Melanoma

lat., ing. melanoma

DefiniciónArriba

El melanoma es una neoplasia maligna derivada de los melanocitos de la piel, de las mucosas o de la úvea.

EpidemiologíaArriba

El melanoma constituye un 5-7 % de todas las neoplasias de la piel. En Polonia, en 2017 se notificaron 1736 casos de melanoma en hombres y 1962 casos nuevos en mujeres (las tasas de incidencia de 9,3/100 000 y 9,9/100 000, respectivamente). Las tasas de mortalidad fueron de 3,4/100 000 en mujeres y de 3,4/100 000 en hombres (665 y 797 muertes, respectivamente). La incidencia es mayor en Australia (28,9/100 000 hombres y 25,3/100 000 mujeres). La mediana de edad de aparición es de ~50 años. En Polonia se ha observado un incremento tanto de la incidencia como de la mortalidad atribuible al melanoma (10 % y 8 % al año, respectivamente).

Etiología y patogeniaArriba

Los factores que conducen a la transformación neoplásica de los melanocitos no están totalmente claros. La radiación ultravioleta (UV) desempeña un papel importante en este proceso, dado que ejerce una acción mutágena directa en el ADN y, además, estimula las células de la piel a producir factores de crecimiento, debilita los mecanismos de defensa de la piel y, junto con otros factores oxidativos como los radicales libres, favorece la creación de la melanina oxidada, la cual provoca daños en el ADN e inhibe la apoptosis. El efecto nocivo de la radiación UV se ve favorecido por ciertas características fenotípicas naturales y por estados de inmunodeficiencia. La transformación neoplásica puede tener un origen genético (p. ej. mutaciones de los genes CDKN2A y CDK4, que se encuentran en algunos melanomas tanto esporádicos como familiares).

Factores de riesgo

1) antecedentes familiares: existe un riesgo que varía desde 3 veces mayor (1 familiar de primer grado enfermo) hasta 70 veces mayor (≥3 familiares); se distingue el denominado síndrome de melanoma con lunares múltiples atípicos familiares (familial atypical mole and melanoma syndrome: FAMMM) en el que el riesgo llega casi al 100 %

2) antecedentes de:

a) melanoma (riesgo 8 veces mayor)

b) otra neoplasia maligna de piel (riesgo 3 veces mayor)

3) nevos melanocíticos: numerosos (>50; con >100 nevos el riesgo es 11 veces mayor), que cambian de aspecto, nevos atípicos (riesgo 11 veces mayor)

4) xerodermia pigmentosa

5) tez pálida, pelo claro o rojo, ojos azules, presencia de pecas (un riesgo 2-3 veces mayor)

6) exposición periódica intensa a la radiación UV (sol, solárium)

7) tendencia a quemaduras solares

8) quemaduras solares graves en la infancia o juventud (riesgo 2-3 veces mayor después de ≥5 episodios de quemaduras)

9) inmunosupresión (p. ej. en trasplantados de órgano, riesgo 3 veces mayor).

Aproximadamente un 60 % de los melanomas se desarrolla en una piel sin cambios. Entre las lesiones a partir de las cuales se puede desarrollar un melanoma se enumeran:

1) nevos melanocíticos: se forman a causa de alteraciones prenatales del desarrollo cutáneo que se manifiestan en diferentes períodos de la vida

a) nevo displásico (atípico)

b) nevo melanocítico congénito

c) nevo de la unión (juntural)

d) nevo azul

2) manchas pigmentarias (muy raras veces).

Cuadro clínicoArriba

Formas clínicas del melanoma de piel

1) forma superficial (superficial spreading melanoma, SSM; un 40-60 % de los casos; en Polonia la incidencia de esta forma está en aumento) →fig. X.G.3-1

2) forma nodular (nodular melanoma, NM; un 30-50 %; en Polonia la incidencia de esta forma está en descenso) →fig. X.G.3-2

3) melanoma lentigo maligno (lentigo malignant melanoma, LMM; un 5-10 %) →fig. X.G.3-3

4) melanoma lentiginoso acral (acral lentiginous melanoma: ALM; un 5 %)

5) melanoma subungueal (subungual melanoma, SM; un 5 %).

Síntomas y signos

En la forma temprana del melanoma de piel, las lesiones son planas, asimétricas, de bordes irregulares y dentados, con la piel sana, multicolores. En la forma avanzada suelen elevarse sobre el nivel de la piel, en algunos casos están ulceradas con exudación serohemática en la superficie (factores pronósticos desfavorables).

El primer síntoma del melanoma puede ser la aparición de adenopatías en las cadenas linfáticas que drenan el área en la que se ha desarrollado la neoplasia (p. ej. en caso del melanoma de recto o melanoma subungueal).

