo en personas que se preparan para una intervención quirúrgica.

Exploraciones complementarias

1. Pruebas cutáneas por punción e intradérmicas (→cap. VIII.B.2.1)

Son útiles en el diagnóstico de una reacción inmediata de hipersensibilidad IgE-dependiente (alergia). Se usan para demostrar alergias a las proteínas macromoleculares y a los compuestos de bajo peso molecular, en particular a la penicilina, pero también miorrelajantes, sales de platino, insulina, protamina, heparina, estreptoquinasa y quimopapaína. Un resultado positivo siempre debe interpretarse en el contexto del cuadro clínico. Las pruebas deben realizarse no antes de un mes después de presentarse la reacción de hipersensibilidad a un medicamento.

2. Determinación de las IgE específicas en suero (→cap. VIII.B.1.1)

Tiene una utilidad limitada debido al bajo valor predictivo de los resultados positivos y negativos. Hay kits para la determinación de las IgE específicas frente a penicilina (residuo de penicilina), amoxicilina, ampicilina, cefaclor, tetraciclina, eritromicina, ofloxacina, insulina humana, quimopapaína, algunos miorrelajantes (suxametonio), algunos medicamentos utilizados para anestesia local (mepivacaína, articaína), tiopental y protamina.

Ni las pruebas cutáneas ni la determinación de las IgE específicas in vitro tienen valor diagnóstico en el caso de reacciones adversas a medicamentos que cursan con mecanismos inmunes independientes de las IgE (citotóxicos, dependientes de inmunocomplejos o mecanismos celulares) y en el diagnóstico de la hipersensibilidad no inmunológica.

3. Pruebas cutáneas del parche (→cap. VIII.B.2.2)

Son útiles para diagnosticar alergia de contacto a medicamentos (p. ej. antibióticos β-lactámicos, aminoglucósidos). También se utilizan en el diagnóstico de algunas reacciones tardías, tales como exantemas maculopapulares, pustulosis exantemática generalizada aguda (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP) o eritema fijo.

La desventaja de las pruebas de parche con medicamentos es la falta de estandarización.

4. Las pruebas de estimulación celular in vitro

1) Pruebas de activación de basófilos: se utilizan para el diagnóstico de las reacciones inmediatas a medicamentos. Se basan en la evaluación citométrica de la expresión de los marcadores de activación, como CD63 o CD203c, en basófilos de la sangre periférica tras la estimulación de las células con el medicamento analizado. Se utilizan principalmente en el diagnóstico de reacciones de hipersensibilidad tipo I (alergia a miorrelajantes, antibióticos del grupo de penicilinas o pirazolonas), aunque no están estandarizadas. No se ha confirmado la utilidad de estas pruebas en el diagnóstico de reacciones de hipersensibilidad cruzada a los AINE.

2) Pruebas de proliferación de linfocitos: se utilizan para diagnosticar reacciones tardías a medicamentos (hipersensibilidad de tipo IV), tales como dermatitis por contacto, exantemas maculopapulares, pustulosis exantemáticas o eritema fijo. Consisten en evaluar la proliferación (mediante un radioisótopo, con técnica inmunoenzimática) o aumento de la activación (o del cambio en la expresión de los marcadores CD69, CD25 o CD71 en la superficie de las células) de los linfocitos de la sangre del enfermo después de la incubación con el medicamento sospechoso de causar la reacción. Estas pruebas, sin embargo, no están estandarizadas en el diagnóstico de la hipersensibilidad a medicamentos.

5. Pruebas de provocación con medicamentos (→cap. VIII.B.3.2)

A pesar de muchas limitaciones, se consideran el patrón de oro en el diagnóstico de hipersensibilidad a medicamentos. No obstante, se aconseja su uso solo cuando no se ha conseguido establecer el diagnóstico con métodos más seguros, y el riesgo para el enfermo relacionado con la falta de un diagnóstico seguro de hipersensibilidad a un medicamento determinado supera el riesgo asociado con una prueba de provocación. Están indicadas tanto para confirmar/descartar la hipersensibilidad a un medicamento determinado, como para encontrar un medicamento alternativo seguro. Las pruebas de provocación deben realizarse con el uso de placebo para excluir reacciones no específicas y psicógenas. Se utilizan en el diagnóstico de hipersensibilidad a AINE, anestésicos locales, antibióticos β-lactámicos y otros, si los resultados de las pruebas cutáneas son negativos. Contraindicaciones →cap. VIII.B.3.2.

