Paracetamol

Paracetamol (acetaminofen) (ATC N 02 BE) jest lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, dostępnym bez recepty w formie preparatów prostych i złożonych (m.in. z difenhydraminą, kodeiną, kwasem acetylosalicylowym, tramadolem, dekstrometorfanem). Przyjmowany głównie doustnie (preparaty o natychmiastowym, jak i przedłużonym uwalnianiu), ale także dożylnie i doodbytniczo. Do zatruć dochodzi najczęściej w wyniku świadomego przedawkowania preparatów doustnych (zatrucia samobójcze). W przypadku znacznego przedawkowania preparatów złożonych należy uwzględnić zagrożenia wynikające z zatrucia mieszanego. Głównym narządem krytycznym w ostrym zatruciu paracetamolem jest wątroba (uszkodzenie i martwica hepatocytów). Uszkodzenie cewek nerkowych bliższych i ostra niewydolność nerek występuje rzadziej – u 25% chorych ze znacznym uszkodzeniem wątroby i u 50% z niewydolnością wątroby w przebiegu zatrucia. Zaburzenia czynności nerek są charakterystyczne dla przewlekłego stosowania dużych dawek paracetamolu, zwłaszcza u młodzieży i młodych dorosłych.

Kinetyka i metabolizm

Szczytowe stężenie w surowicy po podaniu dożylnym paracetamol osiąga po ~15 min, po przyjęciu doustnym w formie zawiesiny – po ~30 min, w formie tabletek lub kapsułek – po 2–4 h, a po użyciu czopków – w ciągu 1–4 h. Do wydłużenia okresu wchłaniania przyczynia się masywne przedawkowanie leku, użycie preparatu z difenhydraminą lub o przedłużonym uwalnianiu.

Działanie toksyczne wykazuje metabolit paracetamolu – N-acetylo-p-benzochinoimina (NAPQI). W warunkach masywnego przedawkowania dochodzi do wysycenia typowych dla paracetamolu szlaków metabolicznych (sprzęganie z glukuronianami i siarczanami) oraz wyczerpania zasobów glutationu w wątrobie, co uniemożliwia neutralizację powstałego w znacznych ilościach NAPQI. t0,5 paracetamolu w zatruciach może przekraczać 12 h. Vd 0,9–1 l/kg, wiązanie z białkami 20%.

Toksyczność

Jednorazowa dawka toksyczna dla dorosłych wynosi >150 mg/kg mc.

Dawkę toksyczną oblicza się dla aktualnej masy ciała pacjenta. W przypadku masy ciała >110 kg przyjmuje się obliczenia dla 110 kg. U kobiet ciężarnych dawkę toksyczną oblicza się dla masy ciała sprzed ciąży.

Obraz kliniczny

Faza 1 (pierwsze 24 h): u większości pacjentów przebiega bezobjawowo. Mogą wystąpić nudności i wymioty, rzadziej ból brzucha, wzmożona potliwość, bladość i osłabienie. W badaniach laboratoryjnych nie stwierdza się cech uszkodzenia wątroby i nerek. Niezwykle rzadko zdarza się, by już w 1. dobie zatrucia wystąpiły ciężkie objawy (śpiączka, ciężka kwasica mleczanowa) – taki przebieg kliniczny jest charakterystyczny dla przypadków masywnego przedawkowania leku (75–100 g).

Faza 2 (po 24 h do 72 h): ból i tkliwość w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, żółtaczka. Objawom towarzyszy wzrost aktywności aminotransferaz (ALT, AST), INR, stężenia bilirubiny oraz hipoglikemia i kwasica metaboliczna.

Faza 3 (po 72 do 96 h): piorunująca niewydolność wątroby z encefalopatią wątrobową, skaza krwotoczna (rzadziej). Wzrost stężenia kreatyniny zazwyczaj obserwuje się między 2. a 5. dobą zatrucia.

Faza 4 (zgon albo regeneracja narządów): do zgonu w wyniku piorunującej niewydolności wątroby dochodzi na ogół między 3. a 5. dobą zatrucia. U pozostałych chorych w ciągu 7–14 dni dochodzi do normalizacji parametrów laboratoryjnych i regeneracji narządów. Po bardzo ciężkich zatruciach okres rekonwalescencji może trwać do kilku miesięcy. Nie obserwowano dotąd przewlekłych zaburzeń czynności wątroby i nerek jako powikłań zatrucia paracetamolem.