Historia naturalArriba

El melanoma infiltra capas de la piel cada vez más profundas y produce metástasis en la piel vecina o poco alejada del tumor primario (focos satélite y metástasis en tránsito), metástasis en los ganglios linfáticos y también metástasis a distancia por vía linfática o sanguínea.

Los melanomas que se desarrollan en las extremidades presentan mejor pronóstico que los del tronco. En caso de metástasis a distancia, la supervivencia suele ser de <12 meses.

DiagnósticoArriba

El diagnóstico se basa en la anamnesis, teniendo en cuenta los factores de riesgo, y en un examen físico que debe abarcar toda la piel prestando atención a las áreas recubiertas de vello (incluido el cuero cabelludo), las palmas de las manos, las plantas de los pies y la piel entre los dedos.

Rasgos de la lesión cutánea que inducen sospecha de melanoma:

1) forma asimétrica, irregular

2) distribución desigual del color

3) bordes irregulares

4) cambios de grosor y de superficie de la lesión

5) tamaño >6 mm

6) prurito.

Es imperativo tener presente la posibilidad de aparición de melanoma subungueal, de las mucosas (p. ej. de la vulva, del recto, de la cavidad oral) y de la úvea.

Criterios diagnósticos

Para confirmar el diagnóstico, determinar el estadio de la neoplasia, y el pronóstico, resulta necesario un examen histológico. La lesión cutánea sospechosa se extirpa por completo con un pequeño margen (1-3 mm) y, en caso de confirmar melanoma, en función de su estadio, se toma la decisión de ampliar la resección hasta unos márgenes de seguridad óptimos, y se seleccionan enfermos candidatos para la biopsia del ganglio centinela (si el grosor de la infiltración del melanoma es ≥1 mm y en caso de ciertos melanomas de >0,8 mm de grosor ante la presencia de factores pronósticos desfavorables adicionales).

Valoración de la extensión

En la actualidad, se recomienda servirse de la clasificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) basada en el sistema TNM (→tabla X.G.3-1). A fin de valorar la extensión local, que es de importancia fundamental para el pronóstico, se utiliza el índice de Breslow que, simplificando, consiste en medir el grosor de la infiltración del melanoma en escala métrica. Además, con un examen microscópico se evalúa la presencia de ulceración y la actividad mitótica del melanoma (son factores pronósticos importantes).

TratamientoArriba

Tratamiento quirúrgico

El tratamiento quirúrgico es el método de elección. Es obligatorio resecar la lesión con un margen cuya extensión depende del grosor del melanoma (0,5-2 cm), y realizar biopsia del ganglio centinela (es decir, el primer ganglio linfático en la vía del drenaje de la linfa). En caso de resultado positivo de la biopsia del ganglio centinela, debe realizarse una linfadenectomía que abarque el correspondiente drenaje linfático (en la actualidad, en algunos casos estrictamente seleccionados es posible no realizar la linfadenectomía complementaria, a pesar del resultado positivo de la biopsia del ganglio centinela). En enfermos con metástasis en ganglios linfáticos detectables clínicamente y —de preferencia— confirmadas citológicamente, se realiza una resección completa del correspondiente grupo de ganglios linfáticos regionales.

Un tratamiento quirúrgico radical adecuado, en caso de melanoma avanzado localmente, resulta suficiente y requiere únicamente observación clínica. En caso de melanoma avanzado locorregionalmente (estadio III), después de la cirugía, es necesario emplear un tratamiento complementario (inmunoterapia o terapia molecular dirigida).

Tratamiento del melanoma avanzado y diseminado

1. Inmunoterapia y terapia molecular dirigida: son las opciones más eficaces. Se ha demostrado un efecto beneficioso en el estadio IV con diversas opciones.

1) Inmunoterapia con ipilimumab. Es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea el antígeno CTLA-4 [cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4] y, a consecuencia, aumenta la actividad del sistema inmune, lo que se refleja en que los linfocitos T atacan células neoplásicas.

2) Inmunoterapia con nivolumab y pembrolizumab. Son anticuerpos monoclonales que bloquean el receptor de muerte programada tipo 1 o el ligando de dicho receptor.

3) Inhibidores selectivos de las vías de señalización BRAF y MEK (vemurafenib, dabrafenib, trametinib, cobimetinib, encorafenib, binimetinib). Se pueden administrar únicamente en caso de confirmar la mutación BRAF V600.

Los resultados de determinados estudios prospectivos también han demostrado la eficacia de muchos de los fármacos enumerados anteriormente en enfermos con melanoma en estadio III, sometidos a linfadenectomía radical.