Criterios diagnósticos

Para demostrar el carácter inmunológico del efecto adverso de un medicamento hay que:

1) detectar una respuesta inmune al fármaco o a sus metabolitos

2) demostrar que dicha respuesta está asociada con las secuelas inmunopatológicas en el paciente.

En el caso de la hipersensibilidad no alérgica, es difícil confirmar en la mayoría de los pacientes el mecanismo de la reacción y el diagnóstico se basa en la anamnesis, eventualmente complementada con una prueba de provocación con el medicamento.

TratamientoArriba

1. Suspensión inmediata del medicamento sospechoso de causar manifestaciones de hipersensibilidad

El manejo posterior depende del cuadro clínico; p. ej. las reacciones anafilácticas graves requieren tratamiento inmediato (→cap. VIII.C), mientras que en el caso de una reacción leve puede resultar suficiente la suspensión del medicamento.

La persona que ha presentado una reacción de hipersensibilidad al medicamento, no debería volver a tomarlo. Sin embargo, si no es posible (no existe un tratamiento alternativo más seguro y la persona debe seguir tomando el medicamento), dependiendo de la naturaleza de la reacción, se pueden considerar las siguientes opciones.

2. Desensibilización

Es eficaz en el caso de sustancias que causan reacciones IgE-dependientes. Los enfermos reciben una sustancia alergénica en dosis crecientes a intervalos cortos con el fin de reducir la reactividad de las células efectoras. P. ej. la dosis desensibilizante inicial de penicilina suele ser 100-1000 veces menor que la concentración del medicamento que da un resultado positivo en la prueba cutánea. Posteriormente, se administran dosis crecientes a intervalos de 15-30 min hasta que se alcanza la dosis terapéutica. En la mayoría de los casos, la desensibilización dura 4-5 h. El riesgo de reacciones anafilácticas con la desensibilización oral puede ser menor que con la administración parenteral. La desensibilización debe realizarse exclusivamente en un hospital con equipos de reanimación disponibles en caso de producirse una reacción anafiláctica grave. Se han desarrollado protocolos de desensibilización para diferentes medicamentos (p. ej. penicilina, algunos otros antibióticos β-lactámicos e insulina), sin embargo, incluso si no existe dicho protocolo y el enfermo debe tomar el medicamento, está justificado hacer un intento de desensibilización.

3. Inducción de tolerancia al medicamento

Se realiza para desarrollar tolerancia a un medicamento inductor de reacciones de hipersensibilidad IgE-independientes (p. ej. AAS y otros AINE, ácido paraaminosalicílico, isoniazida, cotrimoxazol, pentamidina, dapsona, alopurinol, sulfasalazina, difenilhidantoína o penicilamina). La prueba consiste en administrar el medicamento en dosis gradualmente crecientes a intervalos regulares, comenzando desde una dosis baja hasta alcanzar la dosis terapéutica. Dependiendo del protocolo, los intervalos entre dosis crecientes sucesivas varían, desde unas horas hasta unas semanas.

4. El uso de medicamentos inhibidores de reacciones de hipersensibilidad

El uso de glucocorticoides VO (p. ej. 40 mg de prednisona 12 y 2 h antes de la administración de un medicamento que provoca una reacción de hipersensibilidad) o iv., así como de antihistamínicos o salbutamol reduce el riesgo de reacciones de hipersensibilidad después de la administración de una sustancia que ha causado tal reacción en el pasado (p. ej. medio de contraste radiológico).

5. Búsqueda de un medicamento alternativo

Las pruebas de medicamentos alternativos deben llevarse a cabo según el esquema de la prueba de provocación.

PrevenciónArriba

1. Una detallada anamnesis realizada para detectar factores de riesgo individuales y obtener información sobre antecedentes de reacciones medicamentosas (hay que familiarizarse con los registros médicos completos del paciente).

2. Evitar los medicamentos que causan reacciones cruzadas.

3. Uso prudente de medicamentos que a menudo causan reacciones adversas de hipersensibilidad (p. ej. antibióticos).

4. Si es posible, administración de medicamentos VO, en vez de por vía parenteral o local.

5. Cada enfermo debe recibir información escrita sobre el medicamento que provoca la reacción de hipersensibilidad, sobre los medicamentos que pueden inducir reacciones cruzadas y los medicamentos alternativos disponibles.

