Antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos tricíclicos —entre otros, amitriptilina, desipramina, dibenzepina, doxepina, imipramina, clomipramina u opipramol— son inhibidores inespecíficos de la recaptación de monoaminas (ATC N 06 AA). Presentan una fuerte actividad anticolinérgica y adrenérgica, inhiben los receptores α-adrenérgicos y la recaptación de noradrenalina, serotonina y dopamina. Poseen acción estabilizadora de membrana.

Se utilizan principalmente en psiquiatría para el tratamiento de los síndromes depresivos, trastornos de estrés postraumático, trastornos hipercinéticos y enuresis nocturna en niños. Los efectos clínicos en las intoxicaciones se deben a la inhibición de los canales rápidos de sodio en el miocardio y al efecto inhibidor sobre los receptores muscarínicos, α1-adrenérgicos, GABAA y H1.

Cinética y metabolismo

Se absorben rápidamente por el tracto digestivo y tienen diferente disponibilidad biológica, de ~60 % de promedio. Alcanzan la máxima concentración plasmática en unas 2 h, excepto la amitriptilina (incluso hasta 42 h) y los preparados de liberación prolongada. La absorción puede prolongarse considerablemente debido a la disminución del peristaltismo intestinal (efecto anticolinérgico). Los antidepresivos tricíclicos se caracterizan por una alta lipofilia. Se acumulan en el SNC y en el tejido adiposo en concentraciones 40 veces mayor, y en el miocardio 5 veces mayor que en plasma. Se unen a las proteínas en ≥90 %. Sin embargo, en casos de una importante acidosis metabólica, una gran proporción del fármaco no se encuentra unida (fracción libre). Vd: 7-50 l/kg, t0,5: 7-58 h (la amitriptilina es uno de los antidepresivos tricíclicos con un tiempo de eliminación más prolongado). En el hígado se producen los metabolitos, y junto al fármaco original están sujetos a circulación enterohepática. Los metabolitos activos contribuyen a la aparición tanto de los efectos terapéuticos, como de los adversos. La mayoría de los fármacos se elimina por la orina en forma de metabolitos inactivos.

Toxicidad

La acción de los antidepresivos tricíclicos predomina sobre el SNC y el sistema cardiovascular. Los canales rápidos de sodio en el miocardio ralentizan la conducción y alargan la repolarización y el período refractario absoluto. Los primeros síntomas de intoxicación aparecen dentro de la primera hora desde la ingesta de una dosis excesiva; y los síntomas graves, sobre todo la cardiotoxicidad, a lo largo de 6 h.

La dosis tóxica es 10 veces mayor que la terapéutica. Una dosis que puede ser letal es de 15-20 mg/kg.

Cuadro clínico

En el curso de intoxicación por antidepresivos tricíclicos se producen tres grupos de manifestaciones: neurológicas, circulatorias y del síndrome anticolinérgico. En intoxicaciones leves y moderadas aparece somnolencia y confusión, y también muy frecuentemente taquicardia e hipotensión de distinta gravedad. Se desarrolla enrojecimiento cutáneo, midriasis, y agitación psicomotora. En intoxicaciones graves se produce: coma, delirio, convulsiones, insuficiencia respiratoria, la forma más grave del síndrome anticolinérgico, hipotensión grave, alteraciones peligrosas del ritmo y de la conducción (síndrome de Brugada [hasta un 15 %], taquicardia ventricular y fibrilación ventricular [4 %]). Es característica una progresión brusca de las alteraciones, de leves a graves, durante las primeras horas desde la ingesta del fármaco.

Diagnóstico

1) ECG: una de las pruebas diagnósticas más importantes en la intoxicación por antidepresivos tricíclicos. Un signo de especial de alarma que precede a la aparición de convulsiones y fibrilación ventricular es un ensanchamiento del QRS >100 ms (en caso de >160 ms, el riesgo es del 50 %). De una importancia similar es una amplitud de la onda R en aVR >3 mm, y una relación entre las ondas R/S en aVR >0,70. A menudo se observa alargamiento de los intervalos PR y QT y bloqueo de rama derecha del haz de His. Es necesario monitorizar el ECG durante todo el período de la intoxicación por antidepresivos tricíclicos, ya que algunas de las alteraciones pueden presentarse de forma tardía.

2) Concentración sérica de los fármacos antidepresivos e identificación cualitativa en orina (determinación de grupo, no de fármacos individuales). La detección de una elevada concentración sérica (>500 ng/ml) y/o su presencia en orina puede contribuir al diagnóstico de intoxicación. Sin embargo, son posibles los falsos positivos o resultados excesivamente elevados debido al fenómeno de reactividad cruzada con fármacos de estructura química parecida (p. ej., carbamazepina, clorprotixeno y quetiapina.

3) Gasometría de sangre arterial: necesaria para el control estricto del equilibrio ácido-base, especialmente si aparece acidosis metabólica.

4) Otras exploraciones complementarias: p. ej. concentración de electrólitos (Na, K) y creatinina, CK en suero.

Tratamiento

1. Descontaminación: si se ha excedido varias veces la dosis terapéutica y no ha transcurrido 1 h desde la ingesta, se debe considerar el lavado gástrico y la administración de carbón activado.

2. Antídoto: bicarbonato de sodio. El ensanchamiento del complejo QRS >100 ms es una indicación absoluta para su administración, aunque también se utiliza con otras alteraciones del ECG, en la hipotensión grave, y para la acidosis (→más adelante). Dosificación: 1-2 mmol/kg hasta lograr pH en sangre arterial de 7,45-7,55. En caso de paro cardíaco súbito se puede valorar la administración de bicarbonato de sodio a dosis de 1-2 mmol/kg.

3. Medidas para acelerar la eliminación: no existen.

4. Tratamiento sintomático: es necesaria la monitorización en condiciones de vigilancia intensiva desde las primeras horas de intoxicación

1) alcalinización de la orina para disminuir la fracción libre del fármaco en suero y tratar la acidosis metabólica

2) alteraciones del ritmo y de la conducción que no se resuelven a pesar de la administración de bicarbonato: en fibrilación ventricular, lidocaína (bolo 1 mg/kg iv., luego infusión 20-50 ug/kg/min); en la taquicardia tipo torsade de pointes se debe considerar la administración de sulfato de magnesio (25-50 mg/kg, máx. 2 g iv. durante 2 min)

3) en casos de intoxicación extremadamente graves se utiliza para la resucitación una infusión de emulsiones lipídicas (→tratamiento de intoxicación por calcioantagonistas y β-bloqueantes)

4) tratamiento del síndrome anticolinérgico →cap. XIII.B.1, aunque el salicilato de fisostigmina está contraindicado debido al riesgo de provocar convulsiones y asistolia.