Angioedema (edema vasomotor)

Angioedema (edema vasomotor)

Roman J. Nowicki

lat. angioedema, oedema angioneuroticum

ing. angioedema, angioneurotic edema

DefiniciónArriba

El angioedema (AE) es el edema del tejido subcutáneo o submucoso resultante de la dilatación y aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, normalmente bien delimitado, asimétrico y típicamente localizado en la región palpebral, en los labios, en la región de los genitales y las partes distales de las extremidades, así como en las mucosas de las vías respiratorias superiores y del tracto digestivo.

ClasificaciónArriba

→tabla VIII.I-1.

EpidemiologíaArriba

En un 40-50 % de los enfermos adultos el AE coexiste con una urticaria. Las mujeres enferman más a menudo que los hombres. AE asociado a urticaria →cap. VIII.H.1.

El angioedema hereditario (AEH), relacionado con la deficiencia del inhibidor del componente C1 del sistema de complemento (C1-INH) es un edema que no se asocia a urticaria. El AEH es una enfermedad rara y constituye ~2 % de todos los casos de AE. Su prevalencia es de 1/10 000-50 000. El AEH se hereda como rasgo autosómico dominante. El AEH tipo 1 constituye un 80-85 % de los casos de AEH, mientras que el AEH tipo 2, ~15 %.

El angioedema adquirido (AEA) se relaciona con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA-AEA) y aparece en el 0,3 % de los pacientes que reciben estos fármacos, 3-4 veces más frecuentemente en las personas de raza negra en comparación con la raza blanca.

Etiología y patogeniaArriba

Etiología →tabla VIII.I-1.

Se distinguen 6 tipos de AEH y 4 tipos de AEA sin urticaria asociada.

1. Angioedema hereditario (AEH)

1) C1-INH-AEH: AEH con deficiencia de C1-INH

a) AEH-1: relacionado con la deficiencia cuantitativa de C1-INH en plasma (85 % de los casos de AEH).

b) AEH-2: relacionado con una actividad disminuida de C1-INH y con un valor normal o aumentado de la concentración de proteína C1-INH.

En la mayoría de los enfermos con AEH-1/2 se observa una mutación del gen SERPING1 (serpin family G member 1) que codifica la C1-INH. Como consecuencia, se produce una disminución de la concentración o bien una falta de actividad de esta proteína. Como es un rasgo que se hereda de forma autosómica dominante, la mayoría de los casos se da en familias.

La C1-INH, producida principalmente en el hígado, es una proteína del grupo de las serpinas que regula el curso de la activación de los sistemas de coagulación, del complemento y de fibrinólisis, así como del sistema calicreína-quinina. Inhibe las serina proteasas del complemento, tales como C1r, C1s y las proteasas asociadas a la lectina de unión a manosa (MASP 1 y 2). La C1-INH también inactiva la calicreína plasmática y los factores de coagulación XIa y XIIa; de esta manera, regula la activación de la vía extraplaquetaria de activación del complemento. La regulación de este sistema se produce por la creación de un complejo inhibidor-proteasas y el consumo del conjunto de inhibidores. La aparición de edema guarda relación con el aumento de la concentración plasmática del mediador de la permeabilidad vascular: bradiquinina. Con la cantidad insuficiente de C1-INH, la actividad no regulada de calicreína conduce a la liberación excesiva de bradiquinina que se une al receptor específico tipo II (B2R), localizado en distintos tejidos, incluida la superficie de las células del endotelio vascular. La unión de una partícula de bradiquinina con B2R provoca dilatación repentina y aumento local de la permeabilidad de los vasos sanguíneos subcutáneos y submucosos y también causa dolor agudo. En pacientes con AEH la concentración de C1-INH endógena es baja y su agotamiento puede ser un factor desencadenante de un ataque de la enfermedad.