Situaciones especialesArriba

Antibióticos β-lactámicos

→cap. XI.C. Aproximadamente un 10 % de la población general informa sobre las reacciones de hipersensibilidad a este grupo de antibióticos durante la anamnesis, pero un 80-90 % obtiene resultados negativos de las pruebas diagnósticas y tolera bien estos medicamentos. El uso de antibióticos de otros grupos en enfermos con una supuesta hipersensibilidad a los β-lactámicos, sin un diagnóstico confirmado, se asocia con efectos adversos tales como: fracaso del tratamiento, reacciones adversas más frecuentes, aparición de cepas bacterianas resistentes a los medicamentos y costes de tratamiento más altos. El antibiótico que causa reacciones alérgicas con mayor frecuencia es la amoxicilina, lo que se debe a su uso generalizado. La forma de hipersensibilidad más común a penicilinas son las reacciones IgE-independientes (p. ej. exantemas maculopapulares), menos comunes son las reacciones IgE-dependientes y otras reacciones independientes de IgE, tales como: urticaria tardía, eritema fijo, pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), reacción a las drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (NET).

Diagnóstico: la anamnesis es de importancia primordial. La alergia clínicamente significativa IgE-dependiente a los β-lactámicos puede confirmarse o descartarse mediante pruebas cutáneas de punción o pruebas intradérmicas con determinante mayor (PPL [benzylpenicilloyl-poly-L-lysine], BP-OL [benzylpenicilloyl-octa-L-lysine]), bencilpenicilina (penicilina cristalina, penicilina G), determinante menor (MD [sodium benzylpenilloate]), aminopenicilina (p. ej. amoxicilina) y cualquier otro antibiótico β-lactámico sospechoso de causar una reacción alérgica. Si los reactivos comerciales (PPL, MD) no están disponibles, se pueden usar formulaciones parenterales. El valor predictivo de un resultado negativo con respecto a las reacciones anafilácticas es de un 97-99 %, y un resultado positivo ~50 %. En una persona con antecedentes médicos positivos, en el caso de pruebas intradérmicas negativas, el riesgo de reacción anafiláctica después de la administración de penicilina es el mismo que en la población general (~4 %). En el diagnóstico de reacciones con un mecanismo inmune diferente (IgE-independiente), son útiles las pruebas de parche y las pruebas intradérmicas con lectura tardía (la sensibilidad de las pruebas varía y depende de la forma de la hipersensibilidad). No se recomiendan realizar las pruebas cutáneas de rutina con β-lactámicos distintos a la penicilina. Los resultados positivos de las pruebas que detectan las IgE específicas en suero pueden indicar alergia a los β-lactámicos, mientras que los resultados negativos no la excluyen (baja sensibilidad).

Si los resultados de las pruebas cutáneas y las determinaciones de las IgE específicas son negativas, y el cuadro clínico indica hipersensibilidad, se debe realizar una prueba de provocación oral, con mayor frecuencia con amoxicilina (preferentemente una prueba ciega con el uso de placebo como método de control). Contraindicaciones para pruebas de provocación con medicamentos →cap. VIII.B.3.2.

Prevención: en caso de alergia confirmada a los β-lactámicos, se debe recomendar al paciente que evite el medicamento que haya causado los síntomas. Las reacciones cruzadas entre las penicilinas y las cefalosporinas son raras y se asocian sobre todo con cefalosporinas de I y II generación: por lo general se producen lesiones cutáneas leves. El aztreonam no presenta reacciones cruzadas con otros antibióticos β-lactámicos, excepto ceftazidima, mientras que los carbapenemas raramente reaccionan de forma cruzada con penicilina.

Si los resultados de la prueba cutánea y la prueba de exposición oral con amoxicilina son negativos, se pueden usar antibióticos del grupo de penicilinas. Si los resultados de la prueba cutánea o de la prueba de exposición oral con amoxicilina son positivos, se deben evitar las penicilinas. Para la persona alérgica a un antibiótico β-lactámico en concreto, se puede encontrar un antibiótico alternativo de este grupo después de haber realizado el diagnóstico apropiado (por lo general incluye pruebas cutáneas y pruebas de provocación). En pacientes con reacciones tardías leves a los β-lactámicos, cuando hay indicaciones y no es posible el diagnóstico, puede considerarse la administración bajo estricta supervisión de la dosis completa de un antibiótico β-lactámico con una estructura química diferente.

