lat., ing. cryptococcosis
Etiología y patogeniaArriba
1. Agente etiológico: hongos del género Cryptococcus spp., 2 especies son patógenas para el ser humano: Cryptococcus neoformans (serotipos A [var. grubii] y D [var. neoformans]) y Cryptococcus gattii (serotipos D y C). La infección por C. neoformans se ha descrito prácticamente solo en personas que presentan una inmunodeficiencia celular y una alteración de la respuesta dependiente de los linfocitos Th1. En las personas sanas, en la mayoría de los casos, se llega a la erradicación de la infección, y solo de forma excepcional en algunos pacientes se forman granulomas que contienen algunas células vivas del hongo (infección latente). Los criptococos tienen la facultad de sobrevivir dentro de las células fagocíticas, lo que puede ser el factor facilitador para diseminar la infección. La cápsula polisacárida es el factor que condiciona la infectividad de Cryptococcus spp.
2. Reservorio y vía de transmisión: los criptococos no son parte de la microbiota natural del hombre. C. neoformans se encuentra ampliamente distribuido en el mundo, la infección se relaciona con el contacto con excrementos de pájaros (principalmente palomas y gallinas) o con suelo contaminado. C. gattii coloniza diferentes especies de árboles tropicales (frecuentemente árboles de eucalipto). La infección se adquiere con mayor frecuencia por vía inhalatoria. Esto origina la colonización pulmonar, y es posible la colonización primaria de los senos paranasales. Otra posibilidad es la inoculación por vía percutánea. Se ha descrito también una infección latente bajo la forma de granulomas y la colonización de la próstata y desde allí se puede producir una diseminación en situación de inmunosupresión. La criptococosis no se transmite entre humanos.
3. Factores de riesgo de infección:
1) infección por VIH (recuento de linfocitos T CD4+ <100/μl)
2) tratamiento inmunosupresor, también después de trasplante de órgano, corticoterapia
3) neoplasias linfoproliferativas
4) sarcoidosis
5) síndrome de hiperinmunoglobulinemia IgE (síndrome de Job) o IgM
6) linfopenia T-celular CD4+ idiopática (sin infección por VIH)
7) cirrosis hepática
4. Período de incubación y de transmisión: el período de incubación depende del estado inmunológico del enfermo, de la patogenicidad de la cepa del hongo y de la dosis infectante. Puede durar desde algunos días en casos de una inmunodeficiencia grave hasta meses o incluso años en casos de reactivación de la infección latente.
Cuadro clínico e historia naturalArriba
1. Criptococosis pulmonar
Puede cursar en diversas formas, desde una infección asintomática hasta una neumonía potencialmente mortal asociada con insuficiencia respiratoria. La infección sintomática suele desarrollarse lentamente (semanas) después de la colonización primaria por inhalación. La progresión más rápida (días) se dará en personas con una inmunodeficiencia grave o en aquellos que reciban grandes dosis de glucocorticoides. En enfermos con una enfermedad pulmonar crónica, sin inmunosupresión, se ha observado una colonización asintomática no invasiva intrabronquial con formación de nódulos criptococócicos.
En el cuadro clínico predomina la tos, expectoración productiva y con frecuencia dolor pleural. En las pruebas de imagen frecuentemente se observan granulomas y masas nodulares (criptococomas) localizadas en los bronquios y en el parénquima pulmonar, además se pueden observar infiltrados lobulares e intersticiales, cambios micronodulares diseminados que imitan a la tuberculosis miliar, cavidades en el parénquima pulmonar y un aumento de los ganglios linfáticos del mediastino y perihiliares. También se ha descrito la presencia de neumotórax. En personas caquécticas la enfermedad puede progresar rápidamente y conducir a una insuficiencia respiratoria aguda. Cuando se diagnostica una criptococosis pulmonar se debe realizar una punción lumbar con el fin de excluir el compromiso del SNC.
2. Criptococosis del SNC
→cap. IX.I.6.
3. Criptococosis cutánea
Es la tercera forma más frecuente de criptococosis. Se pueden observar pápulas, nódulos, lesiones maculopapulares, abscesos subcutáneos, vesículas, escamas, eritema, y lesiones similares a las observadas en el herpes o en el molusco. Los cambios cutáneos con frecuencia son un indicador de infección generalizada. La forma primaria puede presentarse a consecuencia de un daño cutáneo y la exposición de la herida al patógeno (excrementos de pájaros).
4. Prostatitis criptococócica
La próstata se considera un lugar de colonización crónica asintomática en hombres con inmunodeficiencia. También pueden aparecer síntomas de prostatitis crónica y cambios nodulares en la región urogenital. Unos resultados positivos en el urocultivo y en los cultivos de semen pueden indicar también una infección generalizada.
5. Criptococosis ocular
La afección ocular se ha observado en un 45 % de los enfermos que padecen una criptococosis del SNC. Con mayor frecuencia se presenta un edema del disco óptico y la parálisis de los músculos del globo ocular, siendo menos frecuente el desarrollo de queratitis, retinitis (con presencia de exudados blanquecinos), endoftalmitis, o el daño del nervio óptico a consecuencia de una infiltración micótica o de la compresión de la arteria oftálmica debido al aumento de la presión intracraneal.