2) nC1-INH-AEH: AEH con una concentración y actividad de C1-INH normales

a) FXII-AEH: asociado a la mutación del gen del factor de coagulación XII

b) ANG-AEH: asociado a la mutación del gen de la angiopoyetina-1

c) PLG-AEH: asociado a la mutación del gen del plasminógeno

d) UNK-AEH: de etiología desconocida.

2. Angioedema adquirido (acquired angioedema, AEA)

1) IH-AEA: histaminérgico idiopático; responde al tratamiento con antihistamínicos, la forma más frecuente de AE. En la patogenia de IH-AEA probablemente participa la histamina liberada desde los mastocitos en la piel tras una exposición al alérgeno (alimento, fármaco, venenos de insectos), pero no siempre es posible identificar el factor responsable.

2) InH-AEA: idiopático no histaminérgico; no responde al tratamiento con antihistamínicos, la bradiquinina desempeña el papel primordial en la patogenia.

3) IECA-AEA: relacionado con la administración de IECA; probablemente aparece a consecuencia del aumento de la concentración de bradiquinina que en condiciones normales se inactiva por efecto de la ECA. La ECA también neutraliza varias neurocininas, tales como la sustancia P o la neurocinina A, que son importantes en la patogenia del AE. No está claro por qué en algunos enfermos el edema aparece también después de administrar un antagonista del receptor de la angiotensina (0,13 % de los pacientes que reciben estos fármacos) aunque —según la opinión común— estos fármacos no influyen en el metabolismo de las quininas.

4) C1-INH-AEA: asociado al déficit de C1-INH; sus mecanismos patológicos son diversos y puede estar causado por la presencia de anticuerpos neutralizantes de la C1-INH (en enfermos con lupus eritematoso sistémico o neoplasias linfoproliferativas) o por el agotamiento de la C1-INH y de los componentes del complemento que participan en la vía clásica de activación.

Cuadro clínicoArriba

El angioedema puede afectar a distintos órganos. A veces se observa una fase prodrómica corta en forma de eritema (eritema marginado), parestesias y cefalea, después de la cual aparece de manera repentina un edema de la piel y/o las mucosas.

El edema periférico de la piel (de los párpados, labios [→fig. VIII.I-1], lengua, manos, pies, nalgas, escroto) por lo general adopta la forma de una única lesión bien delimitada, y con menor frecuencia se producen varias lesiones de pequeño tamaño. Comúnmente la piel afectada por el edema está pálida. A veces aparece un eritema en forma de serpentinas, sin prurito coexistente. Las lesiones cutáneas pueden resultar dolorosas. El edema normalmente se mantiene durante 8-72 h (a veces más) para luego desaparecer espontáneamente de manera gradual. En caso de recaídas el edema frecuentemente reaparece en la misma localización y la piel puede dilatarse y perder la elasticidad.

El edema gastrointestinal se observa en un 70-80 % de los pacientes, con frecuencia de forma simultánea a los cambios cutáneos. El edema agudo de la pared intestinal puede ocasionar dolor abdominal (a veces intenso), náuseas, vómitos o diarrea. La crisis de dolor súbito puede ser la única manifestación de angioedema y simular un abdomen agudo. Los pacientes pueden llegar a someterse a una apendectomía innecesaria o a una laparotomía exploratoria (la administración de concentrado de C1-INH permite diferenciar el “abdomen agudo” del AE). En lactantes los síntomas abdominales simulan un cólico intestinal.

Edema de laringe y/o faringe: sensación de opresión faríngea, disfagia, cambio de la voz, afonía y disnea progresiva indican el desarrollo de una obstrucción aguda de las vías aéreas que constituye un riesgo para la vida.

Estos síntomas prácticamente no aparecen en niños pequeños (<3 años), mientras que su frecuencia aumenta rápidamente en la pubertad. Se observa un curso más grave de los síntomas de las vías respiratorias superiores en las mujeres que reciben anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal. Pertenecen a los factores de riesgo de edema de laringe: intervenciones quirúrgicas en la boca, anestesia general con intubación, traumatismos craneales, edad 11-45 años, edema facial, antecedentes de edema de laringe.