En el caso de necesidad absoluta (salvar la vida) del uso de un antibiótico β-lactámico en una persona con alto riesgo de una reacción alérgica o con alergia confirmada a este grupo de antibióticos, se deben usar protocolos de desensibilización apropiados.

Otros antibióticos y quimioterapéuticos

Las reacciones alérgicas a los antibióticos no β-lactámicos ocurren con una frecuencia del 1-3 %. Cualquier antibiótico no β-lactámico puede causar una reacción de hipersensibilidad inmediata (IgE-dependiente o IgE-independiente), pero son mucho menos frecuentes que en el caso de los antibióticos β-lactámicos.

Cuadro clínico

1) El cotrimoxazol con mayor frecuencia causa exantema maculopapular generalizado, fiebre y raramente necrólisis epidérmica tóxica. Las reacciones alérgicas al cotrimoxazol ocurren con mayor frecuencia en pacientes infectados por el VIH que en la población sana. No se observan reacciones cruzadas entre los antibióticos del grupo de sulfonamidas y otras sulfonamidas.

2) La vancomicina rara vez causa reacciones de hipersensibilidad IgE-dependientes, pero en >50 % de los enfermos después de la administración de vancomicina se presentan: prurito, erupción eritematosa en la cara, el cuello y la parte superior del tronco, y con menos frecuencia, disminución de la presión arterial. Esta reacción, llamada "síndrome del hombre rojo" (red man’s syndrome) se produce por la liberación inespecífica de histamina, dependiente de la rapidez de la administración del medicamento. Se puede reducir el riesgo de esta reacción administrando el antibiótico en infusión de ≥1 h de duración, utilizando dosis más bajas en infusiones más rápidas o administrando antihistamínicos antes de comenzar la infusión de vancomicina.

3) Los aminoglucósidos rara vez causan reacciones alérgicas, además de las reacciones IgE-dependientes también pueden provocar alergia de contacto (p. ej. a la neomicina tópica).

4) Las fluoroquinolonas son la tercera causa más común de reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos después de los AINE y los antibióticos β-lactámicos. Las reacciones de hipersensibilidad más frecuentes son provocadas por: moxifloxacina, ciprofloxacina y levofloxacina. Las fluoroquinolonas pueden ocasionar reacciones inmediatas a través de mecanismos IgE-independientes, tales como urticaria, angioedema y anafilaxia; menos frecuentemente causan reacciones tardías en forma de eritema fijo, exantema maculopapular, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Las lesiones cutáneas se producen en ~2 % de los enfermos tratados con fluoroquinolonas. Los estudios in vitro indican un alto riesgo de reacciones cruzadas entre diferentes fármacos de este grupo.

5) La clindamicina: con mayor frecuencia causa exantema maculopapular tardío (que aparece 7-10 días después de empezar la toma del medicamento), con menos frecuencia provoca shock anafiláctico, urticaria, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, DRESS o PEGA.

6) Los macrólidos rara vez causan reacciones alérgicas (en 0,4-3 % de los enfermos que toman macrólidos). Pueden ocasionar tanto reacciones inmediatas (p. ej. urticaria, angioedema) como reacciones tardías (exantema maculopapular, eritema fijo, dermatitis por contacto, necrólisis epidérmica tóxica).

Diagnóstico: no hay pruebas de diagnóstico in vivo o in vitro verificadas, relacionadas con los antibióticos no β-lactámicos.

Prevención: si un enfermo con una reacción IgE-dependiente a un antibiótico no β-lactámico necesita urgentemente recibir dicho antibiótico y este no puede ser reemplazado por otro, se puede realizar una prueba de desensibilización específica. Por otro lado, si el uso de un medicamento dado no es urgente, y la anamnesis del paciente indica antecedentes de una reacción IgE-independiente, normalmente, manteniendo la precaución, se puede realizar una prueba de provocación con un aumento de la dosis.

Antinflamatorios no esteroideos

En la actualidad se distinguen 5 tipos principales de hipersensibilidad a los AINE, previamente asociados con hipersensibilidad al AAS (que es solo uno de los AINE). Los más comunes son

1) Reacción broncoespástica: ocurre solo en pacientes con asma, a menudo acompañada de sinusitis, rinitis grave y pólipos nasales (la llamada tríada de aspirina →cap. II.C.8). El AAS y los AINE intensifican los síntomas respiratorios en un 5-10 % de los enfermos con asma y en ~30 % de los enfermos con asma y pólipos nasales concomitantes. Se estima que en Polonia incluso el 5 % de las personas de la población general presentan episodios de disnea después de tomar un AINE.