Rozpoznanie

1. Stężenie paracetamolu w surowicy. Ma wartość diagnostyczną głównie w przypadku zatrucia w czasie nie dłuższym niż 1 h. Krew do badania należy pobrać nie wcześniej niż po 4 h od przedawkowania. Otrzymany wynik interpretuje się za pomocą nomogramu (ryc. XIII.E.6-1). Najistotniejsze jest oznaczenie stężenia leku w ciągu 4–8 h od jego przyjęcia i podjęcie decyzji co do podania odtrutki (N-acetylocysteiny – NAC), gdyż w tym okresie jej skuteczność jest największa. Terapię NAC rozpoczyna się u chorych po przyjęciu dawki >150 mg/kg mc. przed otrzymaniem wyniku stężenia paracetamolu w surowicy, jeśli istnieje ryzyko opóźnienia rozpoczęcia leczenia o ponad 8 h od przedawkowania. Nomogram nie ma zastosowania po 24 h od przedawkowania, w zatruciach wieloma dawkami w okresie przekraczającym 1 h, po przewlekłym stosowaniu dawek ponadterapeutycznych, a także gdy dokładne ustalenie czasu ekspozycji jest niemożliwe.

2. Inne badania laboratoryjne: aktywność aminotransferaz, INR, gazometria krwi tętniczej, stężenia mocznika, kreatyniny, bilirubiny, kwasu mlekowego i fosforanów w surowicy.

Kwasica metaboliczna, duże stężenie mleczanów w surowicy i/lub hipofosfatemia u chorych z ostrym uszkodzeniem wątroby są niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi w zatruciu paracetamolem. Nie stwierdzono korelacji między aktywnością aminotransferaz a rokowaniem. Wartość INR ma znaczenie rokownicze w późnej fazie zatrucia (niewydolność wątroby). Dynamika wzrostu INR ma istotne znaczenie w podejmowaniu decyzji o zgłoszeniu pacjenta do pilnego przeszczepienia wątroby.

Leczenie

1. Wskazania do hospitalizacji:

1) przyjęcie dawki >75 mg/kg mc. w czasie krótszym niż 1 h lub niemożliwym do ustalenia (np. pacjent nieprzytomny)

2) przedawkowanie leku w celach samobójczych (niezależnie od deklarowanej dawki)

3) wystąpienie objawów klinicznych wskazujących na działanie toksyczne leku w trakcie jego stosowania

4) przyjęcie leku w kilku dawkach w czasie dłuższym niż 1 h

5) wielokrotne przyjęcie dawek ponadterapeutycznych – łącznie >75 mg/kg mc. w ciągu 24 h.

2. Dekontaminacja: płukanie żołądka w czasie 1 h od zatrucia, podanie węgla aktywowanego p.o. (50 g u dorosłych) w ciągu 1–2 h od zatrucia

3. Odtrutka: N-acetylocysteina (NAC). Preferuje się dożylną drogę podania (krótszy czas leczenia niż przy podaniu p.o.). Istnieje ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznej niealergicznej (w mechanizmie nieimmunologicznym) po podaniu NAC. W przypadku bezwzględnych wskazań nie odstępuje się od podania NAC pomimo wystąpienia objawów niepożądanych. W celu ograniczenia działań niepożądanych proponuje się schemat podawania NAC i.v. w 2 dawkach, ale dotychczas nie został on oficjalnie zarekomendowany jako standard postępowania.

Schemat podawania NAC (3 dawki w ciągu 21 h):

I dawka – 150 mg/kg mc. (maks. 16,5 g) w 200 ml 5% glukozy lub 0,9% NaCl w ciągu 60 min

II dawka – 50 mg/kg mc. (maks. 5,5 g) w 500 ml 5% glukozy lub 0,9% NaCl w ciągu 4 h

III dawka – 100 mg/kg mc. (maks. 11 g) w 1000 ml 5% glukozy lub 0,9% NaCl w ciągu 16 h.

Dawkę NAC oblicza się, biorąc pod uwagę aktualną masę ciała pacjenta. Pacjenci o masie ciała >110 kg otrzymują NAC w dawce wyliczonej dla 110 kg. W przypadku kobiet ciężarnych dawkę NAC oblicza się według aktualnej masy ciała.