2. Extirpación de las metástasis a distancia. Se considera, entre otros, cuando las metástasis son poco numerosas (particularmente si afectan un órgano), cuando aparecieron transcurridos 12 meses después del tratamiento primario, o cuando, basándose en las pruebas de imagen, se puede esperar una resección completa y el tiempo de supervivencia esperado (tomando en cuenta el estado clínico general) supera los 3 meses.

3. Quimioterapia con un fármaco citotóxico (p. ej. dacarbazina). Conduce a la remisión en <20 % de los enfermos (incluidas las pocas respuestas completas). Debido a la introducción de la inmunoterapia y de los fármacos moleculares dirigidos, en la actualidad el papel de quimioterapia resulta muy limitado.

4. Los resultados actuales de las investigaciones sobre las vacunas en el tratamiento del melanoma diseminado son decepcionantes. Sin embargo, se ha demostrado la eficacia del tratamiento con el virus atenuado del herpes simple tipo 1 VHS-1 (talimogén laherparepvec, T-VEC), con una inserción de la secuencia de codificación del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humano (GM-CSF). El fármaco se administra en el tumor y el virus se replica de manera selectiva en las células neoplásicas, las cuales —al producir GM-CSF de propiedades inmunoestimulantes— provocan la muerte celular y la liberación de antígenos del cáncer.

6. Quimioterapia con perfusión de miembro aislado con hipertermia. Consiste en la administración intraarterial de altas dosis de un fármaco citostático (normalmente melfalán) a un miembro aislado de la circulación sistémica. Este método tiene aplicación en caso de recidiva del melanoma localmente avanzado y localizado en un miembro tras una resección radical (sin metástasis a distancia), o en caso de aparición de numerosas metástasis en tránsito (localizadas entre el tumor primario y la estación de ganglios linfáticos más cercana; se originan en las células neoplásicas que quedaron atrapadas en los vasos linfáticos). También se puede optar por la resección si el número de metástasis no es demasiado alto.

Pruebas de controlArriba

Durante los primeros 2 años, las pruebas de control deben realizarse cada 2-3 meses. Si los ganglios linfáticos regionales no se han resecado, las pruebas deben realizarse una vez al mes. Transcurridos 2 años, las pruebas se realizan cada 3-6 meses; y transcurridos 5 años, cada 6-12 meses. La frecuencia individual de las pruebas de control depende, sobre todo, de la profundidad de infiltración del melanoma, es decir, del riesgo de recaída de la enfermedad.

En cuanto a las pruebas de imagen, las indicaciones no son absolutas, pero suele recomendarse la realización cada 6 meses de una radiografía de tórax y una ecografía abdominal. Si los ganglios linfáticos regionales no se han resecado, la ecografía de la región afectada debe realizarse cada 3 meses durante ≥2 años tras la cirugía.

Situaciones especialesArriba

Melanoma del globo ocular

El melanoma es la más frecuente de las neoplasias malignas primarias (las más frecuentes son las metástasis en la úvea) del globo ocular en adultos, y constituye ~10 % de todos los casos de melanoma. El melanoma puede aparecer en la piel de los párpados, en la conjuntiva o en el segmento anterior (iris →fig. X.G.3-4) o posterior de la úvea (cuerpo ciliar, coroides →fig. X.G.3-5). El pronóstico es peor que en caso de melanoma de la piel. En ciertas situaciones clínicas, es posible la terapia protónica.

Melanoma de las mucosas

El melanoma de las mucosas con más frecuencia aparece en la cavidad oral, vías respiratorias superiores y esófago (50 %), vulva (20 %) y en la zona anogenital (20 %). El pronóstico es malo. El tratamiento consiste en la resección completa. Con mayor frecuencia que en los casos de melanoma de localización cutánea se recurre a la radioterapia o quimioterapia complementarias o a la inmunoterapia o terapia molecular dirigida. En casos especiales, debido a un acceso quirúrgico difícil, se considera aplicar solo radioterapia.

PronósticoArriba

El riesgo de recaída local del melanoma de piel es del 3-15 % en función de la localización del foco primario, grosor de la infiltración y presencia de ulceración. La tasa de supervivencia a los 5 años depende del estadio clínico, siendo en el grado I del 95 %, en el II del 75 %, en el III del 60 %, y en el IV del 20 %.

PrevenciónArriba

1) Identificar a personas con factores de riesgo.

2) Evitar exposición solar excesiva, particularmente cortos episodios de exposición solar intensa que provoca quemaduras de piel.

3) Identificar lesiones sospechadas de evolucionar hacia el melanoma (regla ABCDE):

a) asimétricas (A)

b) de bordes irregulares y dentados (B)

c) de color no uniforme o que cambia con el tiempo (C)

d) de >6 mm de diámetro y que van creciendo (D)

e) de superficie elevada (E).

Las lesiones sospechosas requieren un diagnóstico y una eventual biopsia por escisión.

tablasArriba