2) Reacción de urticaria: ~30 % de los enfermos con urticaria idiopática crónica no toleran el AAS ni los AINE.

3) Reacciones de urticaria/angioedema y anafilácticas: se producen unos minutos después de la administración del medicamento.

Los dos primeros tipos (reacción broncoespástica y de urticaria) son el resultado de la inhibición de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) en una persona susceptible y causan reacciones cruzadas: las personas con síntomas de hipersensibilidad después de tomar un AINE pueden reaccionar también a otros medicamentos de este grupo. El tercer tipo es de carácter inmunológico IgE-dependiente y por lo general se asocia a un solo medicamento o grupo químico de medicamentos (p. ej. pirazolonas).

Diagnóstico: la hipersensibilidad al AAS y los AINE por lo general se puede diagnosticar basándose en la anamnesis. Si la anamnesis no es clara, pueden realizarse las pruebas de provocación orales (sospecha de urticaria o broncoespasmo después de un AINE) o inhalatorias (sospecha de broncoespasmo después de un AINE) (→cap. VIII.B.3.2.1). Un resultado negativo de una prueba de provocación oral permite descartar la hipersensibilidad al AAS y otros AINE.

Prevención: el procedimiento consiste en evitar el medicamento desencadenante y los medicamentos que pueden desencadenar reacciones cruzadas. Se debe elegir un medicamento alternativo para las personas que requieren el uso de los AINE. En reacciones cruzadas de hipersensibilidad (broncoespástica y de urticaria/angioedema), se toleran bien los fármacos con escasa actividad inhibidora de COX-1 (p. ej. paracetamol a dosis <1000 mg, salicilatos no acetilados, inhibidores selectivos de COX-2). En el tipo anafiláctico se debe elegir un medicamento con una estructura química diferente. Se recomienda realizar una prueba de tolerancia al medicamento alternativo bajo la supervisión de un médico. La inducción de tolerancia en enfermos con asma con intolerancia al AAS puede estar indicada, cuando por razones terapéuticas (p. ej. cardiopatía isquémica) el paciente requiere el uso del AAS u otros AINE, o cuando, a pesar del tratamiento adecuado, el asma está mal controlada. La inducción de tolerancia en personas que han experimentado una respuesta sistémica a AAS debe realizarse en un centro especializado con acceso a la unidad de cuidados intensivos.

Derivados de la pirazolona

La mayoría de las reacciones a los derivados de pirazolona tienen carácter alérgico (reacción de urticaria/angioedema o anafiláctica de hipersensibilidad a los AINE), aunque debido a su capacidad de inhibir las ciclooxigenasas, las pirazolonas provocan también reacciones cruzadas. Las reacciones de hipersensibilidad graves después de la administración de analgésicos y antinflamatorios derivados de pirazolona —p. ej. aminofenazona, noraminofenazona (metamizol), propifenazona— son comunes, por lo tanto en muchos países esos medicamentos ya no se usan. Además de las reacciones de hipersensibilidad inmediata graves, las pirazolonas también causan reacciones tardías en forma de eritema, exantema maculopapular, eritema fijo y síndrome de Stevens-Johnson.  Asimismo se han observado fiebre por medicamentos y agranulocitosis. Los pacientes alérgicos a las pirazolonas con un mecanismo IgE-dependiente suelen tolerar bien otros AINE (→más arriba). El diagnóstico diferencial de la alergia IgE-dependiente con la hipersensibilidad no inmunológica relacionada con la inhibición de la COX es de importancia esencial para los enfermos que deben tomar AINE de manera crónica, p. ej. por enfermedades reumáticas. Se realizan pruebas de punción cutáneas y, en el caso de un resultado negativo, también pruebas intradérmicas para demostrar alergia IgE-dependiente, así como una prueba de provocación con AAS (→cap. VIII.B.3.2.1). Los enfermos con un resultado negativo en la prueba de provocación con AAS pueden usar de manera segura un AINE no derivado de la pirazolona.