Wskazania do rozpoczęcia terapii NAC:

1) pacjent przyjęty w ciągu 4–8 h od zatrucia toksyczną dawką przyjętą w ciągu 1 h – decyzja o podaniu NAC na podstawie interpretacji stężenia paracetamolu za pomocą nomogramu. Podawanie NAC należy rozpocząć, gdy zmierzona wartość znajduje się na krzywej lub powyżej niej. Przy wartościach poniżej krzywej i bez cech hepatotoksyczności odstępuje się od podania NAC.

2) pacjent przyjęty w ciągu 8–24 h od zatrucia toksyczną dawką przyjętą w ciągu 1 h – natychmiast należy rozpocząć podawanie NAC i kontynuować podawanie aż do momentu interpretacji stężenia paracetamolu za pomocą nomogramu. Podawanie NAC należy rozpocząć, gdy zmierzona wartość znajduje się na lub powyżej krzywej. Przy wartościach poniżej krzywej i bez cech hepatotoksyczności odstępuje się od podania NAC.

3) pacjent przyjęty po 24 h lub niemożliwym do ustalenia czasie od przyjęcia dawki toksycznej – natychmiast należy rozpocząć podawanie NAC i oznaczenie parametrów laboratoryjnych. Terapię NAC należy kontynuować, gdy stężenie paracetamolu w surowicy wynosi >5 mg/l (= mg/ml) lub gdy aktywność ALT jest nieprawidłowa (>2 × ggn) oraz INR wynosi ≥1,3).

4) pacjent po przyjęciu paracetamolu w okresie dłuższym niż 1 h (dawki wielokrotne) – konieczne jest rozpoczęcie podawania NAC i oznaczanie parametrów laboratoryjnych niezależnie od wielkości przyjętej dawki łącznej. Terapię NAC można przerwać, jeśli u pacjenta spełnione są wszystkie poniższe kryteria: nie ma objawów klinicznych, stężenie paracetamolu w surowicy <5 mg/l (= mg/ml), INR <1,3, aktywność ALT <2 × ggn.

5) pacjent po przewlekłym stosowaniu dawek ponadterapeutycznych – decyzję o rozpoczęciu terapii NAC podejmuje się po stwierdzeniu uszkodzenia wątroby. Pacjentów bez objawów klinicznych, którzy przyjęli dawkę >150 mg/kg/24 h, także leczy się z zastosowaniem NAC. U zatrutych bez objawów klinicznych, którzy przyjęli dawkę >75 mg/kg/24 h, należy rozważyć podanie NAC. W przypadku przyjęcia dawki <75 mg/kg/24 h odstępuje się od terapii NAC.

Monitorowanie terapii NAC: po zakończeniu podawania NAC i.v. konieczna jest kontrola parametrów laboratoryjnych (INR, kreatynina, gazometria, aminotransferazy, elektrolity, mleczany). Gdy:

1) ALT <2 × ggn lub INR <1,3 – nie trzeba kontynuować wlewu NAC

2) ALT ≥2 × ggn lub podwojenie w stosunku do wartości wyjściowej, lub INR >1,3 – konieczne jest dalsze leczenie NAC w dawce III (100 mg/kg mc.). Po 8–16 h podawania NAC należy ponownie skontrolować ww. parametry.

3) terapię NAC włączono wyłącznie ze względu na cechy uszkodzenia wątroby – należy ją kontynuować do chwili normalizacji wskaźnika INR ≤1,3 lub zmniejszenia jego wartości <3,0 w 2 kolejnych oznaczeniach.

Duża aktywność ALT w surowicy przy prawidłowym INR nie jest wskazaniem do kontynuacji terapii NAC. Brak normalizacji INR pomimo terapii NAC jest złym czynnikiem rokowniczym (ryzyko niewydolności wątroby).

4. Metoda przyspieszonej eliminacji: hemodializa. W masywnym przedawkowaniu paracetamolu (stężenie w surowicy >800 mg/l) z towarzyszącą śpiączką i kwasicą metaboliczną należy rozważyć pilną hemodializę, a w jej trakcie ≥2-krotnie zwiększyć dawkę NAC.

5. Przeszczepienie wątroby: kwalifikacja według kryteriów King’s College – rozdz. III.J.18.