6. Otras formas
Criptococemia (en personas con inmunodeficiencia avanzada), focos de lisis en los huesos, abscesos subcutáneos y formas más atípicas como artritis, miosis, pericarditis, miocarditis, endocarditis, aneurisma micótico, infección de los injertos vasculares y válvulas, esofagitis, sinusitis, abscesos y cambios inflamatorios de distintas localizaciones (con mayor frecuencia de la corteza renal y suprarrenal, mama, tiroides, estómago e intestinos). La peritonitis criptococócica puede presentarse en personas sometidas a hemodiálisis y con una enfermedad hepática crónica.
DiagnósticoArriba
Exploraciones complementarias
1. Pruebas microbiológicas
1) preparación directa: identificación microscópica de la cápsula del hongo mediante la tinción con tinta china (→fig. II.B.12-4)
2) cultivo en agar, en los sistemas automáticos actuales se obtienen resultados positivos en cultivos de sangre y otros materiales
Exploraciones en criptococosis pulmonar →tabla II.B.12-8.
2. Pruebas serológicas
Las pruebas serológicas para demostrar la presencia del antígeno del polisacárido del criptococo en el suero y en el líquido cefalorraquídeo tienen una sensibilidad y una especificidad de >90 %. Se utilizan los métodos de aglutinación en látex e inmunoenzimáticos. El título de antígeno criptocócico determinado mediante la aglutinación en látex puede ser impreciso, por lo que debe interpretarse con cautela a la hora de tomar decisiones terapéuticas. En las infecciones pulmonares el antígeno de criptococo en el suero con frecuencia no puede ser detectado, y su hallazgo puede ser indicativo de una infección generalizada.
3. Estudios histológicos: en la tinción de hematoxilina-eosina los hongos están rodeados de espacios no teñidos que se corresponden con la cápsula polisacárida. Dicha cápsula puede evidenciarse mediante la tinción de mucicarmín y azul alcián, mientras que la presencia de melanina se demuestra con la tinción de Fontana Masson. Para objetivar la presencia de hongos en los tejidos se utiliza la tinción tricrómica de Gomori.
4. Estudios moleculares: la genotipificación de las muestras de ADN permite diferenciar las especies y los serotipos.
5. Estudio del LCR: pleocitosis mononuclear con aumento de la concentración proteica y presencia del antígeno criptocócico.
6. Pruebas de imagen
1) criptococosis pulmonar: en radiografía y TC de los pulmones las lesiones no son concluyentes; se observan condensaciones locales y diseminadas, lesiones intersticiales, cavidades, atelectasia, exudado pleural, adenopatía perihiliar
2) criptococosis del SNC →cap. IX.I.6
Diagnóstico diferencial
1) forma pulmonar: neumonías típicas y atípicas, neumonía por Pneumocystis jirovecii, psitacosis, tuberculosis pulmonar y micobacteriosis
2) compromiso del SNC: neurotoxoplasmosis, linfomas, tuberculosis del SNC, nocardiosis, aspergilosis cerebral
3) lesiones inflamatorias intestinales: requieren diagnóstico diferencial con la enfermedad de Crohn
4) retinitis: citomegalia, toxoplasmosis, infección por VIH
TratamientoArriba
Criptococosis en personas infectadas por VIH
1. Criptococosis del SNC, neumonía grave con insuficiencia respiratoria, formas pulmonares con diseminación extrapulmonar
1) Tratamiento de elección: preparación convencional de anfotericina B (AmB) 0,7-1 mg/kg/d iv. en combinación con flucitosina (100 mg/kg/d VO en 4 dosis divididas) durante ≥2 semanas (terapia de inducción). Luego fluconazol 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante ≥8 semanas (terapia de consolidación). La AmB puede sustituirse, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal, por un preparado liposomal (LAmB) a dosis de 3-4 mg/kg/d iv. o lipídico (AmBLC) 5 mg/kg/d iv., administrados en combinación con flucitosina (100 mg/kg/d VO en 4 dosis divididas) durante ≥2 semanas.
2) Tratamiento alternativo:
a) LAmB 3-4 mg/kg iv. o AmBLC 5 mg/kg iv. en monoterapia, durante 4-6 semanas
b) AmB 0,7-1 mg/kg iv. en combinación con fluconazol (800 mg/d VO) durante 2 semanas, a continuación fluconazol a dosis de 800 mg (6 mg/kg/d) VO por ≥8 semanas
c) fluconazol ≥800 mg/d VO (dosis de elección 1200 mg/d) en combinación con flucitosina (100 mg/kg/d VO en 4 dosis divididas) durante ≥6 semanas
d) fluconazol 800-2000 mg/d VO durante 10-12 semanas (si el fluconazol se administra en monoterapia, la dosis de elección es ≥1200 mg/d)
e) itraconazol a dosis de 200 mg VO 2 × d durante 10-12 semanas (actualmente esta opción no está recomendada si existe otra posibilidad)
2. Enfermedad pulmonar leve y leve moderada sin infiltrados pulmonares diseminados: fluconazol a dosis de 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante ≥6-12 meses.