Anestésicos locales

Es muy poco frecuente que causen reacciones IgE-dependientes. La mayoría de las reacciones adversas a los anestésicos locales son mediadas por un mecanismo no alérgico: síncopes reflejo, reacciones de ansiedad, tóxicas o reacciones después de la administración simultánea de adrenalina (taquicardia, ansiedad, vértigo, palidez de la piel o debilidad). El metilparabeno, un conservante, puede constituir una causa poco frecuente de reacción alérgica. Los efectos tóxicos de los anestésicos locales en el sistema nervioso central pueden manifestarse por vértigo, náuseas o convulsiones. La urticaria, el angioedema o el shock anafiláctico son muy poco frecuentes. La dermatitis por contacto es rara, por lo general afecta a los profesionales médicos por exposición ocupacional a estos medicamentos.

Hay 2 grupos de anestésicos locales: los ésteres del ácido benzoico (p. ej. procaína y benzocaína) y las amidas (p. ej. lidocaína y mepivacaína). Los ésteres de ácido benzoico reaccionan de forma cruzada dentro del grupo, pero no con los fármacos del grupo de amidas. Se puede realizar una prueba de provocación aumentando la concentración del medicamento que el dentista tiene previsto para la anestesia (→fig. VIII.D-3). La sustancia utilizada para la prueba no debe contener adrenalina u otros aditivos, como parabenos o bisulfitos. Si la prueba es negativa, el uso del medicamento es seguro.

La alergia de contacto a los anestésicos locales se confirma mediante pruebas de parche.

Medicamentos y otras sustancias utilizados durante las intervenciones quirúrgicas

A las sustancias alergénicas más comunes en el período perioperatorio pertenecen los miorrelajantes, antibióticos, látex, clorhexidina, opioides, AINE, inductores de la anestesia, coloides y sugammadex. Entre las formas clínicas, la mayoría son reacciones de anafilaxia de diversa intensidad (que ocurre con una frecuencia de 1/353 a 1/18 600 intervenciones). Otras manifestaciones, inclusive la cutánea aislada, son menos comunes.

El diagnóstico de hipersensibilidad que aparece en el período perioperatorio incluye: anamnesis, análisis de la documentación disponible y luego —dependiendo del patopatomecanismo sospechado de la reacción— pruebas cutáneas y/o pruebas de provocación y debe realizarse 4-6 semanas después de producirse la reacción (preferiblemente dentro de 1-4 meses). Si la anafilaxia aparece durante la cirugía, se debe tomar una muestra de sangre 1-3 h después del incidente para determinar los niveles de triptasa en suero, y luego el resultado debe compararse con el valor basal (obtenido ≥24 h después de la reacción).

Heparina

Las reacciones de hipersensibilidad a la heparina no fraccionada y de bajo peso molecular son poco frecuentes. Estos incluyen: urticaria en la zona de la inyección, eosinofilia y anafilaxia, trombocitopenia inducida por heparina →cap. I.R.4.1.

Sangre, componentes sanguíneos y derivados de sangre

La urticaria aguda ocurre en el 1-3 % de las personas que reciben sangre, componentes o derivados sanguíneos, broncoespasmo o edema laríngeo, en 0,1-0,2 %, y shock anafiláctico en 0,002-0,005 % (más a menudo en personas con déficit completo de IgA). No hay pruebas de diagnóstico in vivo o in vitro para tales reacciones. En pacientes con déficit total de IgA (→cap. VI.I), pueden aparecer anticuerpos IgE anti-IgA específicos y reaccionar con IgA en el componente sanguíneo transfundido o en las preparaciones de inmunoglobulinas intravenosas.

Medicamentos utilizados en quimioterapia de neoplasias

La L-asparaginasa administrada iv. provoca reacciones de hipersensibilidad (más frecuentemente IgE-dependientes) en >10 % de los pacientes (con menos frecuencia cuando el medicamento se inyecta IM). Asimismo, la doxorrubicina, el cisplatino y el carboplatino causan reacciones alérgicas IgE-dependientes de manera frecuente. El cisplatino y el carboplatino pueden también provocar anemia, probablemente a través de mecanismos citotóxicos. Algunas reacciones a estos medicamentos o componentes farmacológicamente inactivos de las formulaciones parenterales pueden ser el resultado de la desgranulación no inmune de basófilos y mastocitos. La bleomicina provoca artralgia, infiltrados pulmonares y fiebre, probablemente inducidos por complejos inmunes. La administración de metotrexato es la causa más común de reacciones pulmonares no citotóxicas (→cap. II. Ł). En caso de hipersensibilidad a taxanos y cisplatino, es posible realizar la desensibilización. Los inhibidores de los puntos de control (p. ej. ipilimumab, pembrolizumab) son responsables del desarrollo de reacciones adversas cutáneas graves a medicamentos (síndrome de Lyell, DRESS), así como autoinmunidad y enfermedades autoinmunes (p. ej. síndrome de sequedad, artritis, miositis, síndrome similar al lupus). Algunos pacientes desarrollan endocrinopatía y una reacción inflamatoria del tracto digestivo. Estas manifestaciones, descritas como reacciones adversas a medicamentos relacionadas con el sistema inmune (immune related adverse drug reaction, irAE), ocurren en hasta el 50 % de los enfermos que toman estos medicamentos, y el 6 % desarrolla reacciones graves.