Los síntomas de C1-INH-AEA son iguales que en AEH-1/2, pero los primeros episodios de edema generalmente aparecen después de los 40 años de edad y de la anamnesis no se desprenden antecedentes familiares de dicha enfermedad.

El IECA-AEA con mayor frecuencia abarca los labios, párpados, cavidad oral, lengua, faringe y laringe, y raramente el tracto digestivo.

Cuadro clínico de distintos tipos de AE →tabla VIII.I-2.

Historia naturalArriba

AE asociado a urticaria →cap. VIII.H.1.

En el AE no asociado a urticaria el edema aumenta lentamente a lo largo de 12-36 h para luego desaparecer espontáneamente transcurridos 2-5 días, pudiendo prolongarse o “migrar”.

Son una excepción los enfermos con IH-AEA en cuyo caso el edema aumenta de manera rápida (máx. 6 h), abarca la cara, raras veces las vías aéreas y el tracto digestivo y en general no pone en peligro la vida.

En enfermos con AEH-1/2 o C1-INH-AEA el edema paroxístico asociado a la deficiencia de C1-INH puede aparecer espontáneamente en cualquier momento, si bien en ~50 % de los casos viene precedido de factores desencadenantes: estrés psíquico, traumatismo leve, intervención médica (p. ej. odontológica o endoscópica), ejercicio físico, menstruación, embarazo, algunos fármacos (p. ej. anticonceptivos orales, TRH, IECA), infecciones. La mayoría de los pacientes presenta síntomas prodrómicos, tales como cambios de humor, irritabilidad, ansiedad, agotamiento extremo, cefalea o náuseas.

Aunque en AEH-1/2 la deficiencia de C1-INH se presenta ya al nacimiento, los primeros síntomas del edema aparecen generalmente en la 1.ª o 2.ª década de la vida. El edema recurre a lo largo de la vida, y después de cada recaída hay períodos de remisión que duran varias semanas. El edema submucoso de la lengua, laringe o faringe aparece por lo menos una vez en la vida en ~50 % de los enfermos, y en algunos recurre múltiples veces. Incluso el primer episodio de edema de faringe o laringe puede causar insuficiencia respiratoria aguda y muerte.

En el FXII-AEH, que aparece principalmente en mujeres, los síntomas se presentan en la pubertad o tras utilizar anticonceptivos orales, terapia hormonal para la menopausia o durante el embarazo, lo que probablemente se debe al aumento de la concentración de estrógenos. La intensidad y la frecuencia de los síntomas disminuyen con la edad y estos pueden ceder totalmente ~70-80 años.

El IECA-AEA aparece con mayor frecuencia en mujeres y >65 años, y en ~50 % de los enfermos se presenta en la primera semana de la administración del fármaco. Su aparición no depende del tipo de IECA (efecto del grupo) ni de su dosis. El edema generalmente abarca la cara, labios, párpados, lengua y vías respiratorias, y raramente afecta la mucosa del tracto digestivo.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

En caso de edema asociado a urticaria se realizan las mismas exploraciones complementarias que en la urticaria (→cap. VIII.H.1).

En el angioedema sin urticaria, sobre todo si el edema es recurrente, se recomienda la determinación de los componentes del complemento: concentración de C4, concentración y actividad de C1-INH y concentración de C1q (→tabla VIII.I-3). En caso de resultado anormal, se debe repetir la prueba para confirmarlo.

En casos de AE crónico o recurrente sin causa evidente, se debe considerar la realización de las siguientes exploraciones: hemograma con frotis de sangre, VHS, proteína C-reactiva, dímero D, examen general de orina, anticuerpos antinucleares, control de función tiroidea (particularmente en pacientes con antecedentes familiares o personales de enfermedades de la glándula tiroides o de otras enfermedades autoinmunes).