3. Terapia de mantenimiento y profilaxis secundaria
1) fluconazol a dosis de 200 mg/d VO o itraconazol 200 mg VO 2 × d
2) en enfermos que no toleran los azoles: AmB 1 mg/kg 1 × semana
3) se puede considerar la finalización del tratamiento antimicótico después de ≥12 meses en personas con un recuento de linfocitos CD4 >100/μl y RNA de VIH no detectable durante ≥3 meses.
Personas después de un trasplante de órganos
1. Criptococosis del SNC
1) tratamiento de elección: LAmB iv. 3-4 mg/kg/d o AmBLC 5 mg/kg/d iv. en combinación con flucitosina (100 mg/kg/d VO en 4 dosis divididas), durante 2 semanas como tratamiento de inducción; posteriormente continuar con fluconazol 400-800 mg (6-12 mg/kg)/d VO durante las primeras 8 semanas y 200-400 mg (3-6 mg/kg)/d VO durante otros ≥6-12 meses
2) si en la terapia de inducción no se ha usado flucitosina, se puede considerar la prolongación del tratamiento con LAmB o AmBLC hasta 4-6 semanas
3) en caso de recaída o gran fungemia (o una gran concentración de hongo en el LCR), se puede considerar el uso de LAmB 6 mg/kg/d iv.
4) en una infección leve y leve moderada: fluconazol a dosis de 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante 6-12 meses
2. Infección sin compromiso del SNC
1) de mediana severidad o severa, incluida neumonía grave sin diseminación: igual que en la criptococosis del SNC
2) criptococosis pulmonar leve o leve moderada sin infiltrados pulmonares diseminados: fluconazol a dosis de 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante ≥6-12 meses Al mismo tiempo, si es posible, se disminuye la dosis de medicamentos inmunosupresores, comenzando por los glucocorticoides.
Personas sin infección por VIH ni trasplante de órganos
1. Compromiso del SNC sin complicaciones neurológicas
Tratamiento en 2 etapas.
1) Terapia de inducción: AmB 0,7-1 mg/kg/d iv. en combinación con flucitosina (100 mg/kg/d VO en 4 dosis divididas) durante ≥4 semanas (en la 2.ª semana de tratamiento se debe realizar punción lumbar y si el cultivo del LCR es negativo: continuar el tratamiento de inducción durante 2 semanas; desde la 2.ª semana en lugar de AmB se puede administrar LAmB o AmBLC).
2) Terapia de consolidación: fluconazol a dosis de 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante ≥8 semanas.
2. Compromiso del SNC con complicaciones neurológicas
Se puede considerar la prolongación del tratamiento de inducción con AmB combinado con flucitosina hasta 6 semanas (en este caso LAmB o AmBL se puede administrar después de 4 semanas de tratamiento), posteriormente se instaura el tratamiento de consolidación con fluconazol a dosis de 400 mg (6 mg/kg)/d VO por 8 semanas. En caso de una buena respuesta clínica después de 2 semanas de terapia de inducción se puede considerar el uso de 800 mg de fluconazol (12 mg/kg)/d VO durante 8 semanas. En todos los casos es necesario seguir el tratamiento de mantenimiento con fluconazol a dosis de 200 mg (3 mg/kg)/d VO durante 6-12 semanas después de finalizar la fase de consolidación del tratamiento.
3. Infección sin el compromiso del SNC
1) infección moderada o grave, incluida la infección pulmonar sin diseminación: igual que en la infección del SNC
2) enfermedad pulmonar sin infiltraciones pulmonares diseminadas leve y leve moderada: fluconazol a dosis de 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante ≥6-12 meses
3) en enfermos con SDRA se puede considerar el uso de glucocorticoides
ComplicacionesArriba
1) forma cerebral: hidrocefalia y complicaciones derivadas del aumento de la presión intracraneal, tales como parálisis de los pares craneales, trastornos cognitivos, demencia y ceguera
2) forma pulmonar: SDRA
PronósticoArriba
El pronóstico dependerá de las posibilidades de tratamiento de la inmunodeficiencia. La supervivencia en personas con SIDA es más prolongada que en personas con neoplasias linfoproliferativas. En personas tras un trasplante de órganos la mortalidad alcanza el 42 %. El pronóstico en criptococosis del SNC se asocia a 2 factores: la gravedad de la infección (número de células del hongo en la tinción con tinta y título del antígeno del polisacárido) en el momento de diagnóstico y con el estado de conciencia. A menudo también depende de la posibilidad de disminuir la presión intracraneal. Son factores especialmente desfavorables la presencia de enfermedad hepática y de enfermedades proliferativas de la sangre. En los países desarrollados la mortalidad en el 1.er año desde el diagnóstico alcanza 10-25 % y en la criptococosis no tratada el 100 %.
PrevenciónArriba
1. Prevención secundaria: se recomienda el uso de fluconazol.
2. Las personas inmunodeprimidas deben evitar lugares contaminados con excrementos de pájaros.
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