Medios de contraste radiológico

Los medios de contraste radiológicos que contienen yodo orgánico pueden ser iónicos (hiperosmolares) y no iónicos (hipoosmolares). La frecuencia de reacciones inmediatas leves (≤1 h) es del 4-13 % después de la administración de medios iónicos y del 0,7-3 % después de la administración de medios no iónicos. Las reacciones inmediatas graves también ocurren con mayor frecuencia después de la administración de los medios iónicos que después de los medios no iónicos (0,1-0,4 % vs. 0,02-0,04 %). Las reacciones cutáneas tardías (de 1 h a 7 días) se producen con una frecuencia del 1-3 %. La mortalidad a consecuencia del uso de un medio de contraste es de ~1:100 000 estudios. En pacientes con antecedentes de una reacción adversa a un medio de contraste, el riesgo de reaparición de la reacción tras la administración de la misma sustancia es hasta del 60 %. Las personas con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad a un medio de contraste radiológico, las mujeres y los pacientes con asma presentan un riesgo más alto de desarrollar una reacción de hipersensibilidad. Estas reacciones son más graves en pacientes con enfermedad cardiovascular y en aquellos que reciben un β-bloqueante.

Etiología y patogenia: las reacciones adversas después de la administración del medio de contraste radiológico pueden ser el resultado de la desgranulación directa de los mastocitos y los basófilos inducida por la hiperosmolaridad de la solución o la estructura química de las moléculas del medio de contraste, pero también el efecto de una reacción IgE-dependiente. Las reacciones cutáneas tardías se producen probablemente como resultado de una reacción celular.

Cuadro clínico

1) reacciones inmediatas: urticaria (70 % de las reacciones) o anafilaxia

2) reacciones cutáneas tardías: exantema maculopapular (50 % de las reacciones), eritema, urticaria, angioedema. Las reacciones tardías graves con afectación multiorgánica, tales como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica son muy raras.

Diagnóstico: en el caso de la hipersensibilidad alérgica inmediata, está indicado realizar pruebas intradérmicas. En el caso de reacciones tardías, se deben realizar pruebas de parche y pruebas intradérmicas con lectura tardía. No hay pruebas de diagnóstico para la hipersensibilidad no alérgica.

Tratamiento: es el mismo que de la urticaria aguda (→cap. VIII.H.1) o la reacción anafiláctica (→cap. VIII.C); tratamiento del síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica →cap. VIII.H.4.

Prevención

1) el uso de medios de contraste no iónicos (hipoosmolares) en enfermos con mayor riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad o riesgo de un curso más grave de esas reacciones

2) premedicación (p. ej. prednisona 40 mg o metilprednisolona 32 mg VO, 12 h y 2 h antes del uso previsto de un medio de contraste y antihistamínicos bloqueadores de los receptores H1 y H2); la importancia de la premedicación es incierta, ya que en algunos enfermos con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad, el uso de premedicación no previene su reaparición. Como la mayoría de las reacciones graves ocurren 1 h después de la administración del medio de contraste, parece recomendable la monitorización de los enfermos en este momento.

Opioides

La morfina, la petidina, la codeína y otros analgésicos narcóticos a menudo provocan reacciones de hipersensibilidad, tales como urticaria y prurito, rara vez broncoespasmo leve.

Las pruebas cutáneas con opioides son difíciles de evaluar dado que liberan histamina de los mastocitos de la piel en todas las personas. Las reacciones a opioides pueden minimizarse con la administración previa de un medicamento antihistamínico. Si el paciente requiere analgesia, se debe usar un medicamento no narcótico alternativo. Si es necesario el uso de un opioide, se recomienda realizar una prueba de provocación aumentando la dosis del medicamento hasta que se logre un efecto analgésico.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y bloqueadores del receptor de angiotensina

Los principales efectos adversos de tomar los IECA son la tos y el angioedema. Estos medicamentos causan reacciones de hipersensibilidad con un mecanismo no inmune (aumento de concentración de bradicinina). El angioedema aparece en un 0,1-0,7 % de los enfermos que reciben IECA y en un 0,13 % de los enfermos tratados con bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA). El tipo de reacción (tos, angioedema) no depende del IECA/BRA específico ni de la dosis, puede aparecer en cualquier momento durante la terapia, incluso después de finalizarla.