En caso de dolor abdominal puede estar indicado realizar una radiografía, ecografía o TC de abdomen, o —si hay manifestaciones respiratorias— una radiografía de tórax (en AE raras veces revela un derrame pleural).

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se basa en antecedentes personales y familiares, cuadro clínico característico y resultados de las pruebas de laboratorio. La falta de mejoría después de la administración de antihistamínicos, glucocorticoides y adrenalina en pacientes con la deficiencia de C1-INH es un importante rasgo diferencial de distintas formas de AE.

Manejo diagnóstico en AE asociado a urticaria →fig. VIII.H.1-2; en caso de sospecha de la deficiencia de C1-INH →fig. VIII.I-2.

Sobre todo se debe excluir la anafilaxia aguda y el edema laríngeo. En pacientes sin urticaria asociada se debe determinar si el enfermo recibe IECA, antagonista del receptor de angiotensina o AINE. La remisión del edema tras la interrupción de estos fármacos tiene una importancia diagnóstica decisiva.

Es indispensable realizar una anamnesis familiar detallada referente a la aparición de edemas en los familiares del paciente. En pacientes >30 años se debe descartar la presencia de neoplasia maligna o enfermedad sistémica del tejido conectivo. En caso de sospecha de AEH-1/2 o C1-INH-AEA se determina la concentración de C4: el resultado normal prácticamente descarta el diagnóstico de AEH-1/2 y C1-INH-AEA, mientras que al detectar un valor disminuido (<0,1 g/l) es necesario determinar la concentración y actividad de C1-INH.

Diagnóstico diferencial

1) erisipela o celulitis facial

2) edema linfático

3) dermatitis alérgica aguda por contacto

4) herpes zóster

5) síndrome de Melkersson-Rosenthal: edema facial, parálisis facial periférica recurrente y lengua fisurada congénita

6) enfermedad de Crohn que afecta la boca y labios

7) dermatomiositis

8) síndrome de vena cava superior

9) enfermedades que cursan con síntomas de abdomen agudo

TratamientoArriba

1. AE asociado a urticaria o administración de AINE: tratamiento como en la urticaria aguda (→cap. VIII.H.1).

2. AE sin urticaria asociada →más adelante. Se debe asegurar el acceso a una atención especializada, compleja e integrada a todos los enfermos. Los pacientes también deben tener la posibilidad de implementar el tratamiento por su cuenta (→más adelante).

Tratamiento en la fase aguda de la enfermedad

El tratamiento de un episodio agudo del AE debe implementarse cuanto antes. Depende de la localización del edema y de la intensidad de los síntomas.

En casos de riesgo de insuficiencia respiratoria aguda: si el edema de las vías respiratorias superiores (edema de la lengua, de la mucosa de la cavidad oral y faringe, ronquera) aumenta, se debe considerar cuanto antes la intubación endotraqueal o una intervención quirúrgica (→cap. II.O.2). Se debe observar a los pacientes con edema agudo de la faringe y vías respiratorias superiores durante ≥24 h.

El edema periférico agudo (manos, pies, perineo) puede no requerir un tratamiento inmediato. En el edema gastrointestinal se utiliza el tratamiento analgésico, espasmolítico, antiemético e hidratación iv.

1. AEH-1/2 y C1-INH-AEA: se recomienda suplementar C1-INH o inhibir la producción de bradiquinina y bloquear B2R cuando antes.

1) Concentrado de C1-INH

a) Derivado de plasma (pdC1-INH) (Berinert®, Cinryze®): fármaco de elección en adultos (también en embarazadas), niños y lactantes; es eficaz, seguro y bien tolerado. El efecto clínico se obtiene pasadas 0,5-1,5 h, y los síntomas ceden en ~24 h. Una unidad de pdC1-INH equivale al contenido de C1-INH en 1 ml de suero humano. Dosificación: 20 UI/kg, 4 ml/min iv.

b) análogo recombinante humano de C1-INH (rhC1-INH): contestat α (Ruconest®), utilizado en pacientes >12 años. Dosificación según la masa corporal: <84 kg — 50 uds./kg iv; ≥84 kg — 4200 uds.; si la respuesta no es suficiente, se puede administrar una dosis adicional de 50 uds./kg, máx. 4200 uds.

2) Moduladores de la vía de las quininas: ecallantida (fuerte inhibidor de la calicreína plasmática recombinante, no registrado en la UE) e icatibant (Firazyr®: antagonista selectivo de B2R). Dosificación de icatibant: en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad dependiendo de la masa corporal; 12-25 kg – 10 mg (1 ml), 26-40 kg – 15 mg (1,5 ml), 41-50 kg – 20 mg (2 ml), 51-65 kg – 25 mg (2,5 ml), >65 kg – 30 mg (3 ml) VSc en la región abdominal. El efecto clínico dura hasta 4 h desde su administración. Si los síntomas no remiten, está indicado administrar las siguientes dosis de icatibant a intervalos de 6 h (máx. 3 inyecciones durante 24 h).

Todos los fármacos anteriormente mencionados están aprobados para que los enfermos los utilicen por su cuenta. Los pacientes y/o sus cuidadores deben recibir una capacitación regular sobre el uso correcto y seguro del fármaco, para que puedan iniciar la terapia por su cuenta en caso de aparición de los primeros síntomas. Una inyección precoz del fármaco reduce la intensidad de los síntomas y la duración del ataque. Todos los pacientes con diagnóstico de AEH deben estar provistos de los fármacos para autoadministrarse en caso de necesidad y en cantidad suficiente para tratar 2 episodios. Deben llevarlos siempre encima. En pacientes tratados con derivado de plasma debe considerarse la vacunación contra la hepatitis vírica tipo A y B.

3) Plasma fresco congelado (PFC): utilizado únicamente si los fármacos anteriormente mencionados no están disponibles, en los episodios más graves de AE. Se administra a dosis de 400 ml. Paradójicamente, puede agravar los síntomas de AE.

2. FXII-AEH: se ha descrito el efecto beneficioso de icatibant, y la remisión del edema, en las siguientes 1-2 h posteriores a la administración del medicamento. Los datos sobre la eficacia de danazol son contradictorios.

3. IH-AEA: Los glucocorticoides y la adrenalina son eficaces en la interrupción de los episodios agudos, y los antihistamínicos son eficaces en la profilaxis.

4. InH-AEA: ácido tranexámico VO 3 g/d; los antihistamínicos, glucocorticoides y adrenalina son ineficaces.

5. IECA-AEA: descontinuar IECA y ARA-II.

Tratamiento profiláctico

1. AEH-1/2, prevención a corto plazo: indicada antes de la realización de los procedimientos que puedan provocar un episodio de AEH (intervenciones asociadas a una compresión o apertura del segmento superior del tracto digestivo o de las vías respiratorias).

Opciones

1) 1-6 h antes de la intervención administrar pdC1-INH a dosis ajustada a la masa corporal, como en el tratamiento de la fase aguda del AEH. Se debe preparar la segunda dosis para administrarla durante la intervención en caso de necesidad.

2) Si el concentrado de C1-INH no está disponible, se debe utilizar PFC, eventualmente danazol 2,5-10 mg/kg/d (máx. 600 mg/d) durante 5 días previos a la intervención y durante los 2 días posteriores al procedimiento.

2. AEH-1/2, prevención a largo plazo: está indicada en aquellos casos en los que el tratamiento de emergencia no permite controlar adecuadamente la enfermedad, en pacientes con un riesgo elevado de episodio de AEH asociado a la actividad cotidiana, y con episodios frecuentes (normalmente >1/mes). Antes de iniciar la prevención a largo plazo es necesario eliminar los factores desencadenantes o agravantes de los episodios. Durante todas las visitas de control se debe valorar la pertinencia de continuar la prevención.