Sustancias biológicas

Todas las sustancias macromoleculares obtenidas de fuentes naturales o por recombinación genética pueden provocar una reacción de hipersensibilidad. Se han observado después de la administración de insulina (en particular bovina o porcina), sueros de otras especies, vacunas y proteínas obtenidas por recombinación genética (p. ej. anticuerpos monoclonales o interferones).

Los medicamentos biológicos pueden causar diversas reacciones adversas. Hay 5 tipos de estas reacciones

1) Reacciones de tipo α: por la administración de citocinas o la liberación de citocinas (anti-CD3).

2) Reacciones de tipo β: reacciones de hipersensibilidad alérgica; el riesgo de producirse este tipo de reacción depende del grado de humanización del anticuerpo dado. Los anticuerpos humanizados o humanos tienen menor inmunogenicidad. En caso de algunos medicamentos, p. ej. infliximab, el uso de un anticuerpo junto con el metotrexato puede prevenir la alergia.

3) Reacciones de tipo γ: trastornos del sistema inmunológico; algunos medicamentos biológicos pueden causar una inmunodeficiencia (p. ej. anticuerpos anti-LFA1 o agentes bloqueadores de TNF-α) o las enfermedades autoinmunes (lupus inducido por fármacos, síndromes desmielinizantes después del uso de los inhibidores anti-TNF).

4) Reacciones de tipo δ: reacciones que resultan de la reactividad cruzada entre los antígenos tumorales y los tejidos sanos (pustulosis exantemáticas y otras lesiones provocadas por los medicamentos inhibidores EGFR →cap. X.E.6.6).

5) Reacciones de tipo ε: reacciones no inmunológicas (p. ej. síntomas neuropsiquiátricos causados por los IFN).

Excipientes

Constituyen la parte auxiliar del medicamento, desempeñan una función conservante y estabilizante. Se han observado reacciones adversas como resultado de la exposición a: carmín, tartrazina, gomas vegetales, tiomersal, formaldehído, cloruro de benzalconio, povidona, sulfitos, propilenglicol y sustancias auxiliares de medicamentos de uso externo.

Tabla VIII.D-1. Clasificación de reacciones alérgicas de hipersensibilidad a medicamentos

Tipo de reacción inmune	Clase de respuesta inmune	Fisiopatología	Manifestaciones clínicas	Inicio de los síntomasa
I	IgE	Desgranulación de mastocitos y basófilos	Shock anafiláctico, angioedema, urticaria, broncoespasmo, citopenia	En 1-6 h
II	IgG y sistema de complemento	IgG y citotoxicidad dependientes del sistema de complemento	Citopenia	5-15 días
III	IgM o IgG y sistema de complemento o células FcγR+	Deposición de inmunocomplejos	Enfermedad del suero, urticaria, vasculitis, eccema, exantema maculopapular, DRESS	Enfermedad del suero y urticaria: 7-8 días Vasculitis: 7-21 días
IVa	Células Th1 (IFN-γ)	Inflamación con infiltración de monocitos	Eccema	1-21 días
IVb	Células Th2 (IL-4 e IL-5)	Inflamación con infiltración de eosinófilos	Exantema maculopapular, DRESS	Exantema maculopapular: de 1 a varios días DRESS: 2-6 semanas
IVc	Linfocitos T citotóxicos (perforinas, granzima B, FasL)	Muerte de queratinocitos (con CD4 o CD8)	Exantema maculopapular, SSJ/NET, pustulosis exantemática	Exantemas: 1-2 días SSJ/NET: 4-28 días
IVd	Linfocitos T (IL-8/CXCL8)	Inflamación con infiltración de neutrófilos	Pustulosis exantemática generalizada aguda	Por lo general 1-2 días (puede presentarse más tarde)
a Desde el inicio de la ingesta del medicamento. DRESS — reacción a las drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos, SSJ/NET — síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica A partir de: International Consensus on drug. Allergy 2014