Opciones

1) C1-INH derivado de plasma (pdC1-INH) iv. cada 3 o 4 días; es el fármaco de elección también durante el embarazo y lactancia materna.

2) Lanadelumab (Takhzyro®): anticuerpo monoclonal humano, inhibidor de la calicreína plasmática, para el uso a partir de 12 años de edad. Dosis inicial: 300 mg VSc cada 2 semanas. En pacientes de poca masa corporal, en los cuales los episodios han cedido durante el tratamiento, se puede considerar la disminución de una dosis de hasta 300 mg cada 4 semanas.

3) Danazol (indicación no registrada en la ficha técnica): el uso de andrógenos a largo plazo puede provocar aumento de peso, alteraciones menstruales o amenorrea y virilización en mujeres, disminución de la libido, acné, fatigabilidad, cefalea, hipertensión arterial, colestasis y alteraciones de la función hepática. Está indicado realizar exámenes de la función hepática y lipidograma con regularidad (cada ~6 meses). No se pueden utilizar andrógenos durante el embarazo, lactancia materna y en pacientes con cáncer de próstata. En caso de uso a largo plazo, se recomienda no exceder la dosis de 200 mg/d (en un promedio 100-200 mg/d). Al  mes del inicio de la terapia, se aumenta o disminuye la dosis en función del estado clínico.

4) Ácido tranexámico (indicación no registrada en la ficha técnica): 30-50 ml/kg/d en 2 o 3 dosis divididas; es menos eficaz que los andrógenos e indicado únicamente si el concentrado de C1-INH no está disponible y existen contraindicaciones para el uso de danazol.

3. FXII-AEH: las mujeres enfermas no pueden recibir preparados de estrógenos (anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal).

4. C1-INH-AEA: la terapia es igual que en AEH-1/2. Es necesario tratar la enfermedad primaria. En caso de autoanticuerpos anti-C1-INH puede ser necesario realizar plasmaféresis y administrar fármacos citotóxicos, andrógenos y ácido tranexámico.

SeguimientoArriba

La evaluación de la actividad de la enfermedad y de la calidad de vida de los enfermos debe llevarse a cabo ≥1 ×/año, durante las visitas regulares en un centro especializado en el tratamiento de AE. Los pacientes con un curso inestable de la enfermedad requieren controles más frecuentes. La determinación de la concentración de C4 y de la concentración o actividad de C1-INH sirve para monitorizar el efecto terapéutico en pacientes con AEH-1/2 y C1-INH-AEA. Los enfermos con otro episodio de edema de la cavidad oral y/o faringe deben estar hospitalizados en los servicios que ofrecen la posibilidad de realizar una intubación urgente y utilizar ventilación mecánica.

Los hijos de las personas con diagnóstico de AEH deben examinarse urgentemente para confirmar o descartar AEH.

ComplicacionesArriba

El edema de faringe es un estado de riesgo vital asociado con el AEH, sobre todo si el primer episodio aparece durante el debut de la enfermedad (mortalidad de un 15-33 %).

Situaciones especialesArriba

Embarazo

Las mujeres que planifican el embarazo deben recibir una capacitación para tomar los fármacos por su propia cuenta. Antes de la concepción y durante el embarazo está indicado interrumpir todos los fármacos utilizados de manera preventiva, especialmente los andrógenos. En caso de episodios agudos de AEH-1/2 y a modo de profilaxis se recomienda pdC1-INH VSc 2 x/semana. Durante el parto se debe facilitar la posibilidad de administrar —en caso de necesidad— el concentrado de C1-INH. Durante el período del posparto existe un gran riesgo de aparición de edema agudo.

PronósticoArriba

El pronóstico en AE agudo depende de la afectación de las vías respiratorias. Un diagnóstico precoz y la rápida utilización de una terapia eficaz garantiza la seguridad y mejora significativamente la calidad de vida.